餐后血糖曲线下面积

Report
血糖波动的危害及其临床意义
主要内容
血糖波动定义及机制
 血糖波动的临床意义
 改善血糖波动的方法
 案例分享
血糖波动定义及机制
血糖控制指标
 空腹血糖
 餐后血糖
 糖化血红蛋白(HbA1c)
 血糖波动水平
——单位时间内血糖波动的水平
正常人24小时血糖波动谱
早餐
午餐
晚餐
Polonsky KS, et al. J Clin Invest 1988, 81:442-448
糖尿病患者较正常糖耐量者
血糖波动幅度更大
18
T2DM
NGR
血糖(mmol/L)
14
晚餐
午餐
16
早餐
平均血糖 12mmol/l
12
10
8
平均血糖 5.5mmol/l
6
4
2
0:00
4:00
8:00
12:00
16:00
20:00
时间
Service FJ,et al. Diabetologia, 2001, 44:1215-1220.
不同糖耐量者
24小时动态血糖谱
18
血糖(mmol/l)
16
14
12
10
8
糖尿病患者
糖耐量减退者
6
4
糖耐量正常者
2
0
0:00
4:00
8:00
12:00
时间
16:00
20:00
不同程度的SD:
HbA1c水平相同
HbA1c = 6.6%
SD =20 mg/dl(1.1mmol)
HbA1c = 6.7%
SD =61 mg/dl(3.4mmol)
R. Derr et al. Diabetes Care 2003, 26: 2728-2733
血糖波动的评估方法
 日内血糖波动的评估参数
标准差(SDGB)、血糖曲线下面积、日内最大和最
小血糖值之差(LAGE) 、平均血糖水平(MBG)、平
均血糖波动幅度(MAGE)等
 日间血糖波动的评估参数
空腹血糖变异值(CV-FPG)、日间血糖平均绝对差
(MODD) 等
 餐后血糖波动的评估参数
平均进餐波动指数(MIME)、餐后血糖曲线下面积
(IAUC)等
血糖波动对微血管和大血管的影响
心肌重构
心肌梗死
卒中
LVH
动脉粥样硬化
微量白蛋白尿
心室扩张
认知功能障碍
大量白蛋白尿
充血性心衰
继发卒中
蛋白尿
终末期心脏病
大脑损害/ 痴呆
终末期肾病
内皮功能障碍
心脑血管
死亡
血糖波动
Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244
血糖波动
对糖尿病并发症发生发展影响的机制
糖尿病
高血糖
FFA升高
胰岛素抵抗
氧化应激、PKC活化、
RAGE活化
血糖波动
血栓、炎症反应、内皮功能紊乱
糖尿病并发症
Hirsch IB, et al. J Diabetes Complications 2005;19:178-181.
间歇性高葡萄糖
增加人脐静脉内皮细胞凋亡
箭头所示为崩解的血管内皮细胞
正常葡萄糖 (90 mg/dL)
高葡萄糖 (360 mg/dL)
波动性葡萄糖 (90/360 mg/dL)
14日
p<0.01
内
皮
细
胞
凋
亡
的
比
例
( M±SD,各n=6)
50
40
90mg/dl
360mg/dl
90/360mg/dl
正常葡萄糖 (90mg/dL)
p<0.01
p<0.05
p<0.05
30
p<0.05
20
高葡萄糖 (360mg/dL)
血
管
内
皮
细
胞
的
形
态
学
分
析
10
0
第7天
波动性葡萄糖 ( 90/360mg/dL)
第14天
Risso A.et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924-30
血糖波动的临床意义
日内血糖波动危害
血糖波动幅度与氧化应激密切相关
糖尿病患者24小时血糖变化(CGMS)
尿 8-IsoPGF2α 排泄率
(pg/mg)
1200
R=0.863,P<0.001
1000
800
600
400
200
0
20
尿8-异前列腺素F2α( 8-isoPGF2α)与血糖控制指标相关系数
HbA1c
血糖平均值
(mg/dl)
餐后血糖曲线下面积
(mg/dl · h)
平均血糖波动幅度
(mg/dl)
0.061
0.218
0.547*
0.863*
40
60
80
100
120
140
*
平均血糖波动幅度 (mg/dl)
尿8-isoPGF2α排泄率与平均血糖波
动幅度和餐后血糖曲线下面积相关
(*P<0.001)
Monnier L, et al. JAMA 2006,295:1681-1687
血糖波动幅度与内皮功能紊乱相关
前臂血流量峰值
和前臂血流速率
与血浆葡萄糖峰
值和餐后血糖波
幅呈显著负相关
Shimabukuro
M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:837-42
日间血糖波动的危害
空腹血糖变异值与全因死亡率
随着空腹血糖变异值增加,全因死亡率也逐步升高
平均空腹血糖值
p=0.148
0.89(0.70-1.14)
中1/3组与下1/3组比较
1.12(0.87-1. 45)
上1/3组与下1/3组比较
空腹血糖变异值
p<0.001
1.67(1.30-2.14)
中1/3组与下1/3组比较
1.68(1.29-2.18)
上1/3组与下1/3组比较
0.1
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Muggeo M, et al. Diabetes Care 2000, 23:45–50.
空腹血糖变异值
与心血管疾病死亡率
随着空腹血糖变异值增加,心血管疾病死亡率也逐步升高
平均空腹血糖值
p=0.444
0.85(0.58-1.24)
中1/3组与下1/3组比较
1.07(0.71-1.6)
上1/3组与下1/3组比较
空腹血糖变异值
p=0.019
1.73(1.18-2.55)
中1/3组与下1/3组比较
1.53(1.00-2.33)
上1/3组与下1/3组比较
0.1
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Muggeo M, et al. Diabetes Care 2000, 23:45–50.
餐后血糖波动危害
餐后血糖异常先于空腹血糖异常
早餐
15
空腹 (晚间)
14
餐后 (日间)
血糖浓度 (μmol/L)
13
糖尿病患
病年限
(年)
12
HbA1c
平均值
(%)
11
>9
11.5
8 to 9
10.0
10
9
8
7
<7 to <8
6
<6.5 to<7 4.4
监测期
<6.5
5
0
2
4
6
8
8.4
10
12
14
16
18
20
22
24
0.7
(小时)
Monnier, et al. Diabetes Care 2007,30:263
微血管并发症与餐后血糖
-Kumamoto研究
糖尿病视网膜病变
12
发病率(/100病人年)
发病率(/100病人年)
糖尿病肾病
10
8
6
4
2
0
12
10
8
6
4
2
0
100 140 180
220
260 300
餐后2小时血糖
(mg/dl)
100 140
180
220
260 300
餐后2小时血糖
(mg/dl)
Ohkubo, et al. Diabet Res Clin Practice 1995, 28: 103–117
餐后高血糖与颈动脉内中膜厚度
颈动脉中层厚度与各参数之间的相关性
Hanefeld M, et al. Atherosclerosis 1999, 144:229-235
DECODE Study: Relative Risk of Mortality
负荷后高血糖与增加死亡风险相关
Increased
with Increasing 2-Hr Glucose Level
-DECODE研究
22
11
00
>11.1
>11.1
7.8-11.0
7.8-11.0
<7.8
<7.8
<6.1
<6.1
6.1-6.9
6.1-6.9
>7.0
>7.0
2-h
Gl
uc Pla
os sm
e( a
mM
)
危险比率
Hazard
ratio
DECODE: Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe
Fasting Plasm
a Gluco
空腹血糖
(mM)se (mM)DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621.
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621.
多项研究证实:
餐后高血糖与心血管危险密切相关
DECODE
19991
檀香山
心脏计划
19877
Rancho–Bernardo
研究19986
餐后高血糖
糖尿病干预研究
19965
太平洋和印度洋
19992
CVD死亡
Funagata
糖尿病研究 19993
白厅、巴黎和赫尔辛基研究
19984
1 DECODE Study Group. Lancet 1999
4 Balkau B et al. Diabetes Care 1998
2 Shaw J et al. Diabetologia 1999
5 Hanefeld M et al. Diabetologia 1996
3 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999
6 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998
7 Donahue R. Diabetes 1987
改善血糖波动的方法
 自我血糖检测(SMBG)
 饮食
 药物
• 糖苷酶抑制剂
• 格列奈类
• 胰岛素(速效、短效、预混)
评价血浆葡萄糖水平的方法
 自我血糖监测(SMBG)
 动态血糖监测(CGM)
 血浆1,5-脱水葡萄糖醇
(1,5-AG)
Yamanouchi T, et al. Lancet 1996; 347:1514-1518
国际上所推荐的
关于自我血糖监测的适用人群
所推荐的患者:
1型糖尿病 (T1DM)患
者
ADA1
AADE2
IDF3
WHO4
使用胰岛素治疗的
2型糖尿病 (T2DM)患者
那些采用每天3次胰岛素注射治疗的患者每天应该至
少进行3次自我血糖监测
不使用胰岛素治疗的
2型糖尿病患者
有助于达到血糖控制目
标,但最佳监测频率目
前尚不可知
所有糖尿病患者都能从自我血糖监测中获得益处
正在使用
正在使用
临床医师必须决定进行
自我血糖监测是否适当
所有糖尿病患者应该尽可能使血糖维持在接近正常水平,1型糖尿病患者只有通
过进行自我血糖监测才能达到上述目标
1. ADA. Diabetes Care 2007;30:S4–41.
3. IDF. http://www.idf.org/home/index.cfm?unode=B7462CCB-3A4C-472C-80E4-710074D74AD3
2. AADE. Diabetes Educ 2006;32:835–6, 844–7. 4. WHO. http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/9241590483.pdf
自我血糖监测与HbA1c
Favors SMBG
Favors Non-SMBG
WMD (95% CI)
Kwon, 2004
0.84 (1.35,0.33)
Davidson, 2004
0.23 (-0.57,1.03)
Guerci, 2003
0.40 (0.13,0.67)
Schwedes, 2002
0.46 (0.14,0.78)
Jaber, 1996
1.55 (0.31,2.79)
Muchmore, 1994
0.69 (-0.69,2.07)
Estey, 1990
0.40 (-0.05,0.85)
Fontbonne, 1989
-0.14 (-0.84,0.56)
FIXED EFFECTS
0.45 (0.28,0.61)
RANDOM EFFECTS
0.45 (0.26,0.65)
-3.00
-2.00
-1.00
0.00
1.00
2.00
3.00
Difference in HbA1c Reduction
Jansen JP, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22:671-681
增加自我血糖监测频率能改善不使用胰岛
素治疗的2型糖尿病患者的血糖控制
不采用药物治疗的糖尿病患者 (n=7,872)
采用口服降糖药治疗的糖尿病患者 (n=5,546)
每天平均使用的血糖试纸数
每天平均使用的血糖试纸数
<0.5
<0.5
0.5–1.0
0.5–1.0
1.0–1.5
1.0–1.5
1.5–2.0
1.5–2.0
2.0–2.5
2.5–3.0
2.0–2.5
3.0–3.5
2.5–3.0
0.4
3.5–4.0
0.2
0
-0.2
-0.4
HbA1c (%)改变
-0.6
-0.8
0.2
0
-0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2
HbA1c (%)改变
Karter AJ, et al. Diabetes Care 2006;29:1757–63.
自我血糖监测
是糖尿病治疗中一个花费相当低的组分
在超过6.5年的时间间期, 平均每个胰岛素治疗的糖尿病患者用在自我血糖监测
上的平均开销是130欧元,而每个糖尿病患者的平均总开销是8253欧元
12000
870
10000
欧元
8000
6000
130
876
1803
1746
血糖监测
糖尿病治疗
糖尿病咨询
6449
并发症及外科治疗
其他治疗
4000
3720
2000
1724
2711
0
SMBG
n=5140
No SMBG
n=5654 Weber C, et al. Swiss Med WKLY 2007,137: 545-550
低糖负荷的饮食
与控制餐后血糖升高
变化(mM)
0.6
0.4
TC
LDL-C
P=0.04
P=0.02
P=0.02
P=0.01
0.2
0
-0.2
Diet1 (High CHO with high GI)
Diet2 (High CHO with low GI)
Diet3 (Low CHO with high GI)
Diet3 (Low CHO with high GI)
McMillan-Price J, et al. Arch Intern Med 2006, 166:1466-1475
血糖控制与胰岛素治疗
胰岛素及其类似物理想使用方案
Valitutto, et al. Osteopath Med Prim Care 2008, 2:4
Kumamoto 研究
目的 研究严格血糖控制对2型糖尿病并发症发生和发展
的影响
设计 患者被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素(多次
注射)的强化治疗组
患者 110例2型糖尿病患者,分为一级预防组(无微血管
并发症)(n=55)和二级预防组(伴有微量白蛋白尿)
(n=55) ,随访6年
Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117
Kumamoto 研究: 血糖控制
(月)
(月)
胰岛素强化治疗可增
强血糖水平的稳定性
*与传统治疗组比较:p<0.05
(月)
Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117
Kumamoto 研究: 视网膜病变
二级预防组
传统治疗组
(32%)
P=0.039
强化治疗组
(7.7%)
0
1
2
3
4
5
6
视网膜病变发生率(%)
视网膜病变发病率(%)
一级预防组
传统治疗组
(44%)
P=0.049
强化治疗组
(19.2%)
0
1
2
3
4
5
6
Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117
Kumamoto 研究: 肾脏病变
二级预防组
传统治疗组
(28%)
P=0.032
强化治疗组
(7.7%)
0
1
2
3
4
5
6
肾脏病变发生率(%)
肾脏病变发病率(%)
一级预防组
传统治疗组
(32%)
P=0.044
强化治疗组
(11.5%)
0
1
2
3
4
5
6
Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117
治疗前
治疗12月后
平均血糖波动幅值(mg/dl)
胰岛素泵治疗
显著改善糖尿病患者血糖波动
250
*
200
150
100
50
治疗前
治疗12月后
*:与治疗前比较,p<0.01
Alemzadeh R, et al.
Diabetes Technol Ther 2007, 9:339-47
胰岛素泵治疗较多次注射胰岛素治疗
改善糖尿病患者血糖波动作用更强
(n=223)
MDI
CSII
平均血糖波动幅值(mM)
胰岛素泵(CSII)与每日多次注射胰岛素治疗
(MDI)治疗2型糖尿病患者全天血糖变化
5
*
4
3
2
1
CSII
MDI
*:与MDI组比较,p<0.01
Hoogma RPLM, et al. Diabet Med 2006, 23: 141–147
优泌乐50有效改善血糖波动
——血糖波动的影响
空腹血糖波动
餐后血糖波动
75
平均血糖值(mg/dl)
平均血糖值(mg/dl)
250
200
150
100
50
0
50
25
0
-25
-50
0
40
80
120
160
200
240
0
时间(分钟)
正常健康对照
n=10
优泌乐50
n=23
40
80
120
160
200
240
时间(分钟)
优泌乐25
n=22
优泌林30/70
n=22
Schwartz S, et al. Clinical Therapeutics 2006;20:1549-1557
优泌乐50有效改善血糖波动
——日内血糖波动的影响
优泌林30/70
MBG 变化(mg/dl)
优泌乐50
p=0.035
Schernthaner G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193
优泌乐50有效改善血糖波动
餐后血糖变化(mg/dl)
——餐后血糖波动的影响
优泌乐50
早
餐
午
餐
优泌林30/70
晚
餐
p=0.055
p<0.001
p<0.001
Schernthaner G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193
胰岛素类似物在临床
实践中的应用
———从理论到实践
预混人胰岛素治疗血糖控制不佳
病史:
• 吴太太,65岁(绝经后女性),糖尿病病史9年,
预混人胰岛素治疗3年,饮食控制不佳,因膝关节骨关节
炎运动较少,血糖控制越来越差。身高1.6m,体重75kg
BMI 29.3kg/m2
• 目前治疗方案预混优泌林70/30 bid,剂量 早30U 晚20U
,二甲双胍 500mg tid
• 早餐前出现意识模糊 监测血糖2.9mmol/L,不开车,过去
几周睡眠较差,常做恶梦,经常醒
预混人胰岛素治疗血糖控制不佳
本次就诊所需检查:
1. 检查自我血糖监测结果
2. 询问饮食运动情况
3. 门诊检查FBG, PPBG,HbA1c,BP,血脂
4. 建议眼科专家筛查眼底
预混人胰岛素治疗血糖控制不佳
第一次就诊
血糖监测记录(mmol/L)
日期
空腹
早餐后2h
午餐前
午餐后2h
2.9
11.8
晚餐前
晚餐后2h
睡前
4.9
4.10
4.11
7.8
4.12
4.13
9.1
6.4
4.14
4.15
8.2
8.0
7.3
预混优泌林70/30 bid 早餐前30U 晚餐前20U+二甲双胍500mg tid
3AM
预混人胰岛素治疗血糖控制不佳
治疗方案调整选择:
1. 改换预混胰岛素类似物,优泌乐25 bid
–
–
优点:保持每天2次注射;超短效类似物作用时间短,减少下
一餐前低血糖发生;方便,注射时间灵活
缺点:总体HbA1c无显著差异;对午餐后血糖控制和人胰岛素
相似
2. 升级到预混类似物50,优泌乐50 tid
–
–
优点:更符合胰岛素生理分泌,更好的总体HbA1c控制;餐后
血糖控制更佳;但不会导致下一餐前低血糖发生;加强午餐后
血糖调节;不增加低血糖发生率
缺点:增加一次注射
–
–
优点:全面控制空腹餐后血糖,更低A1c
缺点:注射次数多,依从性差,体重增加多
3. 升级到强化胰岛素治疗,基础+餐时
预混人胰岛素治疗血糖控制不佳
最终方案确定:
• 优泌乐50 tid,剂量总量不变,平均分为
3份,17U/早餐,16U/午餐,17U/晚
餐
• 增加二加双胍剂量500mg tid
• 加强饮食控制
• 定期复查眼底
• 加强自我血糖监测,增加夜里3点血糖检测
• 一周后复诊
预混人胰岛素治疗血糖控制不佳
最终就诊结果:
1. 低血糖症状消失
2. 夜间睡眠好转
3. HbA1c7.1%
病例总结
• 女性,肥胖,有胰岛素抵抗因素,胰岛素总计量
50U/天,二甲双胍1500mg/天
• 骨关节炎导致运动治疗失败
• 血糖监测不规律
• 日间餐前低血糖及担心低血糖而至仅是增加导致
血糖波动大
• 传统人胰岛素的固有缺陷导致剂量调节困难
• 夜间低血糖可能时导致恶梦,睡眠差的原因
• 除血糖波动外,总体血糖控制不佳,HbA1c未
达标
病例总结
• 治疗的关键:
–
–
–
–
减少血糖波动,防止低血糖发生
加强总体血糖控制,降低HbA1c
加强血糖监测
尽量减少体重增加
• 相应措施:
– 胰岛素类似物减少血糖波动
– 50/50配比符合三餐胰岛素分泌,更好控制餐后血糖
及HbA1c
– 继续二甲双胍治疗,减少体重增加
– 加用他丁类调脂药
重点关注——
 预混人胰岛素治疗失败的原因
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
胰岛素剂量不足
严重胰岛素抵抗
血糖波动较大,剂量不易调节
低血糖发生导致剂量调节困难
存在特殊原因导致饮食运动治疗无法实施
血糖监测差
治疗依从性差
重点关注——
低血糖
– 胰岛素治疗的严重副反应就是低血糖,在2型
糖尿病中低血糖发生的频率及严重程度都比1
型糖尿病要少和轻。
– 一次低血糖事件就会导致机体对激素反应和意
识的改变,连续低血糖会导致恶性循环和血糖
自有规律的破坏。
– 夜间低血糖尤其危险,由于低血糖发生时患者
无法意识到它,对它的症状也不了解,也无法
醒来。
De Galan et . At .Neth I Med . 64 : 269-279,2006.
Brunton MedGenMed 9:38,2007.
重点关注——
降低风险的方法:
– 应用胰岛素类似物——临床数据证实胰岛素类
似物模拟生理性时间-效应特性,较低的夜间
低血糖发生。
– 定时注射胰岛素、进餐及运动——如果睡前血
糖低于10mmol/L,考虑睡前加餐,可以避
免夜间低血糖的发生,运动后补充碳水化合物
也可以避免低血糖的发生。
– 自我血糖监测也可以让患者及时发现低血糖,
以便及时处理减轻症状,消除意外发生。
– 糖尿病患者教育。
De Galan et . At .Neth I Med . 64 : 269-279,2006.
Brunton MedGenMed 9:38,2007.
加餐方案推荐
• 1杯低脂的酸奶;
• 1杯低脂牛奶;
• 4片低脂奶酪小麦饼干;
• 一片小麦花生酱面包;
• 中等大小水果;
由芹菜、胡萝卜、花菜、西兰花菜等可以在一天中任
意时间加餐。
不同种类胰岛素的利与弊
胰岛素应用方法
利
弊
何时运用
睡前胰岛素
简单
安全
一次注射
主要降低空腹血糖
需要继续口服药物
患者拒绝多次注射
胰岛素初始治疗
预混胰岛素或类似
物bid
简单
两次注射
缺少灵活(预混)
夜间低血糖风险
很少按生理模式需
求
胰岛素初始治疗
患者不接受大于2次注
射
中午注射有困难
预混类似物50tid
比两次注射更
好HbA1c及餐
后血糖,少夜
间低血糖
一天三次注射
应用预混胰岛素bid有
低血糖发生,HbA1c控
制不佳,拒绝三次以上
注射
多次胰岛素注射
餐前短效,睡前基
础胰岛素
灵活(时间和
剂量)
强化
接近生理模式
一天四次注射
应用其他治疗不能控制
注射时间饮食运动不规
律
口服药物和预混胰岛素
治疗失败
积极治疗糖尿病
“We don’t start insulin early enough, or use it
aggressively enough”
“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用,
使用过程中也不够积极…”
THANKS

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