DFG - AMUB

Report
48e CONGRES DE L’A.M.U.B.
ESTIMER LA FILTRATION
GLOMÉRULAIRE EN 2014:
INTÉRÊTS, LIMITES DES TESTS & FORMULES
Dr. J.M. HOUGARDY
Néphrologue
Service de Néphrologie
CUB Hôpital Erasme
Session BIOLOGIE CLINIQUE
Modérateurs:
Drs. B. Gulbis, M. Hanset, P.J. Schellens
Jeudi 4 septembre 2014
Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation
• Honoraires de conférence :
– <néant>
• Participation à un « Advisory Board » :
– <néant>
• Etudes cliniques sponsorisées en cours :
– <néant>
• Consultance :
– <néant>
• Voyages-Congrès :
– <néant>
PLAN DE L’EXPOSE
•
•
•
•
•
•
Rappels généraux
Créatinine
Méthodes de mesure
Forces et faiblesses des équations
Perspectives
Conclusions
INTRODUCTION
L’estimation du débit de filtration glomérulaire
Quand? Pour qui? Pourquoi? Comment?
Débit de filtration glomérulaire (DFG)
• Reflète les fonctions rénales
– Car ⇣ // des fonctions métaboliques, endocrines
– (!) N’évalue pas:
•
•
•
•
Tubule proximal (AA, ß2-µGB, glu, FeUA...)
Acidification urinaire (pH)
Capacité de concentration/dilution urinaire: diurèse, OsmU
Lésions aiguës précoces: FeNA, FeU, IR (doppler), biomarqueurs (ß2-µGB,
lyzozyme, RBP, KIM-1, NGAL, IL-18, L-FABP,...)
• Lésions podocytaires +/- tubulaires: protéinurie, albuminurie
• Utilités multiples: Clinique, Epidémiologique, Recherche médicale...
Lien entre baisse du DFG & morbi/mortalité
Normal
Risque
majoré
Insuffisance
terminale
Lésion
Progression
Lésion aiguë
Chute du
DFG
TARDIF
Source: www.KDIGO.org
Lien entre albuminurie & morbi/mortalité
Neg.
15
30
100
300
1000
mg/dl
Protéines
60 sec
Normal
Parfois
précoce
Risque
majoré
Insuffisance
terminale
Progression
Lésion
Lésion aiguë
Chute du
DFG
Source: www.KDIGO.org
Stades de la maladie rénale chronique (KDIGO 2012)
Par ex. G1A1, G3bA3, G4A1...
>55 %
<2.0%
<0.5%
>30 %
2-5 %
<0.5%
2-5 %
<1.0%
0.2-0.4%
<1.0%
0.2-0.4%
0.2-0.4%
<0.2%
<0.1%
<0.1%
<0.1%
<0.1%
<0.1%
Principales utilités du DFG
• Identifier et suivre la maladie rénale chronique
– Surtout pour DFG < 60 ml/min (cf. risque majoré G3b et +)
– Toujours en complément de l’albuminurie (1er échantillon matinal)
– Par ex. MRC avec progression rapide (i.e. -5 ml/min/an)
• Adapter la posologie des médicaments à élimination
principalement rénale
– Par ex. drogues à spectre thérapeutique étroit
– (!) populations d’extrêmes d’âges
• Autres situations
– Particulière : don de rein
– Recherche, épidémiologie...
Biomarqueur de fonction rénale
Forces & faiblesses de la créatinine
Force/faiblesse de la créatinine...
• Biomarqueur idéal de DFG?
–
–
–
–
–
–
Inerte
<20 kDa
Faiblement lié aux protéines plasmatiques
Génération constante si endogène
Ni réabsorbé ni sécrété par les tubules
Ni métabolisé par le rein
Filtration
glomérulaire
intégrale
Force/faiblesse de la créatinine...
• Biomarqueur artificiel
– 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, Iohexol, Inuline
– Assez idéaux, mais peu accessibles
• Biomarqueur endogène (plasmatique)
–
–
–
–
Créatinine : sécrétion tubulaire, production variable
Cystatine-C : réabsorbée par le tubule, production pouvant varier
Autres: ß2-microglobuline, ß-trace protein,...
Peu idéaux, mais accessible (créatinine)
Force/faiblesse de la créatinine...
• Carte d’identité de la créatinine plasmatique
–
–
–
–
–
Connue depuis 1926 et 1935 pour refléter la fonction rénale
113 Da (<20 kDa)
Production relativement constante < métabolisme musculaire
(!) Déterminants non-rénaux significatifs : ⇣ spécificité pour la fonction rénale
Facilité et faible coût du dosage
MUSCLES
(120 mg/min)
[Creatinine] = Production / Elimination
1.2 mg/dl
REINS
(100 ml/min)
Déterminants principaux de la clairance de créatinine
Génération de créatinine
Sepsis, catabolisme,
Masse musculaire,
Mal. neuro-dég.
Denutrition
Age, Sexe
Métabolisme musculaire
≈ 85%
Nutrition
≈10-15% (>100%)
(Heymsfield SB. 1983)
(Mayersohn M. 1983)
Viandes étuvées
Dénutrition
Volume de distribution
Antibiotiques
Clairance extra-rénale
(Intestin)
Limitations principales
Créatinine
plasmatique
(pCr)
Filtration glomérulaire
(DFG)
Sécrétion tubulaire (Miller BF. 1938, Shemesh O. 1985)
⇓ Médicaments: cimetidine, bactrim
⇑ Cirrhose, sd néphrotique, MRC...
Clairance rénale
Impact de la sécrétion tubulaire
Cinulin*
39
40
cimetidine
N=12
Pre
Post
Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38
Impact de la sécrétion tubulaire
Cinulin*
39
Ccreatinine/Cinulin
40
1.65
∆ 70%
cimetidine
1.16
N=12
Pre
Post
Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38
Pre
Post
Impact de la sécrétion tubulaire
Cinulin*
39
Ccreatinine/Cinulin
40
Ligne hypothétique
Sans sécrétion tubulaire
de créatinine
1.65
∆ 70%
cimetidine
1.16
N=12
Pre
Post
Pre
Post
N=171
- Sécrétion tubulaire ⇑ avec ⇣ DFG
- (!) Collecte d’urines de 24h
Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38
METHODES DE MESURE
Méthodes de JAFFE ou enzymatique,
standardisation (IDMS)...
Déterminer la concentration plasmatique de créatinine
• Méthode colorimétrique de Jaffe (picrate alcaline)
– Interférence avec protéines, glucose, acéto-acétate, pyruvate,
acide ascorbique, bilirubine...
– Limitations dans des conditions très particulières (par ex. hyperbilirubinémie franche), mais rares dans la population générale.
• Méthode enzymatique
– Plus précise que la méthode de Jaffe
– Coût certain
• Standardisation IDMS ?
– Permet de comparer les résultats entre laboratoires
– Spectrométrie de masse par dilution isotopique (IDMS)
*Panteghini M. Enzymatic assays for creatinine: time for action. Scand J Clin Lab Invest. Suppl 2008;241:84-88
Myers GL et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the laboratory working group of the national
kidney disease education program. Clin Chem 2006;52:5-18
L’intérêt des équations
Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI 2009,
CKD-EPI 2012, BIS-1, BIS-2...
Utiliser la créatinine au sein d’une équation car...
• Relation non-linéaire entre DFG et créatinine
– DFG importants: petites variations avec importante chute de DFG
– DFG altérés: grandes variations avec chute modérée du DFG
6
Plasma creatinine (mg/dl)
5
4
DFG altéré : +2 mg/dl = - 10 ml/min
3
2
DFG important : +0.3 mg/dl = > - 100 ml/min
1
0
0
50
100
150
Measured GFR (51CrEDTA, ml/min/1.73m2)
200
Utiliser la créatinine au sein d’une équation car...
• Importance des déterminants non-rénaux
– À 60 ans, DFG de 60 ml/min/1.73m2 = pCr de 1.0 à 1.5 mg/dl
Creatinine (mg/dl)
1.6
1.4
∆ +0.5 mg/dl
1.2
1
0.8
non-AA-female
Levey et al. KI 2005;67:2089-2100
AA-female
non-AA-male
AA-male
AA= Afro-americain
Utiliser la créatinine au sein d’une équation
• La valeur brute de créatinine plasmatique ne signifie pas la même
chose en terme de DFG si la valeur de DFG, le sexe, l’âge et la race
ne sont pas considérés
 Les équations corrigent en partie
pour les déterminants non-rénaux
de la créatinine :
 Covariable « age » « sexe » pour
tenir compte de la masse musculaire
 Coefficient de pondération selon le
DFG
 Coefficient de correction en cas de
traçabilité « IDMS »
1957 1972
1984
1999
2004 2006 2009
BIS-2 (elderly, Cys-C)
BIS-1 (elderly)
CKD-EPI (CKD 2-5)
MDRD (CKD; IDMS)
Mayo clinic Quadratic (no CKD)
MDRD (CKD)
1976
Salazar-Corcoran (obese)
Schwartz (children)
Cockroft-Gault
Jeliffe/Wright
Effersoe
Les équations utilisant la créatinine
+/- corrigé pour la surface corporelle
+/- corrigé pour la balance hydrique
2012
Equation de Cockroft & Gault - 1976
= ⎨[140-age(yr)] x poids(kg)/[72xpCr(mg/dl)]⎬ x (0.85 si ♀)
• Etablie sur une petite population (n=249)
–
–
–
–
Hospitalisés, ♂ (96%), européens (âge, IMC inconnus)
Méthode de Jaffe ancienne (précise, mais pas standardisée)
Corrélée à la ClU24HCr (moy 73+/-37 ml/min) et NON le DFG!
Poids: souvent estimé, et même si précis, reste une source
d’imprécision en cas d’IMC anormal
• « Doit être abandonnée »1
– simplicité mathématique séduisante, mais n’est plus suffisante
– pas améliorée par les corrections de surface corporelle
– Reste cependant l’équation de référence pour différents guides
(par ex. dosage médicaments)
(1) Guidelines KDIGO 2012 et beaucoup d’autres
Equation « MDRD » - 1999/2006
•
•
Corrélée à la CLU de l’iothalamate, indexée pour la surface corporelle
Tient compte de la génération endogène de créatinine selon:
– Age, Sexe, Ethnie
•
N=168 patients avec MRC
– (DFGmoy 40 +/- 21 ml/min/1.73m2), 40% ♀, 12% Afro-Américain
Equation MDRD – 1999/2006
L’équation MDRD est supérieure (précision/biais) à l’équation de CG (pour la MRC)
Froissart M et al. JASN 2005;16:763-773
Ibrahim H et al. JASN 2005;16:1051-1060
Poggio ED et al. JASN 2005;16:459-466
Riggalleau V et al. Diabetes Care 2005;28:838843
Flamant M et al. AJKD 2012;60:847-49 (elderly)
Hallan S et al. AJKD 2004;44:84-93
Macisaac RJ et al. Diabetologia 2006;49:1686-89
Ibrahim HN et al. Am J Transplant 2006;6:147985
Variantes MDRD « 175 » (2006) vs. « 186 » (1999)
• Equation abrégée: MDRD « 186 »
– Levey AS et al. JASN 2000;11:155a
– Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS
DFGe = ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)
• Abbreviated formula: MDRD « 175 »
– Levey AS et al. Ann Intern Med 2006;145:247-54
– Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS
– Technique enzymatique
DFGe = ⎨175 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)
Estimation du DFG : MDRD « 175 » vs « 186 »
• Equation abrégée: MDRD « 186 »
– Levey AS JASN 2000;11:155a
– Pour les techniques de dosage de la créatinine non-traçables par IDMS
DFGe = ⎨186.3 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)
• Abbreviated formula: MDRD « 175 »
– Levey AS Ann Intern Med 2006;145:247-54
– Pour les techniques de dosage de la créatinine traçables par IDMS
– Technique enzymatique
DFGe = ⎨175 x Creat-1.154 x age-0.203⎬ (x 0.742 si ♀) (x 1.21 si race noire)
! Probablement non valide dans les autres populations noires
(Afrique, Europe, Caraïbes, Australie)
Principales limitations de l’équation MDRD?
• Cohorte de patients atteints de maladie rénale chronique
– Validité externe limitée pour
les individus sains
– sous-estimation
systématique du DFG au
delà de 60 ml/min/1.73m2
– Risque de surestimation de
la prévalence de MRC de
stade 3 dans la population
générale
– Perte de précision pour les
DFG supérieurs
Biais
Principales limitations de l’équation MDRD?
• Influencée par la méthode de dosage
– comme toutes les équations utilisant la créatinine
– importance d’une méthode précise, standardisée, de dosage
• Autres:
– Pas adaptée pour les extrêmes d’âges (>75 ans)
– Pas adaptée pour la grossesse ni l’insuffisance rénale aiguë
Consortium CKD-EPI 2009
•
•
•
•
But : corriger la sous-estimation systématique (biais) de l’équation
MDRD pour les DFG > 60 ml/min/1.73m2
26 cohortes différentes ; n=5504 (int), 3896 (ext) ; dont cohorte MDRD
DFG moyen de 68 ml/min/1.73m2 (potentiels donneurs de rein)
Equation CKD-EPI :
– Comparée à la clairance d’iothalamate
– Comprend une pondération différente selon le taux plasmatique de créatinine
• Hautes valeurs de créatinine : Cr-1.209 vs. Cr-1.154
• Basses valeurs de créatinine : Cr-0.329 vs. Cr-1.154
CKD-EPI 2009 vs. MDRD
•
•
•
Precision = interquatiles ranges
Accuracy = % of GFR estimates being within 30% of mGFR
Bias = median difference between eGFR and mGFR
CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude
• Précision = ranges interquatiles
• Exactitude = % DFGe = DFGm +/- 30%
• Biais = différence médiane entre DFGe et DFGm
Ranges IQ
30% mGFR
eGFR-mGFR
MDRD
18.3
81
-5.5
CKD-EPI
16.6
84
-2.5
MDRD > 60
25.7
85
-10.6
CKD-EPI >60
24.2
88
-3.5
L’augmentation de performance de CKD-EPI sur MDRD s’explique surtout par
l’amélioration du biais, exactitude et précision sont comparables
CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude
! Les performances varient aussi selon le type de patients
Biais (%)
Donneurs de r.
MRC
Transplantés R.
CKD-EPI
-8
+18
+12
MDRD
-19
+8
+1
Biais (%)
Donneurs de r.
MRC
Transplantés R.
CKD-EPI
-9
+4
+7
MDRD
-17
+0
+0
« La présentation clinique influence l’estimation du DFG par
pCr. Ni CKD-EPI, ni MDRD ne peuvent en tenir compte »
Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72
<40 ans
40-69 ans
CKD-EPI 2009 vs. MDRD : biais vs. exactitude
! Les performances varient aussi selon le type de patients
Biais (%)
Donneurs de r.
MRC
Transplantés R.
CKD-EPI
-8
+18
+12
MDRD
-19
+8
+1
Biais (%)
Donneurs de r.
MRC
Transplantés R.
CKD-EPI
-9
+4
+7
MDRD
-17
+0
+0
CKD-EPI diminue le risque d’étiqueter un patient à tort de MRC
Mais CKD-EPI augmente (un peu) le risque de sous-estimer
la probabilité d’une MRC débutante (stade 3a) chez le sujet jeune
Murata K et al. cJASN 2011;6:1963-72
<40 ans
40-69 ans
CKD-EPI 2009 vs. MDRD
Exceptions à l’utilisation des équations
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Extrêmes d’âges
Extrêmes de poids (anorexie/obésité) ou de taille
Régime végétarien/végétalien
Maladies neuro-musculaires, paraplégie or quadriplégie
Grossesse
Modification aiguë de fonction rénale (par ex. IRA)
Posologie de drogues à spectre thérapeutique étroit
Avant don de rein (si doute)
Projets de recherche clinique avec le DFG constituant l’objectif
principal
Levey et al. KDIGO
PERSPECTIVES
S’adapter aux spécificités de populations
Utiliser d’autres biomarqueurs
Créatinine & population gériatrique: projet BIS
Annals of Internal Medicine 2012;157:471
N=610, >70 ans (moy 78.5)
Clairance de l’iohexol comparée à la pCr/Cys-C
2 équations : BIS-1 (pCr), BIS-2 (pCr/Cys-C)
+/- 50% des patients <60 ml/min/1.73m2
MDRD/CKD-EPI surestiment considérablement le DFG
>> risque réel de surdosage médicamenteux!
BIS-1 & surtout BIS-2 sont plus performantes
La cystatine-C comme marqueur de DFG
• Inhibiteur de cystéine protéinase (13.26 kDA), produite de manière
constante par toutes les cellules nucléées, encodée par un gène
ménage.
• Librement filtrée par le glomérule
– 100% réabsorbée par le tubule proximal (100% catabolisée)
– Pas/peu affectée par la masse musculaire (controverse)
– Ne dépend pas de l’âge (>3 mois et <70 ans), du sexe ou de la race
• Le DFG est le principal déterminant de la concentration
plasmatique de Cys-C (0.50 – 0.98 mg/L)
La cystatine-C comme marqueur de DFG
 Facteurs non-rénaux déterminant le taux plasmatique de Cys-C






Troubles thyroïdiens
Tabagisme actif
Charge virale (VIH)
Obésité
Glucocorticoïdes à doses élevées
Inflammation/Sepsis
 Nombreuses équations incluant la Cys-C...





Taille limitée, Absence de validation externe
Méthodes utilisées non standardisées, comparaison difficile
CKD-EPI 2012 : 13 cohortes, 5352 individus
Cys-C seule n’est pas plus performante que pCreat !
Combinaison Cys-C/pCr: gain en précision et meilleure classification de la MRC
Equation CKD-EPI 2012 (pCr/Cys-C): recommandations
STADE (G)3a
CONCLUSIONS
Créatinine & CKD-EPI 2009
Conclusions
• La créatinine reste le principal biomarqueur de fonction rénale
– Au cours des situations stables (MRC)
– En association avec la protéinurie
• (!) Limitations liées à l’utilisation de la créatinine/méthode dosage
• Population générale (DFG attendu >60 ml/min) : CKD-EPI 2009
• Si précision nécessaire
–
–
–
–
–
Par ex. don de rein, BMI extrêmes, chimiothérapie, doutes, etc.
Techniques de référence (par ex. 51Cr-EDTA)
? CKD-EPI 2012 (Cys-C/pCr)
? BIS-1 ou 2 pour les patients gériatriques (dosages)
Discuter avec un néphrologue
48e Congrès de l’A.M.U.B.
Bruxelles, Septembre 2014
Estimer la filtration glomérulaire en
2014: intérêts et limites des tests &
formules
J.M. Hougardy1, P. Delanaye2, A. Le Moine1, J. Nortier1
1Service
de Néphrologie ULB, Hôpital Erasme
2Département
de Néphrologie, ULG
Mail: jehougar@ulb.ac.be
Impact de la sécrétion tubulaire
Cinulin*
39
Ccreatinine/Cinulin
40
Ligne hypothétique
Sans sécrétion tubulaire
de créatinine
1.65
cimetidine
1.16
N=12
Pre
•
Post
Pre
Post
N=171
(in comparison to inulin) « creatinine is hypersecreted progressively by remnant tubules
as the disease worsens. Accordingly, attempts to use creatinine as a marker with which
to evaluate/monitor glomerulopathic patients will result in gross and unpredictable
overestimates of the GFR »
Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38
Impact de la sécrétion tubulaire
Cinulin*
39
Ccreatinine/Cinulin
40
Ligne hypothétique
Sans sécrétion tubulaire
de créatinine
1.65
cimetidine
1.16
N=12
Pre
Post
Pre
Post
N=171
La collecte d’urine de 24h ne peut servir de « gold-standard » pour la détermination du
DFG – en aucun cas, elle ne sera plus précise en raison de l’impossibilité d’estimer la
contribution tubulaire à la clairance de créatinine, ni sa variabilité.
Shemesh O. et al. KI 1985;28:830-38
Estimer ou mesurer ?
• Mesurer
– Marqueur « complexe » idéal,
• librement filtré - ni excrété, ni réabsorbé
– Méthode de référence (i.e. isotopiques cf. 51Cr-EDTA, inuline)
– Recherche absolue de la précision
– Usage limité, ponctuel – certainement pas quotidien
• Estimer
– Marqueur « facile », endogène
• Composante variable de sécrétion/réabsorption tubulaire
• Principaux à ce jour : créatinine plasmatique, cystatine-C
– Equation tenant compte des déterminants non-rénaux
– Mesure répétée aisée – quotidien : accessibilité
– Moins précis, surtout pour les valeurs élevées de DFG et les
situations extrêmes
Estimer & Mesurer
• Dans tous les cas, conditions cliniques stables
– Volume de distribution
– Métabolisme : génération et élimination de créatinine
• Pour les situations aiguës?
– Considérer les variations aiguës de créatinine
plasmatique (ex. +0.3 mg/dl), les biomarqueurs (ex.
NGAL, KIM-1, etc.), l’analyse du sédiment urinaire,...
– Voir : KDIGO AKI 2012 (www.kdigo.org)
Estimer : 2 principaux types d’équations
• Equations de 1ère ligne
– But: détecter la chute du DFG dans la population
générale
– Ex. CKD-EPI 2009, MDRD, Cockroft-Gault
• Equations de 2e ligne
– But: confirmer une MRC dans des cas particuliers
– Ex. CKD-EPI 2012 (Cys-C+pCr)
Données épidémiologiques 1999-2006 (USA)
1926-35 : 1er liens entre créatinine et fonction rénale...

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