תסמונת נפרוטית שנה ד

Report
‫פרוטאינוריה ושות'‬
Urinary space
podocyte
‫ידידי הגלומרולוס‬
Bowman’s capsule
Proximal convoluted tubule
‫מה לא נורמאלי?‬
‫‪‬‬
‫מדידה שאינה חד פעמית של‬
‫חלבון בשתן‪:‬‬
‫‪ ‬במבוגרים‪ -‬מעל ‪ 150‬מ"ג ליממה‬
‫‪ ‬בילדים – מעל ‪ 4‬מ"ג‪/‬מ‪/2‬שעה‪ ,‬שזה‬
‫‪ 96‬מ"ג‪/‬מ‪/2‬יממה‪.‬‬
‫‪‬‬
‫יוצא מן הכלל‪orthostatic -‬‬
‫‪ -proteinuria‬יפורט בהמשך‪.‬‬
‫מדידת החלבון בשתן‬
‫‪ ‬סטיק‪ :‬ספציפי‪ ,‬לא רגיש‪,‬‬
‫מושפע ע"י מיהול השתן‪ ,‬מודד‬
‫רק אלבומין‪ ,‬נוח מאד לשימוש‪.‬‬
‫‪– Sulfasalicylic acid ‬‬
‫מסורבל‪ ,‬מדויק‪ ,‬רגיש ‪ ,‬מזהה כל‬
‫חלבון שהוא‪.‬‬
‫‪ ‬איסוף שתן לחלבון‪-‬‬
‫‪ , gold standard‬כימות מדויק ‪,‬‬
‫קשה לביצוע‪ ,‬בעיקר בתינוקות‬
‫וילדים קטנים‪.‬‬
‫‪ ‬יחס חלבון‬
‫לקריאטינין‬
‫בשתן‪ -‬קל‬
‫לביצוע‪ ,‬רגיש ספציפי‪ .‬מבטל‬
‫בעיית מיהול השתן‪ .‬קורלציה‬
‫טובה לאיסוף של יממה‪ :‬יחס‬
‫‪ TP/Cr=1.4‬מנבא הפרשת‬
‫חלבון של ‪ 1.4‬גר‪/‬מ‪ 2‬ביממה‪.‬‬
‫ואם אכן יש חלבון בשתן‬
‫‪‬‬
‫אנמנזה ובדיקה פיזיקאלית‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫מחלה סיסטמית?‬
‫מחלת כליה?‬
‫‪ UTI‬או ‪ PSGN‬בעבר?‬
‫מחלה משפחתית?‬
‫תרופות קבועות?‬
‫שתן כללית ומיקרוסקופיה‪ -‬המטוריה?‬
‫גלילים?‬
‫בדיקה חוזרת כעבור זמן קצר לאימות‬
‫הממצא‪.‬‬
‫פרוטאינוריה‬
‫גלומרולארית (‪)1‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫דליפה מהגלומרולי של‬
‫חלבונים שלא היו אמורים‬
‫להיות מסוננים‪ -‬אלבומין‪.‬‬
‫שילוב של ‪size & charge‬‬
‫‪selectivity‬‬
‫חשיבות ל‪ GBM-‬ובעיקר‬
‫ל‪:slit diaphragms-‬‬
‫‪ ‬משקעים סב אפיתליאליים‬
‫‪ GBM ‬חדיר יותר מכל‬
‫הגלומרולוס‪.‬‬
‫‪ ‬נזק ישיר (במעבדה)לתאי‬
‫האפיתל (=פודוציטים) יגרום‬
‫לפרוטאינוריה‪.‬‬
‫פרוטאינוריה‬
‫גלומרולארית (‪)2‬‬
‫‪ ‬ברוב המחלות הגלומרולאריות‪ -‬נזק‬
‫סטרוקטוראלי שגורם לשיבוש גם של ה‪size -‬‬
‫‪( selectivity‬ה‪ pores-‬גדלים ברדיוס) וגם של ה‪-‬‬
‫‪charge selectivity‬‬
‫‪ ‬ב‪ minimal change-‬הפגיעה היא יותר של שינוי‬
‫ב‪charge selectivity-‬‬
‫‪ ‬יחד עם זה יש שינויים נוספים‪ -‬סקלרוזיס של‬
‫חלק מהגלומרולי‪ ,‬עיבוי ‪ ,GBM‬איחוי רגליות‬
‫פודוציטים וכך ירידה בסינון מולקולות קטנות‪-‬‬
‫ירידה ב‪.GFR-‬‬
‫תסמונת (סינדרום) נפרוטי‪:‬‬
‫הגדרה‬
‫‪ ‬שורה של מחלות שונות באתיולוגיה‪ ,‬מהלך‬
‫ופרוגנוזה‪ ,‬אך להן קוים משותפים‪:‬‬
‫‪ ‬פרוטאינוריה מסיבית (>‪ 40‬מ"ג‪/‬מ‪/2‬שעה)‬
‫‪ ‬היפואלבומינמיה (<‪ 2.5‬מ"ג‪/‬ד"ל)‬
‫‪ ‬בצקת‬
‫אפידמיולוגיה‬
‫‪ ‬מה אפשר ללמוד מאפידמיולוגיה‪ ,‬ומה‬
‫המגבלות שלה?‬
‫‪ ‬נתונים מארה"ב‪:‬‬
‫‪ ‬שכיחות ‪1:6000‬‬
‫‪ 80% ‬מהחולים‪ -‬מתחת גיל ‪ 6‬שנים‪.‬‬
‫‪ ‬בצעירים‪ -‬שכיח מעט יותר בבנים‪.‬‬
‫במתבגרים‪ -‬יחס שווה בין המינים‪.‬‬
‫‪ 3.4% ‬עם היסטוריה משפחתית של מחלה‬
‫דומה‬
‫‪Heavy proteinuria and nephrotic‬‬
‫‪syndrome‬‬
‫‪ ‬יש להגדיר את הנקודות הבאות‪:‬‬
‫‪ ‬האם הפרוטאינוריה בתחום הנפרוטי (>‪3‬‬
‫גר' ליממה במבוגר‪ 40> ,‬מ"ג‪/‬מ‪/2‬שעה‬
‫בילד (מדד מחמיר‪ .‬שווה ערך ל‪960-‬‬
‫מ"ג‪/‬מ‪/2‬יממה או במבוגר ‪ 1.66‬גר'‬
‫ליממה)?‬
‫‪ ‬האם זו תסמונת נפרוטית מלאה?‬
‫‪ ‬האם יש מרכיב נפריטי?‬
‫‪ ‬האם חלק ממחלה סיסטמית?‬
‫סיבוכים‪ -‬משותפים לכל‬
‫התסמונות הנפרוטיות‬
‫‪ ‬בצקת‬
‫‪ ‬זיהומים‬
‫‪ ‬היפרליפידמיה‬
‫‪ ‬הפרעות אנדוקריניות‬
‫‪ ‬קרישיות יתר‬
‫בצקת‬
‫‪ ‬תלויה בגרביטציה‬
‫ובסוג הריקמה‬
‫‪ ‬מיקום‪, pre-tibial :‬‬
‫‪ascites ,perorbital‬‬
‫‪pleural effusion,‬‬
‫‪.scrotal edema‬‬
‫‪ ‬מנגנונים שונים ליצירת‬
‫הבצקת‬
‫למה יש בצקת?‬
‫‪ ‬ההסבר הרגיל‪:‬‬
‫‪ ‬היפואלבומינמיה ולכן לחץ אונקוטי נמוך‬
‫‪ ‬אבל‪:‬‬
‫‪ ‬אם לוקחים כליית עכבר נפרוטי‪ ,‬ומשתילים‬
‫לעכבר בריא‪ -‬מופיעה בצקת לפני‬
‫ההיפואלבומינמיה‬
‫‪ ‬בחולים הנכנסים לרמיסיה‪:‬‬
‫○ היינו חושבים‪ :‬היעלמות חלבון מהשתן ←‬
‫התנרמלות חלבון בדם←היעלמות הבצקת‬
‫○ אבל בפועל‪ :‬נתריורזיס ניכרת ←איבוד בצקת‬
‫←היעלמות חלבון מהשתן ←נרמול חלבון בדם‬
‫סיבוכי בצקת‬
‫‪ ‬היפוולמיה ( ‪decreased‬‬
‫‪effective intravascular‬‬
‫‪)blood volume‬‬
‫‪ ‬מוחמר ע"י משתנים‪ ,‬שלשולים‪,‬‬
‫ספסיס‬
‫‪ ‬קלינית‪ -‬חולשה‪ ,‬כאבי בטן‪,‬‬
‫הקאות‬
‫‪ ‬במעבדה‪ Hb + BUN -‬גבוהים‪,‬‬
‫‪ Una‬נמוך‬
‫‪ ‬קוצר נשימה בגלל ‪ascites,‬‬
‫‪pleural effusion‬‬
‫‪ ‬אי נוחות (‪)scrotal edema‬‬
‫‪TBW‬‬
‫נפרוטי‬
‫נורמאלי‬
‫‪EVS‬‬
‫‪IVS‬‬
‫‪ICS‬‬
‫זיהומים‬
‫‪ ‬נטיה מוגברת משנית לאובדן מרכיבי משלים‬
‫ואימונוגלובולינים‬
‫‪ ‬מוחמרת ע"י טיפול אימונוסופרסיבי‪ -‬סטרואידים ועוד‬
‫‪ ‬זיהומים עיקריים‪:‬‬
‫‪ ‬חיידקיים‪:‬‬
‫○ ‪ - Primary bacterial peritonitis‬עם ‪pneumococcus,‬‬
‫‪H. Influenza, Gram neg‬‬
‫○ ‪Cellulitis‬‬
‫‪ ‬וירוסים‪:‬‬
‫○ ‪Varicella, Measles‬‬
‫○ טיפול‪ :‬לעתים טיפול אנטיביוטי מונע‪ ,‬דרגת חשד‬
‫גבוהה לזיהום‪ ,‬טיפול אגרסיבי יחסית כשיש זיהום‬
‫קרישיות יתר‬
‫‪ ‬קרישיות היתר מתבטאת ב‪RVT-‬‬
‫או ‪ ,DVT‬אך גם קרישים‬
‫במקומות נוספים‪.‬‬
‫‪ ‬תהליך קרישה מואץ קיים גם‬
‫בחולים אסימפטומטים‬
‫‪ ‬סיבות‪:‬‬
‫‪ ‬ירידה ב‪ATIII-‬‬
‫‪ ‬אקטיבציה של טסיות‬
‫‪ ‬טיפול‪ :‬לעתים‪ -‬אנטיקואגולציה‬
‫תסמונת נפרוטית בילדים‬
‫‪ ‬בד"כ ההסתמנות הקלינית הראשונית‪ ,‬בדיקות‬
‫המעבדה והתגובה לטיפול‪ -‬מנבאים את‬
‫ההיסטולוגיה‪:‬‬
‫‪ ‬גיל צעיר‪ ,‬תפקוד כלייתי תקין‪ ,‬ללא מקרוהמטוריה‪,‬‬
‫ל"ד תקין וללא סמנים אימונולוגיים חיוביים‪ -‬מתאים‬
‫ל‪MCNS-‬‬
‫‪ ‬מחלה דומה שאינה מגיבה לטיפול‪ ,‬או שיש ירידה‬
‫בתפקוד הכלייתי או יתר ל"ד‪FSGS -‬‬
‫‪ ‬תסמונת נפרוטית בגיל צעיר עם הידרדרות מהירה‬
‫בתפקוד הכלייה‪diffuse mesangial sclerosis :‬‬
‫)‪(DMS‬‬
‫‪ minimal change‬אבחנה מבדלת‪:‬‬
‫‪ ‬סיבה עיקרית לתסמונת נפרוטית בילדים‪-‬‬
‫‪minimal change nephrotic syndrome‬‬
‫‪ 90% ‬ממקרי התסמונת הנפרוטית עד גיל‬
‫‪ 10‬שנים‪ 50% ,‬מהמקרים בגיל מאוחר יותר‬
‫‪ ‬רקע אוטואימוני? קשור לאטופיה‪ ,‬גידולים‬
‫של מערכת הלימפה‪ ,‬סכרת‪ .‬כמו כן יש‬
‫תגובה לטיפול אימונוסופרסיבי‪relapse ,‬‬
‫בזמן מחלה ויראלית‪.‬‬
‫‪ ‬בביופסיה מינימום‬
‫ממצאים‪:‬‬
‫‪ LM ‬נורמלי‬
‫‪ IF ‬נורמלי‬
‫‪ EM ‬איחוי רגליות‬
‫פודוציטים‬
‫‪ ‬כל ילד עם תמונה‬
‫קלינית המתאימה ל‪-‬‬
‫‪ MCNS‬יטופל כאילו‬
‫זו מחלתו אלא אם‬
‫כעבור חודש עדיין אין‬
‫תגובה‪ .‬ואז – ביופסיה‪.‬‬
‫מראה ב‪EM-‬‬
‫טיפול‬
‫‪ ‬כללי לחולים נפרוטיים‪:‬‬
‫‪ ‬כלכלה‪:‬‬
‫○ הגבלת מלח (למניעת בצקת)‬
‫○ חלבון‪ -‬לפי )‪ :RDA (recommended daily allowance‬רגיל‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫אנטיביוטיקה (?)‬
‫משתנים (?)‬
‫אלבומין‪ -‬מוגבל למצבי היפווולמיה או בצקות‬
‫סימפטומטיות‬
‫איזון ל"ד‪ ,‬אם צריך‬
‫תמיכה פסיכוסוציאלית‬
‫טיפול בסיבוכים‬
‫טיפול במחלה היסודית‪,‬‬
‫ו‪relapses-‬‬
‫‪ ‬סטרואידים‪ :‬מרבית החולים שיגיבו עושים‬
‫זאת תוך ‪ 14‬יום‪ :‬רזולוציה של פרוטאינוריה‬
‫ובצקות‬
‫‪ ‬רמיסיה‪ :‬חלבון <‪ 4‬מ"ג‪/‬מ‪/2‬שעה או סטיק‬
‫שלילי‪/‬עקבות למשך ‪ 3‬ימים רצופים‬
‫‪ – Relapse ‬חלבון בשתן >‪ 40‬מ"ג‪/‬מ‪/2‬שעה‬
‫או סטיק ‪ +2‬או יותר במשך ‪ 3‬ימים‬
‫רצופים‪ ,‬בחולה שהיה קודם ברמיסיה‬
‫פרוגנוזה‬
‫‪ 2/3 ‬מהילדים‪ -‬ארועי ‪relapse‬‬
‫‪ 2/3 ‬מהם‪frequent relapses-‬‬
‫(אחד ל‪ 3-‬חודשים) ‪ ,‬או ‪steroid‬‬
‫‪dependence‬‬
‫‪ ‬תוצאות איאטרוגניות של‬
‫הטיפול‪:‬‬
‫‪Cushing syndrome ‬‬
‫‪ ‬אחור בגדילה‬
‫‪ ‬גלאוקומה‪ /‬קטרקט‬
‫‪osteoporosis ‬‬
‫טיפול תרופתי‬
‫ראשוני‬
‫קורס טיפולי‬
‫ארוך‬
‫רגיל‬
‫קצר‬
‫ימי טיפול בפרדניזון‬
‫(מ"ג‪/‬מ‪/2‬יום)‬
‫רציף ‪/60‬יום‬
‫לסרוגין ( ‪ 40‬ל‪-‬‬
‫‪ 48‬שעות)‬
‫‪42‬‬
‫‪28‬‬
‫‪14‬‬
‫‪42‬‬
‫‪28‬‬
‫‪14‬‬
‫סיכוי ל‪-‬‬
‫‪ relapse‬תוך‬
‫שנה‬
‫‪36%‬‬
‫‪61%‬‬
‫‪81%‬‬
‫טיפול רפואי משני‬
‫ קורס קצר יותר‬relapse ‫ בארועי‬
:‫ תכופים‬relapse ‫ במקרה של ארועי‬
:Steroid sparing agents 
Levamisole
Cyclosporine A
Mycophenolate mofetil (Cellcept)
Cyclophosphamide
Rituximab
○
○
○
○
○
‫תסמונות נפרוטיות מסיבות אחרות‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫משקל גבוה (מדי) לתמונה ההיסטולוגית‪:‬‬
‫לפיה לכאורה נקבע הטיפול‪ .‬למעשה‬
‫ההיסטולוגיה היא ‪Pattern of injury‬‬
‫המדד החשוב הוא האם המחלה מגיבה‬
‫לטיפול אימונוסופרסיבי או לא‪.‬‬
‫יש‪ ,‬בתמונה קלינית זהה‪ ,‬סוגי היסטולוגיה‬
‫שונים‪ ,‬ובתמונה היסטולוגית זהה‪ ,‬מחלות‬
‫קליניות אחרות‪.‬‬
‫חלוקה הגיונית יותר‪:‬‬
‫○ לפי גנטיקה?‬
‫○ פרקטית‪ :‬לפי תגובה לטיפול?‬
‫‪Focal segmental glomerulosclerosis‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫הצורה השכיחה של תסמונת נפרוטית‪ .‬השם‪ -‬נגזר‬
‫מתאור הביופסיה‪.‬‬
‫יש צורה אידיופאטית‪ ,‬וכזו המשנית לזיהום ב‪,HIV-‬‬
‫משנית להשמנת יתר‪ ,‬ל‪,reflux nephropathy-‬‬
‫צורות משפחתיות עם צורות תורשה שונות ( ‪AD,‬‬
‫‪. )AR‬‬
‫בצורה המשנית‪ -‬הטיפול העיקרי‪ ,‬אם אפשר‪ ,‬הוא‬
‫במחלה הראשונית‪ ,‬והורדת הלחץ האינטרא‬
‫גלומרולרי ( ‪. )ACEi, ARB‬‬
‫בצורה הראשונית‪ -‬הטיפול הוא אימונוסופרסיבי‪:‬‬
‫כמויות אדירות של סטרואידים (פולסים של עד ‪30‬‬
‫מ"ג ק"ג ‪ ,QOD‬עם ירידה בהמשך) ואם הטיפול‬
‫נכשל‪.CTX -‬‬
‫‪ ‬בצורה הראשונית‪ -‬הטיפול הוא‬
‫אימונוסופרסיבי‪ :‬כמויות אדירות של‬
‫סטרואידים (פולסים של עד ‪ 30‬מ"ג‬
‫ק"ג ‪ ,QOD‬עם ירידה בהמשך) ואם‬
‫הטיפול נכשל‪.CTX -‬‬
‫‪ ‬למה?‬
‫‪ ‬זה מה שהרפואה יודעת‬
‫לעשות‪....‬‬
‫‪ ‬סכנה ניכרת באופק‪:‬‬
‫תסמונת נפרוטית‬
‫לא מטופלת מובילה‬
‫לאי ספיקת כליות‬
‫ממושכת‬
‫‪ ‬הפרוגנוזה‪ -‬תלויה‬
‫בתגובה לסטרואידים‪.‬‬
‫מקרים משפחתיים‬
‫(=פגם מבני‪ ,‬לא מחלה‬
‫אימונית) אינם מגיבים ‪.‬‬
‫צורות היסטולוגיות אחרות‬
‫‪Mesangioproliferative glomerulonephritis ‬‬
‫‪Membranous glomerulonephritis ‬‬
‫‪ ‬עמילואידוזיס ראשוני או משני‬
‫‪ ‬קרוב לודאי גם כאן מדובר בשקים גדולים‬
‫של מחלות שהקו המאחד הוא המראה‬
‫ההיסטולוגי‪.‬‬
‫פרוטאינוריה משפחתית (‪)1‬‬
‫‪ ‬ישנם מספר מצבים תורשתיים הקשורים‬
‫לפרוטאינוריה ו‪/‬או תסמונת נפרוטית‪:‬‬
‫‪ ‬צורות תורשה שונות‪ AR ,‬ו‪AD-‬‬
‫‪ ‬תסמונות מוגדרות‪:‬‬
‫○ פרוטאינוריה מבודדת‪:‬‬
‫‪ ‬חסר בחלבון ‪ podocin‬בגלל מוטציה בגן ‪NPHS2‬‬
‫‪ ‬חסר בחלבון ‪( nephrin‬שם הגן‪ )NPHS1 :‬גורם לתסמונת‬
‫נפרוטית משפחתית ‪.Finnish type‬‬
‫‪ ‬מוטציה ב‪( PLCE1-‬גם ‪)NPHS3‬‬
‫○ תסמונות מורכבות יותר‪:‬‬
‫‪( Denys Drash ‬מוטציות בגן ‪)WT1‬‬
‫‪Renal coloboma Syndrome ‬‬
‫‪Nail patella syndrome ‬‬
‫פרוטאינוריה משפחתית – ‪1 podocin‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪ - podocin‬חלבון הנמצא‬
‫ב‪ ,slit diaphragm -‬חלק‬
‫ממארג חלבונים‬
‫מוטציות בו גורמות‬
‫לתסמונת נפרוטית‬
‫משפחתית‬
‫צורת התורשה‪-‬‬
‫אוטוזומאלית רצסיבית‪.‬‬
‫בקרב ילדים ערבים‬
‫בארץ‪ -‬מוטציה (יחידה!)‬
‫גורמת ל‪50%-‬‬
‫מהתסמונות הנפרוטיות‬
‫העמידות לסטרואידים‪.‬‬
‫פרוטאינוריה משפחתית – ‪2 podocin‬‬
‫‪ ‬מתקדם תמיד ל‪– ESRD-‬‬
‫צורך בדיאליזה‪ /‬השתלה‬
‫‪ ‬היות ומדובר בפגם מבני‬
‫אינו חוזר בשתל‬
‫פרוטאינוריה בילוד‬
‫‪ ‬מסתמן טרום לידתי ע"י עליה ב‪alpha -‬‬
‫‪ , fetoprotein‬כליות גדולות והיפראקוגניות‬
‫ב‪ US-‬טרום לידתי‪ ,‬לעתים ספור משפחתי‬
‫חיובי‪ ,‬פגות או שליה מוגדלת ( האחרונים ב‪-‬‬
‫‪.)CNF‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫)‪Finnish type (CNF‬‬
‫?‪Podocin‬‬
‫‪(DMS) Diffuse mesangial sclerosis (including‬‬
‫)‪Denys Drash syndrome‬‬
‫זיהומים מולדים‪,)?( CMV, Toxoplasma -‬‬
‫‪Syphilis‬‬
‫‪ SLE‬מולד‬
‫תסמונת נפרוטית מולדת לא מוגדרת‬

similar documents