Etude in vitro de la susceptibilitéà la Fosfomycine

Report
FT (phosphonomycine): antibiotique isolé
en 1969 à partir de cultures de
Streptomyces fradiae
 Egalement produite par d’autres
souches:

› Streptomyces (S. viridochromogens, S.
wedmorensis)
› Pseudomonas (P. syringae, P. viridiflaba),

Actuellement obtenue par synthèse
chimique
Propriétés
Physiques
Faible PM
Propriétés
Chimiques
Grande
solubilité
Acide L-cis-1,2époxypropylphosphonique
Propriétés
Pharmacocinétiques
Biodisponibilité PO est de 40%
Faiblement liée aux PP
T max = 2 à 3 h*
C max = 22 à 28 mg/L*
Non métabolisée  sécrétée s/f
inchangée par filtration glomérulaire**
*Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine. Drugs 1997;53:637-56
**Bergan T. Pharmacokinetics of fosfomycin. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:55-62
****PerritP, Novelli A, Reali EF,
LamannaP, Fontana P.
Prophylactic chemotherapy
with fosfomycin trometamol
salt during transurethral
prostatic surgery: a controlled
multicenter clinical trial. Eur
Urol 1987;13:122-31
Traitement
monodose* de la
cystite aigue non
compliquée ♀
Prophylaxie des
interventions
urologiques****
* Grabe M, Bishop MC, BjerklundJohansen TE, Botto H, Cek M,
Lobel B, et al. EAU guidelines for
the management of urinary and
male genital tract infections.
Urinary tract infection (UTI)
Working Group of the Health Care
Office (HCO) of the european
Association of Urology (EAU).
Arnhem, The Netherlands: Eau;
2006. http://www.uroweb.org
Bactériurie durant la
grossesse**
Infections urinaires
pédiatriques***
**Reeves DS. Treatment of
bacteriuria in pregnancy
with single dose of
fosfomycin trometamol: a
review. Infection
1992;20(Suppl 4):S313-6
*** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in
children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5.
Infections à
P. aeruginosa
Infections
méningées et
ostéoarticulaires à
staphylocoques
Infections des
parties molles et
infections à ERV
IV s/f de
sel
disodique
G6P
GlpT
UhpT
MurA*
UDP-N-acétylglucosamine-EP
* UDP-N-acétylglucosamine énolpyruvyltransférase
Non croisée avec d’autres antibiotiques
 La résistance acquise à la FT est
principalement chromosomique mais
elle peut être plasmidique


Résistance chromosomique est souvent due
à un défaut de transport de FT par les
systèmes GlpT et/ou UhpT
 Résistance
plasmidique 
inactivation de FT par ouverture du
noyau époxyde catalysée
/glutathion-S-transférase inactif
› FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens*
› FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis
puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38%
d’identité avec FosA)**
•Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz. 1980. Plasmid determined
resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18:215-219.
**Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS
Microbiol Lett 1989;61:133-7
Lentement bactéricide / altération de l’intégrité de la paroi
>90% de sensibilité
Gram -
Gram +
E. coli, Pseudomonas aeruginosa
Enterococcus faecium
Citrobacter diversus, C. freundii
Enterococcus faecalis
Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae
ERV
Proteus mirabilis, P. vulgaris
Staphylococcus aureus
Enterobacter cloacae
SARM
Serratia marcescens
Providencia rettgeri
*Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin
trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection 1992;20:@302-4
**Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine.
Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8
Evaluer sensibilité FT dans le traitement
des infections urinaires à Escherichia coli
 Aucune étude n’a été réalisée à ce jour
au Liban(récemment commercialisé)

Février -Avril 2010: 160 souches E. coli
(échantillons urinaires)
 Sensibilité à la FT
 Déterminée par la méthode de diffusion
des disques selon les recommandations
de la BSAC

Sensibilité à d’autres antibiotiques a été
réalisée selon les recommandations de
la CA-SFM
 la recherche de BLSE  technique de
rapprochement des disques
 la recherche de AMPc  profil
antibiogramme


Délicate du fait de l’influence de
nombreux facteurs extrinsèques et des
conditions du test
› Antagonisé par la présence de glucose, de
phosphates ou de NaCl
› Augmentée en cas de diminution de pH, de
présence de sang humain ou de l’addition
de G6P
› Aussi dépendante du milieu utilisé, des
conditions d’atmosphère et de l’inoculum

Ces problèmes expliquent :
› CA-SFM, les concentrations critiques
recommandées sont ≤32 mg/L et ≥32 mg/L
› CLSI, les concentrations utilisées sont ≤64
mg/L (Sensible), 128 mg/L (Intermédiaire) et
≥256 mg/L (Résistante)

Concentration en G6P est standardisée
à 25 mg/L (par induction du système de
transport UhpT)
Parmi les souches isolées d’E. coli (n=160):
24.4% (39/160)
Patients
hospitalisés
75.6% (121/160)
Patients
communautaires
Parmi les souches isolées d’E. coli:
18.75%
(30/160)
AMPc
(4/30)
BLSE
(26/30)
En 2009 SGH-UMC, Escherichia coli le plus fréquemment isolé des
échantillons urinaires (69.9%) parmi lesquels 17,1% était BLSE
Sensibilité à la Fosfomycine de 160 souches d’ E.coli isolées
d’échantillons urinaires
Hospitalisés
Communautaires
Total
Sensible
Résistant
Sensible
Résistant
Sensible
Résistant
Nitrofurantoïne
89.7%
10.3%
95.0%
5.0%
93.7%
6.3%
Norfloxacine
59.0%
41.0%
66.1%
43.9%
64.4%
35.6%
Ciprofloxacine
56.4%
33.6%
65.3%
34.7%
63.1%
36.9%
Cotrimoxazole
53.8%
46.2%
57.8%
42.2%
56.9%
43.1%
Fosfomycine
97.4%
2.6%
96.7%
3.3%
96.9%
(n=155)
3.1%
(n=5)
Etude
Sensibilité à la Fosfomycine
ARESC*
98.1% (n=2315)
ECO.SENS**
99.3% (n=2478)
Fuchs PC, Barry AI et al***
100% (n=1097)
*Schito G. , Naber K., Botto H., Palou J. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of
pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. International journal of antimicrobial agents 2009;
34:407-413
**Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary
tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003;51:69 - 76
***Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia
coli and Enterococcus faecalis from 10 North American medical centers by three methods. J Antimicrob
Chemother 1999;43:211-7
Sensibilité à la Fosfomycine les souches ESBL et AMPc (n=30) d’ E.coli
Sensibilité à
la FT = 97.4%
428 souches
ESBL*
Sensible
Résistant
Fosfomycine
96.67% (n=29)
3.33% (n=1)
Nitrofurantoïne
83.33%
16.67%
Norfloxacine
20%
80%
Ciprofloxacine
16.67%
83.33%
Cotrimoxazole
23.33%
76.67%
*M. De Cueto, L. Lopez, J.R. Hernandez, C. Morillo and A. Pascual. In vitro activity if Fosfomycin against ExtendedSpectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Comparason of Susceptibility
Testing Procedures. Antimicrobial Agents and Chemotheray Jan 2006, p. 368-370
Bien tolérée
 Très bonne observance  1 seule prise
 Taux de résistance très faible
 Efficacité prouvée par des études
 Pas d’utilisation extensive

Toutes les souches proviennent d’un seul
centre
 Nombre insuffisant pour tirer des
conclusions
 Pas de de corrélation avec la clinique

1ère intention: Bonne alternative dans le
traitement des Cystites aigues NC
 2ème intention: Traitement des Infections
urinaires NC à germes BLSE

› réduisant ainsi la durée et le coût de
l’hospitalisation due à ces redoutables
pathogènes


Acide L-cis-1,2époxypropylphosphonique
possède 2 λ structurales
rares pour un antibiotique
Son faible PM + grande
solubilité dans l’eau  λ
physico-chimiques et
pharmacocinétiques

Peu résorbée au niveau digestif, FT:
› Bonne pénétration dans les reins, vessie,
prostate et vésicules séminales
› Bonne diffusion tissulaire (LCR, os et
poumon)

Très bien tolérée (absence de l’enzyme
cible dans les cellules humaines) 
Troubles GI (diarrhées)
Mayama T, Yokota M, Shimatani I, Ohyagi H. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin)
side effects after marketing. Int. J. Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:77-82
S
c
h
e
m
a
1.
Son utilisation principale est le traitement
monodose de la cystite aigue non
compliquée de la femme jeune*, sous
forme de FT
› Forme orale: 3.0 g sachet pour les femmes (≥
18 ans) en dose unique
* Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines
for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection
(UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of
Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; 2006. http://www.uroweb.org
2.
Bactériurie durant la grossesse
›
3.
Infections urinaires pédiatriques
›
4.
Taux d’éradication comparé à 7 J de ttt/
NTF ou 1 dose d’Amoxicillin *
En dose unique, effective comme dose
unique de netilmicin (Eradiction 80%) **
Prophylaxie des interventions
urologiques***
›
Double dose =Amoxicillin + TMP-SMX
*Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6
** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections.
Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5.
***PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral
prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31
Antibiotique à large spectre
 Lentement bactéricide par altération de
l’intégrité de la paroi (CMB ~ CMI)>90%
E. coli, Citrobacter diversus, C. freundii,
Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae,
Enterobacter cloacae, Serratia
marcescens, Proteus mirabilis, P. vulgaris,
Providencia rettgeri, Pseudomonas
aeruginosa, E. faecalis et E. faecium
(ERV)

*Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin
trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection 1992;20:@302-4
**Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine.
Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8
Non croisée avec d’autres antibiotiques
 La résistance acquise à la FT est
principalement chromosomique mais
elle peut être plasmidique


La résistance chromosomique est souvent
due à un défaut de transport de FT par les
systèmes GlpT et/ou UhpT
 La
résistance plasmidique 
inactivation de FT par ouverture du
noyau époxyde catalysée
/glutathion-S-transférase inactif
› FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens*
› FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis
puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38%
d’identité avec FosA)**
•Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz. 1980. Plasmid determined
resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18:215-219.
**Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS
Microbiol Lett 1989;61:133-7

Etude portant sur 1097 souches de E.coli
et de 157 souches de Enterococcus
faecalis isolées d’infections urinaires a
montré 100% et 97,5% de sensibilité à la
fosfomycine selon CLSI
•Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli
and Enterococcus faecalis from 10 North Amedican medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother
1999;43:211-7

•Ref
Etude ECO-SENS conduite dans 16 pays
européens et au Canada a déterminé le
taux de résistance chez E.coli dans les
infections urinaires basses non
compliqués chez les femmes 18 à 65 ans
entre 1999 et 2000 : sur 2478 souches ,
seulement 0,7% étaient classées
résistantes (CMI ≥ 64 mg/L).

Parmi les souches d’E. coli:
› 24,4% (39/160) provenaient de patients
hospitalisés
› 75,6% (121/160) de patients se présentant
aux services externes.

Parmi les isolats d’E. coli, 18,75% (30/160)
étaient BLSE (26/30) ou AMPc (4/30).
La susceptibilité à la FT était de 96,9%
(155/160)
 Parmi les souches multi-résistantes BLSE
ou AMPc, le taux de résistance à la FT
n’était que de 3,3 % (1/30), une seule
souche BLSE s’étant révélée résistante a
la FT.


La FT était l’antibiotique ayant la
susceptibilité la plus élevée comparée à
d’autres antibiotiques prescrits dans les
cystites aigues non-compliquées (CANC)
ou récurrentes (Amoxycilline,
Amoxycilline/Acide clavulanique,
Nitrofurantoïne, Fluoroquinolones,
Triméthoprim/Sulfaméthoxazole).

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