El Síndrome X Frágil - Consulta Psicológica San José

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EL SíNDROME X-FRAGIL
José Antonio Enguita Navarro
Licenciado en Psicología
Master en Psicopatología y Salud
EL SINDROME X-FRAGIL
ÍNDICE
INTRODUCCION
OBJETIVOS
-Área Genética
MATERIAL Y
METODOS
RESULTADOS
-Área Genética
DISCUSION Y
CONCLUSIONES
EL SINDROME X-FRAGIL
INTRODUCCIÓN
Primera causa más frecuente de retraso mental y la segunda
asociada a factores genéticos.
El retraso mental afecta con más frecuencia a los niños que a
las niñas . En general, las mujeres tienen síntomas más leves.
Puede causar retraso del desarrollo y de lenguaje, dificultades
de aprendizaje, y problemas de comportamiento y salud
mental.
Su nombre se debe a un estrechamiento del extremo distal
del cromosoma X (Xq27.3) que aparecía en el cariotipo de los
individuos afectados, y que se denomino “sitio frágil”. En
1991, se identifico el gen responsable de este síndrome
Los individuos con SXF tienen una alteración en el gen X-Frágil
llamada mutación completa.
EL SINDROME X-FRAGIL
OBJETIVOS
Objetivo principal
Revisión de conocimientos del síndrome en :
Área genética-herencia
Objetivos secundarios
Área clínica  Manifestaciones y síntomas
 Tratamientos farmacológicos
Área psicológica  Terapias
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EL SINDROME X-FRAGIL
EL SINDROME X-FRAGIL
HISTORIA DE LA
DESCRIPCIÓN DEL
DIAGNÓSTICO DEL
SÍNDROME DEL X FRÁGIL
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA
HISTORIA DE LA DESCRIPCIÓN DEL DIAGNÓSTICO
DEL SÍNDROME DEL X FRÁGIL
1897 Johnson observó un aumento en el número de
varones entre la población mentalmente retrasada.
1943. Descripción clínica del síndrome por Martin y Bell.
En 1969 Lehrke describió la relación entre un mayor
número de varones retrasados con genes del
cromosoma X.
1969. Descubrimiento del marcador citogenética del
síndrome como una fragilidad en la región q27.3 del
cromosoma X por Lubs.
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA
HISTORIA DE LA DESCRIPCIÓN DEL DIAGNÓSTICO
DEL SÍNDROME DEL X FRÁGIL
En los años 70, Shuterland describió que si el medio de cultivo no
disponía de ácido fólico, se expresaba un sitio frágil en el
cromosoma X. En 1977 Shuterland definió un “sitio frágil” en el
cromosoma X, en la región Xq27.3.
1991. Descubrimiento de la mutación en el gen FMR-1 , primer
ejemplo de un nuevo tipo de mutación genética, e ADN
inestable o mutación dinámica.
1994. Creación del modelo animal de la enfermedad, en el ratón
nulo del gene FMR-1.
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AREA GENETICA
HISTORIA DE LA DESCRIPCIÓN DEL DIAGNÓSTICO
DEL SÍNDROME DEL X FRÁGIL ORIGEN DEL NOMBRE
Cuando se obtienen células de un paciente con esta
alteración y se cultivan bajo condiciones especiales
(en un medio deficiente en ácido fólico), la expansión
o amplificación del triplete de nucleótidos produce
una particularidad en una región de los cromosomas,
cerca del extremo del brazo largo (Telómero). Ésta se
muestra descondensada y elongada, y se rompe
fácilmente al ser examinada en el microscopio. De
hecho, esta parte del cromosoma no es
particularmente frágil en el paciente. El fenómeno de
ruptura del cromosoma X en realidad aparece sólo in
vitro cuando se observa la muestra en el microscopio.
Descubrieron que contenía más cantidad de ADN de
lo normal. Concretamente, esa zona tenía un gran
número de secuencias del ADN repetidas, llamadas
repeticiones CGG.
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RESULTADOS: AREA GENETICA
el papel del gen
FMR1
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL
GEN FMR1. ¿COMO ES LA MUTACIÓN?
La mutación que provoca el síndrome de X frágil
consiste en una pequeña sección de material genético
dentro del gen que se repite demasiadas veces.
La mayoría de las personas no afectadas tiene entre 6 y
45 repeticiones de esta sección de tres “letras”
(llamada repetición de trinucleótidos) que ayudan a
identificar el gen.
La causa genética del síndrome es un tipo de mutación
conocido como expansión de repeticiones de
trinucleótidos, que produce el incremento en la
descendencia del número de repeticiones de tres bases
del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el
fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como
un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas
generaciones y antes en el tiempo.
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AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL GEN FMR1
¿COMO ES LA MUTACIÓN?
En la mayoría de los casos se produce una
expansión anómala trinucleotido compuesto por
citosina-guanina-guanina (CGG) en el gen FMR1
(Fragile X Mental Retardation 1) en una zona no
codificante situada al principio del gen (extremo
5’).
Cuando el número de repeticiones supera el
valor umbral de 200 repeticiones se produce la
metilación del gen y, por tanto, éste pierde su
función, produciendo así el síndrome del X
frágil.
El FMRP es una proteína vinculada al ARN y
parece regular la traducción de
aproximadamente el 4% de los mensajes
neuronales.
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AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL GEN FMR1
¿COMO ES LA MUTACIÓN?
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL GEN FMR1
¿COMO ES LA MUTACIÓN?
Figura adaptada de “Fragile X Syndrome: Diagnosis, treatment
and reserch”, pág 472. Hagerman and Hagerman. 2002.
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL GEN FMR1
¿COMO ES LA MUTACIÓN?
Ribate Molina MP, Pie Juste J, Ramos Fuentes
FJ, Síndrome de X Frágil. Protoc diagn ter
pediatra. 2010;1:85-90.
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL GEN FMR1
¿COMO ES LA MUTACIÓN?
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL
GEN FMR1 ¿COMO ES LA MUTACIÓN?
La proteína FMRP actúa como reguladora de la
traducción del ARNm de algunas proteínas,
como
● la proteína Rac-1 (formación y maduración de
las sinapsis neuronales),
● el grupo de proteínas SOD (Proteína
Superoxido dismutasa) reguladoras del estado
de oxidación-reducción de las células,
● las proteínas que forman los receptores para
neurotransmisores, como el GABA, o para
hormonas como los glucocorticoides.
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AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL
GEN FMR1 ¿COMO ES LA MUTACIÓN?
Estructura en 3D de la proteína FMRP
(Programa Swissprot®).
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA CAUSAS DEL SXF: EL PAPEL DEL
GEN FMR1 ¿COMO ES LA MUTACIÓN?
La ausencia de FMRP puede dar lugar a una falta
de regulación de la función de estas proteínas.
El Síndrome X Frágil (SXF) es un trastorno cuyos
síntomas derivan de la falta de la proteína FMRP,
codificada por el gen FRM1. Debido a la mutación
de éste, se genera un déficit de dicha proteína.
La proteína FMRP modula el funcionamiento de
diversos genes relevantes en el desarrollo
neurocognitivo.
Se entiende, por lo tanto, que un déficit de FMRP
va a generar manifestaciones relacionadas con la
conducta y aprendizaje.
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AREA GENETICA
¿QUE ES LA PREMUTACION Y COMO SE HEREDA?
Se considera que las personas que tienen entre 45 y 55 repeticiones
aproximadamente están en una “zona gris”. No se ha comprobado
que estas personas tengan hijos con síndrome de X frágil. No
obstante, el número de repeticiones puede crecer en cada
generación por lo que sus nietos podrían estar en riesgo. A veces el
número de repeticiones puede aumentar ligeramente al transmitirse
de padres a hijos.
Las personas que tienen entre 55 y 200 repeticiones
aproximadamente tienen lo que se conoce como pre-mutación.
Tanto los hombres como las mujeres pueden ser portadores de la
pre-mutación. Aproximadamente una de cada 250 mujeres y uno de
cada 800 hombres es portador de la pre-mutación. No obstante, sólo
las mujeres portadoras corren el riesgo de tener un hijo con
síndrome de X frágil.
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AREA GENETICA LA PREMUTACION EN LA MADRE
¿COMO SE HEREDA?
Si una madre pasa su X con premutación a su descendencia, el número
de repeticiones CGG puede permanecer en el mismo rango o puede
incrementarse hasta alcanzar el tamaño de mutación completa.
Cuanto mayor sea el número de repeticiones de CGGs de la madre,
mayor !a probabilidad de expandirse a una mutación completa en la
siguiente generación.
Las mujeres con premutación en FMR1 pueden haberlo heredado de
cualquiera de sus progenitores, mientras que los varones sólo pueden
heredarlo de sus madres.
Las madres portadoras de la pre-mutación tienen una probabilidad del 50
por ciento de transmitir a sus hijos el gen anormal en cada embarazo.
Algunos niños que heredan el gen anormal presentan una pre-mutación
pero no tienen síntomas de síndrome de X frágil. No obstante, es
probable que el número de repeticiones aumente cuando el gen se
transmite de madre a hijo.
En consecuencia, algunos hijos de madres portadoras heredan la
mutación completa (más de 200 repeticiones) y presentan síntomas de
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síndrome de X frágil.
AREA GENETICA LA PREMUTACION EN EL PADRE
¿COMO SE HEREDA?
Los hombres portadores de la pre-mutación transmiten
la premutación a todas sus hijas pero a ninguno de sus
hijos ya que no reciben el cromosoma X de su padre
Por lo general, las hijas no presentan síntomas del
síndrome de X frágil, pero serán portadoras de una premutación que pueden transmitir a sus bebés.
A diferencia de las mujeres, en los varones la premutación por lo general no aumenta cuando la
transmiten a sus hijas.
No obstante, estudios recientes indican que algunas
podrían tener problemas sutiles de conducta o de
aprendizaje.
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AREA GENETICA EL SINDROME X FRAGIL
¿COMO SE HEREDA?
El riesgo de tener un descendiente afectado (mutación completa) oscila
entre 7-50% para hijos varones y entre 3,5-25% para hijas
En conclusión, el riesgo de transmitir el sxf depende de transmitir la
expansión como premutacion o como mutación completa, depende
sobre todo del tamaño de la propia premutacion.
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AREA GENETICA EL SINDROME X FRAGIL
¿COMO SE HEREDA?
EL SINDROME X-FRAGIL
AREA GENETICA
LA PREMUTACION: TRASTORNOS ASOCIADOS AL X
FRAGIL (TAFX)
Insuficiencia Ovárica Primaria asociada al X-Frágil (GPAXF), que
afecta sólo a mujeres Es causa de menopausia prematura
(evidente infertilidad) y otros problemas ováricos de mujeres
en edad reproductiva que son portadoras del X-Frágil.
Las portadoras tienen una alteración en el gen X-Frágil llamada
"premutación". Además, aproximadamente el 20 por ciento de
las mujeres portadoras de la premutación desarrolla
insuficiencia ovárica y menopausia prematura (antes de los 40
años), lo que puede afectar su fertilidad. Se ha observado que
del 16- 20% de las mujeres con PM presentan FOP, un
porcentaje bastante superior al de la población general (1%).
Las personas con la mutación completa por lo general no
desarrollan el trastorno neurológico ni la insuficiencia ovárica.
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AREA GENETICA
LA PREMUTACION: TRASTORNOS ASOCIADOS AL X
FRAGIL (TAFX)
Síndrome de Temblor/Ataxia asociado al X-Frágil
(STAAXF), una patología neurológica del adulto que
afecta más a varones a partir de los 50 años)
EL STAAXF también es causado por una premutación en
el gen X-Frágil. La incidencia de este cuadro clínico es
de un 20% en varones con PM (prevalencia
1/3.000),aproximadamente el 30 por ciento de los
hombres de más de 50 años portadores de la premutación la desarrolla.
Una pequeña cantidad de mujeres portadoras de la
premutación también puede desarrollar este trastorno
pero a una edad mayor que los hombres y con
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síntomas más leves.
AREA GENETICA
LA PREMUTACION: TRASTORNOS ASOCIADOS AL X
FRAGIL (TAFX)
Las características de! STAAXF incluyen problemas de
equilibrio (ataxia), temblores al tratar de agarrar algo
pero no cuando está inmóvil, (temblor intencional)
pérdida de memoria, inestabilidad de! estado de
ánimo o irritabilidad, encorchamiento de las
extremidades (neuropatía) y deficiencias cognitivas.
Los afectados de STAAXf, presentan hallazgos
específicos en ia resonancia magnética (RM),un
"aumento de la señal T2 en los pedúnculos cerebrales
medios", también llamado "signo PCM"
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AREA GENETICA
OTRAS POSIBILIDADES GENETICAS DEL X FRAGIL
También es posible tener el síndrome por una supresión (deleción) del gen
FMR1 o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional.
Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en
Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado
con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal,
incluyendo FRAXE o FRAXF, individuos con deficiencia mental y fragilidad
cromosómica .
También debemos reseñar que existe otro cuadro clínico FRAXE mucho
menos frecuente que asocia déficit mental en varones, también con
fragilidad citogenética (en Xq28), sin macroorquidismo ni orejas grandes, y
sin la afectación molecular que caracteriza al FRAXA.
Un pequeño número de individuos con SXF tiene lo que se denomina
"mosaicismo". Esto significa que tienen una mezcla de células con
diferente número de repeticiones CGG y/o estado de metilación. Por
ejemplo, un varón puede tener en el gen FMR1 una mezcla de alelos con
mutación completa y premutados, y puede tener algunas células que no
estén metiladas por lo que produce cierta cantidad de FMRP. Como ocurre
en mujeres, producir una pequeña cantidad de FMRP puede ser
importante para e! nivel funcional de una persona. E L S I N D R O M E X - F R A G I L
AREA GENETICA
¿CÓMO LO DETECTAMOS?
El síndrome X frágil puede detectarse mediante determinadas pruebas
antes del nacimiento.
La técnica PCR no es tan exacta con altas expansiones pero es una técnica
mas barata y rápida con la que se puede realizar un cribado de los
individuos con retraso mental y descartar el SXF.
La técnica de Southern Blot permite cuantificar el numero exacto de
repetición presentes en un paciente y el estado de metilación. Con esta
técnica podemos identificar individuos normales (6-55 repeticiones),
premutados (portadores, 55-200 repeticiones), con mutación completa
(>200 repeticiones) y mosaicos
En estos últimos anos se han desarrollado técnicas inmunohistoquimicas
que permiten el estudio de la expresión de la proteína FMRP en distintos
tejidos, como son linfocitos de sangre periférica y en raíz de cabello (que
permite conocer la expresión en el cerebro de la proteína). Estos ensayos
nos permiten confirmar la presencia o no de dicha proteína
mediante el
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uso de anticuerpos que se hibridan a ella.
AREA GENETICA
LA INVESTIGACION EN LABORATORIO
Por sus semejanzas con los humanos, el más utilizado ha sido un
ratón al que se le ha inactivado el gen FMR1, denominado “FMR1KO” (del inglés Knock-Out), creado artificialmente mediante
técnicas de recombinación genética homóloga, y que por lo tanto
carece de proteína FMRP en todos sus tejidos
Posteriormente se creó otro modelo de ratón FMR1-KO
“condicionado”, cuya particularidad residía en que expresaba la
proteína FMRP sólo en tejido nervioso.
El gen FMR1 y la proteína FMRP del ratón muestran un 95% y un
97% de homología, respectivamente, con sus homólogos en
humanos. El patrón de expresión del ARNm del FMR1 y el nivel de la
proteína FMRP son similares en los distintos tejidos humanos y
animales.
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AREA GENETICA
LA INVESTIGACION EN LABORATORIO
Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el
síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del
hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más
pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado con
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el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva.
AREA GENETICA
UTILIZACIÓN DE MODELOS ANIMALES PARA EL
DISEÑO DE TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS DEL SXF
La sintomatología puede estar mediada por la disminución de los receptores
inhibidores activados por el neurotransmisor GABA; o por exceso de
activación de neurotransmisión excitadora mediada por los
neurotransmisores glutamato y aspartato.
En dos trabajos publicados a finales del 2005, los modelos animales
disponibles se han tratado con un nuevo compuesto, denominado MPEP, que
actúa como antagonista de receptores excitadores. El uso de este compuesto
ha permitido revertir las alteraciones de motoras y la ansiedad (Restivo y
cols., 2005; Yan y cols., 2005; McBride y cols., 2005).
Se han llevado a cabo ensayos con MPEP, con litio, y con inhibidores de la
señal intracelular activada por receptores de glutamato, como posibles dianas
terapéuticas para estudiar la eficacia de estos tratamientos.
En un estudio publicado en 2010, el bloqueo del receptor mGluR5 en
pacientes con metilación total en el promotor del gen FMR1 puede mostrar
mejoras en el comportamiento de los SXF.
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AREA GENETICA
CORRELACION CLINICA-GENETICA
El nivel de déficit de la proteína FMRP se correlaciona con una menor altura corporal, perímetro
de la cabeza y longitud de los miembros, además de un un aumento en la capacidad de
extensión del dedo corazón. Se realizaron estos estudios con 110 árboles familiares gracias a la
inmunocitoquímica.
En los varones, el déficit de FMRP tenía un efecto significativo en la disminución del ancho facial
y en el aumento de la longitud de la cabeza y del tamaño de las orejas.
La mayor longitud de la cabeza probablemente se relaciona con el mayor tamaño cerebral
observado con técnicas de neuroimagen en pacientes con SXF, comparados con controles.
En las mujeres, las orejas prominentes y la longitud de la mandíbula se relacionaban con este
déficit.
Tassone y colaboradores vieron que las mediciones del comportamiento han sido menos
consistentes en sus correlaciones con la FMRP. No se ha encontrado hasta ahora correlación
entre FMRP y la medida del trastorno por déficit de atención/ hiperactividad (TDAH).
Sin embargo, el número de características de comportamiento típicas del SXF medidas sobre un
índice de comportamiento se correlacionaba inversamente con la FMRP en varones.
Hessl y otros científicos también encontraron que los problemas de comportamiento en niños
con SXF se asociaban consistentemente a factores de entorno y no a FMRP o al CI.
EL déficit de FMRP significativamente se asocia a introversión y ansiedad/depresión en niñas. El
CI y la FMRP explican el 34% de la variabilidad en la puntuación de la escala total de problemas
de conducta en niñas con SXF
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AREA GENETICA
DISCUSION Y CONCLUSIONES
Desde la localización del sitio X frágil y el gen FMR-1, se han hecho en
genética grandes mejoras especialmente en el diagnóstico prenatal del
X frágil.
La investigación adicional sobre la naturaleza de la repetición CGG, la
metilación y procesos posteriores han proporcionado gran
conocimiento en el mecanismo molecular de esta mutación. Los
nuevos avances en SXF han dado lugar a la descripción de un fenotipo
asociado a los portadores de la premutación en adultos (IO y FXT)
En conjunto, la existencia de estos conocimientos deben ser
considerados al ofrecer asesoramiento genético para el SXF, a los
portadores de la premutación y del síndrome.
Siguiendo las ultimas líneas de investigación comentadas, su estudio y
caracterización podría ayudar a entender mejor cómo funciona el gen
FMR1.
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BIBLIOGRAFIA
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http://psicoadolescencia.com.ar/docs/xfragil.pdf [Consulta: 30 Apr 2011]
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www.fraxa.org/pdf/LibroSXF.PDF [Consulta: 2 May 2011]
Ribate Molina MP, Pie Juste J, Ramos Fuentes FJ, Síndrome de X Frágil. Protoc diagn ter
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www.euskalnet.net/axfrav/archivos/caracteristicas_psicologicas.ppt [Consulta: 1 May
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