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SECRETION ENDOCRINE DU
PANCREAS ET SA
REGULATION / IMPLICATIONS
EN PATHOLOGIE ET EN
THERAPEUTIQUE
Journées DES
Lille avril 2013
PLAN
I. Introduction
II. Physiologie sécrétion endocrine
A Insuline
1. Sécrétion
2. Régulation
3. Effets
B glucagon
1. Sécrétion
2. Effets
C somatostatine
III. Application thérapeutique
INTRODUCTION
• Dualité du pancréas :
- pancréas exocrine : 80 %
cellules acineuses → enzymes digestives
- pancréas endocrine : 20 %
îlots de Langherans → hormones
Ilots de Langherans
• Cellules α :
→ 30 % des cellules (périphérie des îlots)
→ glucagon
• Cellules β :
→ 60 % des cellules (centre des îlots)
→ insuline et amyline
• Cellules δ :
→ 10 % des cellules (périphérie des îlots)
→ somatostatine
• Cellules F ou PP:
→ périphérie des ilots
→ polypeptide pancréatique
PHYSIOLOGIE SECRETION
ENDOCRINE
A . INSULINE
Synthèse et sécrétion d’insuline
• Synthèse dans le réticulum
endoplasmique → pro-insuline
• Appareil de Golgi :
- formation de granules
- protéolyse de la pro-insuline en
insuline et peptide C
• Exocytose des granules
Régulation de la sécrétion d’insuline
1 – Substrats
 Glucose : principal agent
régulateur
 Mécanisme d’action :
- entrée du glucose via le
transporteur Glut 2
- phosphorylation en G 6 P
-  ATP intracellulaire
- inhibition canaux K ATP
dépendants
- dépolarisation entrainant
ouverture canaux Ca2+
-  Ca entraine exocytose des
grains contenant l’insuline
 Effets
- augmentation rapide de la sécrétion : libération
d’insuline préformée
- puis réponse prolongée : synthèse d’insuline
2 - Régulation nerveuse
Double innervation des cellules β
• Sympathique
• Parasympathique
- innervation via nerf
splanchnique
- innervation via nerf
vague
- médiateurs :
Noradrenaline
- stimulation sympathique
↓ sécrétion insuline
- médiateurs :
Ach
- stimulation
↑ sécrétion insuline
3 – Régulation hormonale
GLUCAGON
Hormones gastrointestinales
GIP
Hormones
Hypophysaires
GH, ACTH, TSH
INSULINE
Somatostatine
Acteurs de la régulation
Mise en jeu de la régulation
Pendant le repas :
1 activité paraΣ prédominante avec
sensation de faim intégrée au niveau
central qui accentue la libération
précoce d’insuline
2 Activation cellules endocrines
épithélium intestinal pdt l’absorption :
→ synthèse GIP → insuline ↑
3 Augmentation glycémie :
→ sécrétion insuline
1
3
2
EFFETS DE L’INSULINE
GLUCIDES
Glycogénolyse
Néoglucogénèse
Glycolyse
Glycogénogénèse
LIPIDES
Cétogénèse
Lypolyse
Lipogénèse : ↑ TG
PROTEINES
Protéosynthèse
Protéolyse
HORMONE HYPOGLYCEMIANTE ANABOLIQUE DE MISE EN RESERVE
PHYSIOLOGIE SECRETION
ENDOCRINE
B . GLUCAGON
Généralités
• Sécrété par les îlots alpha
• Sécrété sous forme de pré-proglucagon (12kDa) qui
donnera le pro glucagon puis le glucagon (3,5KDa)
• Demi-vie brève, 3 minutes
• Métabolisme hépatocytaire principalement.
Synthèse
Cellule Alpha
Cellules endocrines intestinales
Pré-proglucagon
Pré-proglucagon
Proglucagon
Proglucagon
Trypsines
GLUCAGON
GLP2
GLP1
GLP2
REGULATION DE LA SECRETION
• Action contre régulatrice sur
l’insuline
• Sécrétion de glucagon
augmente en réponse à
l’hypoglycémie induite par
l’insuline
• Coordination entre production
de glucagon et d’insuline par
feedback pour maintenir la
glycémie dans une gamme
physiologique étroite
Sécrétion: effet direct du glucose
Faible concentration glucose
• Diminution
d’incorporation du
glucose par le
transporteur SLC2A1
• Activation des canaux
K+, secondaire à la
diminution d’ATP intra
cellulaire
• Augmentation calcium
intra-cellulaire
• Exocytose granules de
glucagon
AGENTS DE LA REGULATION
Hyperglycémie
Glucagon
Incrétines
Somatostatine
Insuline
Acides gras et
corps cétoniques
Hypoglycémie
Acides aminés
Agonistes Bétaadrénergiques
Hormones gastro
intestinales (GIP,
VIP,CCK)
GLUCAGON
Prévenir l’hypoglycémie
Prévenir l’hyperglycémie
EFFETS DU GLUCAGON
GLUCIDES
LIPIDES
PROTEINES
Glycogénolyse
Gluconéogénèse
Cétogénèse
Lypolyse
Protéolyse
Glycolyse
Glycogénogénèse
TG
HYPERGLYCEMIANT
ANTILIPOGENIQUE
CETOGENIQUE
PROTEOLYTIQUE
CŒUR: Effet
inotrope+ et
Chronotrope+
GH: Fortes doses de
glucagon entrainent une
élévation de la GH
TRACTUS
DIGESTIF: Effet
INSULINE: stimulation de la
spasmolytique
sécrétion d’insuline
REIN: Elévation de la
natriurèse
Autres effets du Glucagon
PHYSIOLOGIE SECRETION
ENDOCRINE
C . SOMATOSTATINE
Généralités
• Sécrétion:
– centrale par hypothalamus
– périphérique par cellules D pancréatiques ++,
gastriques et duodénales
• 2 isoformes : 14 AA +++ / 28 AA
• Demi-vie courte = 5 minutes
• Actions multiples via récepteurs de distribution
tissulaire étendue:
– Digestive
– Endocrinienne
– Neurologique
Synthèse somatostatine
HYPOTHALAMUS, cellules D digestives
Pré-pro-somatostatine (gène commun à tous
les mammifères)
Prosomatostatine (92 AA)
Somatostatine 14 AA
Tube digestif +++
Somatostatine 28 AA
SNC +++
Régulation de la somatostatine
Hyperglycémie
Acides aminés
(arginine,
isoleucine)
Acides gras
libres
Hormones gastrointestinales
(cholecystokinine,
gastrine, sécrétine)
SOMATOSTATINE
Acétylcholine,
GABA,
dopamine
Concentration sérique de
somatostatine double en
période post-prandiale
Effets endocriniens de la somatostatine
1 – Rôle dans l’homéostasie glucidique +++: RÔLE PARACRINE au
niveau des cellules A et B pancréatiques, selon les valeurs
glycémiques
ENVIRONNEMENT GLYCÉMIQUE ORIENTE VERS
INHIBITION DE L’INSULINE
- inhibition de la synthèse et de
la sécrétion d’insuline
- diminution de l’expression
des gènes de l’insuline
INHIBITION DU GLUCAGON
- diminution de l’expression
des gènes du glucagon
Cellule α
GLUCAGON
GLYCÉMIE
AUTRES EFFETS ENDOCRINIENS
2 – Effet sur l’axe thyréotrope et somatotrope: inhibition TSH et GH au niveau
hypothalamo-hypophysaire
3 – Régulation hydro-électrolytique: interaction avec système rénine-angiotensinealdostérone
EFFETS DIGESTIFS
1 – Action inhibitrice sur la sécrétion des hormones peptidiques intestinales (VIP, la
gastrine, la cholécystokinine, le GIP et la sécrétine)
2 – Diminution des sécrétions exocrines (sucs digestifs) de l’intestin et du pancréas
3 – Diminution de l’activité motrice du tube digestif et de l’irrigation splanchnique
MISE AU REPOS DU TUBE DIGESTIF
Lembcke B, Digestion 1987: analogue de la somatostatine chez 9 patients sains,
en double aveugle et cross-over, versus placebo:
- augmentation du temps de transit (mouth-to-caecum) par 3
- augmentation de la stéatorrhée (19,2 g/j)
- réduction significative du taux sanguin d’amylase, trypsine, lipase, CCK
APPLICATIONS
THERAPEUTIQUES
A -GLUCAGON
• Traitement des hypoglycémies (surdosage
insuline)
• Diminution mobilité intestinale dans les
explorations digestiveseffet spasmolytique
• Utilisation en cas de choc cardiogénique:
effet chronotrope + et inotrope+
Choc cardiogénique
En cas d’intoxication aux béta
Bloquant (2 ème intention)
Action du glucagon sur un récepteur distinct
des béta bloquant.
Mode d’action :
- activation de la protéine G, inhibée par les
β -, en court-circuitant les R β adrénergiques :
↑ AMPc intracellulaire → inhibition sortieCa
- Augmentation inotropisme
Stratégie thérapeutique:
ATROPINE
DOBUTAMINE
ISUPREL
GLUCAGON
2-5mg puis 510mg/h
B - Dumping syndrome et somatostatine
Accélération vidange gastrique :
Irruption brutale des solides
et liquides dans jéjunum
Distension intestinale :
traction sur les mésos
Appel d’eau
intraluminal
Symptômes
gastro-intestinaux
Hypovolémie :
Signes vasomoteurs
DUMPING SYNDROME
PRECOCE
Somatostatine
Sécrétion hormones
VD ( neurotensine
VIP, GIP, glucagon)
Hypoglycémie
Pic
glycémique
Sécrétion
insuline
réactionnelle
DUMPING SYNDROME
TARDIF
1 – Dumping syndrome post-gastrectomie:
10 patients avec dumping syndrome sévère, post-gastrectomie, traités par
analogue de la somatostatine (double aveugle, versus placebo, cross-over)
Octréotide 100 microgrammes ou placebo
30 minutes avant le repas (750 kcal)
Score de dumping symptômes:
- Placebo 8,5 (+/- 0,5)
- Octreotide 1,7 (+/- 0,5)
- P < 0,001
RICHARD J.GEER,
THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME,
Annals of Surgery 1990
OCTRÉOTIDE VERSUS PLACEBO
Efficacité sur symptômes vasomoteurs
(Fc, TA)
(Dumping syndrome précoce)
Efficacité sur l’hypoglycémie postprandiale
(Dumping syndrome tardif)
Réduction significative du taux de
neurotensine
(rôle dans le dumping syndrome?)
RICHARD J.GEER,
THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME,
Annals of surgery 1990
2 – Traitement préventif des fistules pancréatiques:
Sur 8 études contrôlées dans le cadre de la chirurgie pancréatique:
- 4 études montrent une diminution du risque de complications globales
- 3 études montrent une diminution du taux de fistules pancréatiques
La prévention par analogues de la somatostatine semble légitime après
exérèse pancréatique
Sales JP, Les somatostatines dans la prévention des fistules pancréatiques, Ann Chir 2000
3 – Traitement des fistules digestives:
- Hétérogénéité des études +++
- Analogues de la somatostatine permettent une réduction du débit de la
fistule
- Peu de différence significative dans le taux de fermeture des fistules
- Proposition des auteurs: traitement d’épreuve pendant 72h, à poursuivre
si réduction du débit fistuleux > 30%
Sales JP, Les somatostatines dans le traitement des fistules digestives
CONCLUSION
• Coordination étroite entre les différentes
hormones pancréatiques pour maintenir
l’homéostasie glucidique
• Analogue de la somatostatine : multiples
possibilités thérapeutiques via récepteur
spécifique de distribution tissulaire
étendue

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