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Quelle: gerlicher.de
In dieser Datei soll der Mechanismus der Biosynthese wichtiger Bausteine von Ölen und festen Fetten näher betrachtet werden,
nämlich die Biosynthese der Fettsäuren.
Diejenigen, denen die Details der Aldoladdition (siehe PP-Datei gleichen Namens) bereits hinlänglich bekannt sind, können
sich gleich zur Folie Nr. 17 begeben.
Biodiesel
Quelle: de.wikipedia.org
Diese Folie haben wir bereits in der Datei zum Thema „Biodiesel“ gesehen.
Sie zeigt eines der im Rapsöl vorkommenden Triacylglyceride.
Rapsöl enthält bis zu 70% der zweifach ungesättigten Linolsäure und bis zu 30% der einfach ungesättigten Ölsäure als Fettsäure-Bausteine.
Biodiesel
Die Fettsäure-Bausteine sind ist der obigen Abbildung gekennzeichnet.
Octadecansäure
(= Stearinsäure)
Die bei weitem überwiegende Mehrzahl der natürlich vorkommenden Fettsäuren ist aus C 2 – Bausteinen zusammengesetzt.
Dies beruht auf ihrer Biosynthese aus einem biochemisch wichtigen Thioester der Essigsäure, dem Acetyl-Coenzym A.
Der C 2 – Baustein stammt aus dem Essigsäurerest dieses Thioesters.
Octadecansäure
(= Stearinsäure)
In dieser Datei namens „Claisen-Kondensation“ wird der Weg der Verknüpfung jener C-2-Bausteine demonstriert.
Auch diese und die folgenden Folien sind uns bereits bekannt. Sie wurden im Tutorium zum Thema „Alkoholische Gärung“ präsentiert. Dort
wurde gezeigt, wie eine Kohlenstoffkette in zwei kleinere Bruchstücke aufgespalten wird.
Diese ersten Folien dienten als Einstieg zur Betrachtung der Aldoladdition, einer Reaktion, in welcher der genau umgekehrte Fall eintritt:
zwei Kohlenstoffketten werden zu einer entsprechend größeren Kette miteinander verknüpft.
Auf einem ganz ähnlichen Prinzip der Verknüpfung von Kohlenstoffketten beruht auch die Claisen-Kondensation.
3
4
Der kürzere Elektronenverschiebungspfeil links oben zwischen den C-Atomen Nr. 3 und Nr. 4 zeigt uns, daß die Kette der C-Atome in der Mitte
aufgebrochen wird, wobei zwei kleinere Bruchstücke mit jeweils drei C-Atomen entstehen.
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Die Abbildung zeigt uns das Ergebnis jener Elektronenpaar-Verschiebungen.
Interessant ist, daß wir im oberen Molekül ein C-Atom vorfinden, das eine negative Ladung trägt!
Eine solche Spezies wird als Carbanion bezeichnet.
Ein solches Carbanion kann nur unter ganz besonderen Bedingungen gebildet werden!
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Die grundlegende Voraussetzung für die Bildung eines Carbanions ist, daß die negative Ladung am Kohlenstoff auf irgendeine Weise –
zumindest zum Teil – auf andere Bindungspartner „abgewälzt“ werden kann.
Im vorliegenden Fall ist das betreffende C-Atom nämlich in der „glücklichen“ Lage, in direkter Nachbarschaft zum C-Atom einer C=O-Gruppe
zu stehen!
Man bezeichnet dieses C-Atom in direkter Nachbarschaft zu einer C=O-Gruppe als a-C-Atom.
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Zunächst bildet das oben abgebildete Molekül eine Endiol-Gruppe aus.
Das unten abgebildete Molekül ist Glycerinaldehyd-3-phosphat (unter Berücksichtigung der Stereochemie, welche uns die Fischer-Projektion
vorgibt: D-Glycerinaldehyd-3-phosphat).
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Die grundlegende Voraussetzung für die Bildung eines Carbanions ist, daß die negative Ladung am Kohlenstoff auf irgendeine Weise –
zumindest zum Teil – auf andere Bindungspartner „abgewälzt“ werden kann.
Im vorliegenden Fall ist das betreffende C-Atom nämlich in der „glücklichen“ Lage, in direkter Nachbarschaft zum C-Atom einer C=O-Gruppe
zu stehen!
Man bezeichnet dieses C-Atom in direkter Nachbarschaft zu einer C=O-Gruppe als a-C-Atom.
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Für die Betrachtung des genau umgekehrten Schritts, nämlich der Verknüpfung zweier Kohlenstoffketten, vereinfachen wir die beiden
Bruchstücke aus jeweils drei C-Atomen so weit als möglich.
Wir entfernen alle OH-Gruppen (inklusive der beiden Phosphat-Reste) und ersetzen sie durch H-Atome.
Lediglich die beiden Carbonylgruppen bleiben bestehen.
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Ob es sich bei den Carbonylgruppen um Aldehyd- oder Ketogruppen handelt, ist irrelevant (in diesem Fall haben wir beides: oben ein Keton
– in diesem Fall bereits deprotoniert – und unten einen Aldehyd).
Wichtig ist einzig und allein, daß mindestens einer der beiden Reaktionspartner mindestens ein H-Atom an einem a-C-Atom hat, also
an einem C-Atom, welches mit dem Carbonyl-C-Atom direkt verbunden ist.
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
a-C-Atom
a-C-Atom
(bereits deprotoniert)
a-C-Atom
Die obige Abbildung zeigt die drei a-C-Atome, welche in der von uns betrachteten Reaktion vorliegen.
Eines davon, nämlich das in der Abbildung untere der beiden a-C-Atome des Ketons, ist in dieser Abbildung bereits deprotoniert.
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Gehen wir aber einen Schritt zurück, um diese Deprotonierung an einem a-C-Atom näher zu betrachten, und fügen das besagte H-Atom hinzu,
so daß ein ungeladenes Aceton-Molekül vorliegt.
Wichtig ist, daß wir den pH-Wert der Lösung erhöhen, das Milieu also alkalisch machen.
Denn: Für die Abspaltung eines Protons benötigen wir stets eine geeignete Base (also einem Protonenakzeptor).
Beide Oxonium-Ionen (rechts) werden zunächst zu Wasser deprotoniert …
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
… und eines der Wasser-Moleküle sogar noch einmal deprotoniert, so daß ein Hydroxid-Ion vorliegt, also eine relativ starke Base.
Alkoholische Gärung / Aldoladdition
Die Base OH– nimmt ein Proton vom a-C-Atom auf (siehe Abbildung; größerer Elektronenpaarverschiebungspfeil).
Das dabei frei werdende Bindungselektronenpaar (welches das H-Atom mit dem a-C-Atom verknüpft hatte) wird zwischen das a-C-Atom und
das Carbonyl-C-Atom verschoben und bildet dort die p-Elektronen einer C=C-Doppelbindung aus (mittlerer Pfeil).
Gleichzeitig muß das p-Elektronenpaar der C=O-Doppelbindung hin zum O-Atom verschoben werden (oberer Pfeil), damit das C-Atom
vierbindig bleibt.
Aldoladdition
Mit dieser Folie beginnen wir allmählich, Neuland zu betreten …
Soweit zur Rekapitulation von Folien aus vorangegangenen Dateien.
Wir nähern uns nun schrittweise der mit der Aldoladdition verwandten Claisen-Kondensation und deren Bedeutung für die FettsäureBiosynthese.
Zunächst bleiben wir aber noch kurz bei der Aldoladdition und verkürzen die Kette der beteiligten Moleküle auf zwei C-Atome.
Aldoladdition
3-Hydroxybutanal
Das Produkt der Aldoladdition von zwei Molekülen Ethanal ist übrigens 3-Hydroxybutanal (siehe Abbildung links).
Claisen-Kondensation
Vom Ethanal ausgehend betrachten wir zunächst die Reaktion des Oxidationsprodukts des Ethanals, nämlich der Ethansäure (= Essigsäure),
mit Hydroxid-Ionen.
Claisen-Kondensation
?
Frage: Kann in diesem Fall eine analoge Deprotonierung wie beim Ethanal (= Acetaldehyd) eintreten, nämlich die Wegnahme eines Protons am
a-C-Atom der Ethansäure?
Claisen-Kondensation
!
Antwort: nein!!
Die COOH-Gruppe ist wesentlich acider (ca. 1016 mal!) als die a-Position der Kohlenstoffkette des Moleküls.
Daher würde in einem solchen Fall das Proton der COOH-Gruppe abstrahiert und nicht das a-ständige C-Atom.
Claisen-Kondensation
Ganz anders sieht die Lage jedoch aus, wenn wir anstatt der Carbonsäure den Carbonsäureester mit einer Base umsetzen!!
Jetzt haben wir keine freie COOH-Gruppe mehr im Molekül.
Nun ist in der Tat, wie im Fall der Aldehyde und Ketone (siehe Aldoladdition), das a-ständige C-Atom der einzige (!!) Kandidat für
eine Deprotonierung.
Claisen-Kondensation
Wir haben in diesem Fall allerdings ein massives Problem, wenn wir Hydroxid-Ionen (also z.B. Natronlauge = wässrige NaOHLösung) als Base verwenden.
Denn: das Hydroxid-Ion kann nicht nur als Base fungieren.
Es kann auch als Nucleophil am positiv polarisierten C-Atom der Carboxylgruppe angreifen (siehe Abbildung).
Das kann es zwar am Aldehyd und am Keton auch, aber es kann in jenen Fällen nicht zu der Weiterreaktion kommen, wie sie hier im Folgenden
beschrieben wird.
Claisen-Kondensation
Als kurzlebiges Zwischenprodukt entsteht in diesem Fall die oben abgebildete negativ geladene Spezies, in welcher das C-Atom der
Estergruppe kurzzeitig vier Einfachbindungen hat, also sp3-hybridisiert ist.
Claisen-Kondensation
Sofort danach ist das C-Atom aber wieder sp2-hybridisiert (= zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung gehen von ihm aus),
aber nicht etwa durch den Abgang des Hydroxid-Ions, sondern durch den Abgang der Alkoholkomponente in der Estergruppe in
Form eines Alkoholat-Ions.
Das Alkoholat-Ion C2H5O– ist eine relativ gute Abgangsgruppe.
Beim Aldehyd bzw. Keton müßte im analogen Reaktionsschritt aber ein Hydrid-Ion H– abgehen.
Dieses Teilchen wäre viel zu energiereich, um eine gute Abgangsgruppe zu sein!
Claisen-Kondensation
Ganz kurzfristig entsteht neben dem abgehenden Alkoholat-Ion (hier: einem Ethanolat-Ion) die freie Carbonsäure (hier: die
Essigsäure).
Claisen-Kondensation
Kurzfristig allerdings nur, denn: das Ethanolat-Ion ist wie alle Alkoholate eine sehr starke Base.
Das Ethanolat entreißt der Carbonsäure umgehend ein Proton!
Claisen-Kondensation
Die Endprodukte jener Reaktion des Esters mit Hydroxid-Ionen wären demnach der entsprechende Alkohol (hier: Ethanol) und das
Salz der Carbonsäure (hier: ein Acetat-Ion).
Wir sprechen hier übrigens von einer alkalischen Hydrolyse des Esters.
Diese ist im Gegensatz zur sauren Hydrolyse nicht umkehrbar, da das Carboxylat-Ion (hier also das Acetat-Ion) mesomeriestabilisiert ist und das C-Atom
der Carboxylatgruppe aufgrund der Delokalisierung der negativen Ladung über die gesamte COO– –Gruppe hinweg keine positive Partialladung aufweist
und demzufolge auch keine Neigung, ein Nucleophil wie z.B. das O-Atom eines Alkohols angreifen zu lassen (mehr dazu in der Datei „Veresterung“).
Claisen-Kondensation
Eine Deprotonierung des Acetat-Ions am a-C-Atom kommt nicht in Frage, da das entstehende Teilchen (siehe oben) gleich zwei
negative Ladungen aufweisen würde und ein solches Dianion viel zu instabil wäre.
Claisen-Kondensation
Des Weiteren wäre, wie bereits auf einer der vorhergehenden Folien erwähnt, der potentielle Reaktionspartner (also ein zweites
Acetat-Ion; siehe Abbildung unten) wegen der fehlenden positiven Partialladung in der COO– –Gruppe nicht in der Lage, den
Angriff eines Carb-Anions zuzulassen.
Claisen-Kondensation
Was müssen wir also ändern, damit die Erzeugung eines nucleophilen Carb-Anions durch Deprotonierung am a-C-Atom des Esters
dennoch möglich ist?
Dies ist unumgänglich für die geplante Verknüpfung zweier Kohlenstoffketten, denn wir brauchen in einem solchen Fall im Molekül Nr. 1
ja ein C-Atom mit Überschuß an Elektronendichte (also ein Carb-Anion), damit dieses Molekül an einem C-Atom des Reaktionspartners
mit Defizit an Elektronendichte (also dem C-Atom einer Carbonyl- oder wie hier einer Carboxylgruppe) überhaupt angreifen kann!
Claisen-Kondensation
Die Lösung des Problems ist:
Wir müssen einfach nur die Natur der Base ändern!
Wenn wir nämlich als Base das Alkoholat nehmen, das der Alkoholkomponente der Estergruppe entspricht, dann kann keine alkalische
Hydrolyse des Esters als unerwünschte und noch dazu irreversible Nebenreaktion eintreten!
Fungiert das Alkoholat nämlich nicht entsprechend seiner Bestimmung als Base, sondern greift es ausnahmsweise auch einmal als
Nucleophil an der Estergruppe an, so ändert sich bei einem Austausch der Alkoholkomponenten rein gar nichts!
Der neue Ester ist in diesem Fall absolut identisch mit dem alten Ester.
Claisen-Kondensation
Im vorliegenden Fall wäre also Natrium-Ethanolat (= das Salz des Alkohols Ethanol, der auch als Komponente in der Estergruppe des
Essigsäureethylesters vorliegt), die Base der Wahl!
Claisen-Kondensation
Gehen wir nun in Richtung der Biosynthese von Fettsäuren.
Auch diese beginnt (etwas vereinfacht betrachtet) mit der Verknüpfung zweier Ester-Moleküle.
In diesem Fall werden aber keine normalen Ester im herkömmlichen Sinne eingesetzt, sondern die reaktionsfreudigeren Thioester!
Konkret: Das sogenannte Acetyl-Coenzym A (siehe Abbildung; die Coenzym A – Gruppe wird hier als „CoA“ abgekürzt).
Claisen-Kondensation
basischer
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Natürlich wird im Körper nicht das stark basische und daher ätzend wirkende Alkoholat eingesetzt.
Vielmehr werden solche Reaktionen durch Enzyme katalysiert, also ganz spezifische Proteine, deren Aminosäuren an den erforderlichen
Stellen entsprechend basisch reagierende funktionelle Gruppen aufweisen.
Claisen-Kondensation
basischer
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Diese basisch reagierende funktionelle Gruppe greift am a-C-Atom des ersten Moleküls ein Proton ab.
Claisen-Kondensation
basischer
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Die drei H-Atome der Methylgruppe sind absolut gleichwertig.
Welches dieser drei H-Atome als Proton abgegriffen wird, ist daher egal.
Claisen-Kondensation
basischer
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Lassen wir die Base in diesem Fall an dem H-Atom angreifen, das im oberen Molekül am weitesten unten eingezeichnet ist.
Claisen-Kondensation
protonierter
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Die entstehende negativ geladene Spezies kann nun als Nucleophil am Reaktionspartner angreifen, in diesem Fall also am zweiten
Molekül Acetyl-Coenzym A.
Die basisch reagierende Gruppe im Aminosäure-Baustein des Enzyms hat das Proton aufgenommen und ist nunmehr logischerweise
keine Base mehr (daher die Bezeichnung in der Abbildung als „protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms“).
Claisen-Kondensation
protonierter
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Wir haben entsprechend dem Konzept der Mesomerie natürlich die Freiheit, die aus der Protonierung entstehende negativ geladene
Spezies in der Abbildung auch als Carb-Anion (anstatt als Enolat-Ion) wiederzugeben.
Beide mesomeren Grenzformen sind absolut gleichwertig (siehe entsprechendes Kapitel in der Datei „Aldoladdition“).
Für den nucleophilen Angriff ist die Wahl der mesomeren Grenzform also irrelevant.
Wir wir in der Abbildung sehen, ist im Fall der Wiedergabe als Carb-Anion nur ein Elektronenpaarverschiebungspfeil notwendig (im Fall
des Enolat-Ions zwei dieser Pfeile; siehe vorhergehende Folie).
Claisen-Kondensation
protonierter
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Die Abbildung zeigt das Zwischenprodukt direkt nach der Verknüpfung der beiden Kohlenstoffketten.
Bislang sind alle Schritte noch analog zur Aldoladdition.
Claisen-Kondensation
protonierter
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Jetzt kommt aber der alles entscheidende Unterschied zwischen der Claisen-Kondensation und der Aldoladdition:
Das aus dem nucleophilen Angriff resultierende negativ geladene O-Atom holt sich nicht ein Proton aus der Umgebung (aus einem
Wasser-Molekül oder, wie hier angedeutet, dem protonierten Aminosäure-Rest des Enzyms), …
Claisen-Kondensation
protonierter
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
… nein, das im vorherigen Reaktionsschritt zum O-Atom verschobene p-Elektronenpaar bewegt sich umgehend wieder zurück, unter
erneuter Ausbildung der C=O-Doppelbindung, und unter Abgang der Alkoholkomponente im Fall eines „normalen“ Esters bzw., wie im
vorliegenden Fall der Fettsäure-Biosynthese, unter Abgang der Thiolgruppe.
Denn: Auch das Thiolat-Anion mit dem CoA-Rest ist eine sehr gute Abgangsgruppe!!
Merken Sie sich diesen ganz entscheidenden Unterschied zwischen der Claisen-Kondensation und der Aldol-Addition!
Claisen-Kondensation
a
b
protonierter
Aminosäure-Rest
eines Enzyms
Die Abbildung zeigt das Ergebnis dieses Reaktionsschritts, einen sogenannten b-Ketoester (hier: ein b-Ketothioester).
Die Claisen-Kondensation ist damit abgeschlossen.
Claisen-Kondensation
Der Biosyntheseweg hin zum Aufbau einer Fettsäure ist jedoch noch nicht abgeschlossen.
Der nächste Schritt auf diesem Weg ist eine Reduktion.
In diesem Fall wird die Ketogruppe am b-C-Atom zur entsprechende alkoholischen Gruppe reduziert.
Rein formell wird also Wasserstoff (2 x H) an die C=O-Gruppe addiert.
Claisen-Kondensation
Diesem Schritt folgt eine Eliminierung.
Eliminiert wird dabei ein Wasser-Molekül unter Ausbildung einer C=C-Doppelbindung.
Claisen-Kondensation
Wiederum erfolgt nunmehr eine Reduktion.
Auch hier wird rein formell 2 x H angelagert (= addiert), in diesem Fall an die C=C-Doppelbindung.
Claisen-Kondensation
Der dabei entstehende Butansäurethioester (= Buttersäurethioester) ist nunmehr bereit für den nucleophilen Angriff eines weiteren
Carb-Anions des Acetyl-Coenzym A.
Die C-4-Kohlenstoffkette kann um zwei weitere C-Atome zur C-6-Kohlenstoffkette verlängert werden.
Claisen-Kondensation
Weitere Verlängerungsschritte schließen sich sukzessive an, …
Claisen-Kondensation
… je nach Bedarf bis zu üblicherweise 18 C-Atomen.
Claisen-Kondensation
Stearinsäure
(= Octadecansäure)
Abschließend wird der Thioester noch zur freien Carbonsäure hydrolysiert.
Claisen-Kondensation
Wir fassen die Claisen-Kondensation am Beispiel des Butansäureethylesters zusammen.
Zwei Moleküle jenes Esters sowie ein Molekül Natrium-Ethanolat sind die Reaktionspartner.
Claisen-Kondensation
Im ersten Schritt wird eines der Ester-Moleküle am a-C-Atom deprotoniert.
Claisen-Kondensation
Das dadurch entstandene Nucleophil greift am Carboxyl-C-Atom des zweiten Ester-Moleküls an.
Dadurch kommt es zu einer C-C-Verknüpfung.
Claisen-Kondensation
Unter erneuter Ausbildung der C=O-Doppelbindung wird ein Ethanolat-Ion abgespalten.
Claisen-Kondensation
a-C-Atom
In diesem Fall geht die Reaktion noch einen Schritt weiter.
Das Ethanolat ist, wie wir wissen, eine relativ starke Base, und es wird vom a-C-Atom nochmals ein Proton abspalten (insofern
das a-C-Atom, wie im vorliegenden Fall, tatsächlich noch ein H-Atom besitzt).
Claisen-Kondensation
a-C-Atom
verd. HCl
Nach abschließendem Versetzen mit verdünnter Mineralsäure wie z.B. verd. HCl wird jedoch der b-Ketoester aus dieser
deprotonierten Form wieder freigesetzt.
Claisen-Kondensation
b
a
Damit man den b-Ketoester besser als solchen erkennen kann, wird die Kette an C-Atomen ideal so wiedergegeben, daß
das Carboxyl-C-Atom des Esters, das a-C-Atom und das b-C-Atom so wie in der obigen Abbildung horizontal nebeneinander gezeichnet werden.
Claisen-Kondensation
So behält man am besten den Überblick über die Bausteine des b-Ketoesters:
a) das vollständige Skelett des ursprünglichen Butansäureethylesters, der von der Base Ethanolat deprotoniert und somit zu einem
Nucleophil umfunktioniert wurde …
Claisen-Kondensation
So behält man am besten den Überblick über die Bausteine des b-Ketoesters:
a) das vollständige Skelett des ursprünglichen Butansäureethylesters, der von der Base Ethanolat deprotoniert und somit zu einem
Nucleophil umfunktioniert wurde …
… und
b) den Teil des zweiten Moleküls Butansäureethylester, der nach der erzwungenen Abspaltung der Alkoholkomponente übrig bleibt.
Claisen-Kondensation
Der Name des Endprodukts lautet übrigens:
2-Ethyl-3-oxo-hexansäureethylester
(oder auch: 2-Ethyl-3-keto-hexansäureethylester)

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