Télécharger le diaporama des rencontres du SABCS 2013 (9,8 Mo)

Report
PRÉSIDENT - MODÉRATEURS
Pierre Fumoleau (Oncologue, Dijon)
Moise Namer (Oncologue, Nice)
Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif)
Programme scientifique
● CHIRURGIE ●
Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) - Charles Coutant (Chirurgien - Dijon)
● RADIOTHÉRAPIE ●
David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier) - Bruno Cutuli
(Onco-radiothérapeute - Reims)
● SOINS DE SUPPORT ●
Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny) - Florian Scotté (Oncologue - Paris)
● HER2 ●
Joseph gligorov (Oncologue - Paris) - Véronique Dieras (Oncologue - Paris)
● HR ●
Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg) - Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris)
● TRIPLE NÉGATIVE ●
Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille) - Eric Charles Antoine
(Oncologue - Neuilly-Sur-Seine)
● BIOLOGIE ●
Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste, Clermont-Ferrand) - Suzette Delaloge
(Oncologue - Villejuif)
Hurvitz et al., SABCS 2013, S1-02
● CHIRURGIE ●
Rémy Salmon (Chirurgien - Paris)
Charles Coutant (Chirurgien - Dijon)
NSABP32
Survie
globale
Survie %
80
89%
100
88%
80
60
40
TT
SNR+AD
SNR
20
n
1975
2011
HR=1,09 ; p=0,35
Décès
228
252
Disease free %
100
Disease-free
77,3%
76,9%
60
40
TT
SNR+AD
SNR
20
0
n
1975
2011
HR=1,02 ; p=0,72
Décès
455
475
0
0
2
4
6
8
Années après randomisation
10
0
2
4
6
8
10
Années après randomisation
Data as of Dec 31, 2012
NSABP B-32
GS négatif : Métastases Occultes métastases
Occult
metastases
status
Categorie
# de patientes
Negative
3 268
# dans lebras GS et
curage
1 608
Positive
616
316 (16,4%)
300 (15,3%)
Unknown
102
51
51
# dans le bras GS
1 660
 616 positive pour des métastases occultes: 15,9%
 430 Cellules isolées: 11,1%
 172 micrométastases : 4,4%
 14 macrométastases : 0,4%
Récidive locale et loco régionale
Occults Mets
Group 1 (SN+AND)
n=1975 (No. , %)
Group 1 (SN)
n=2011 (No. , %)
75 (3,8%)
66 (3,3%)
Local
Axillaire
4 (0,2%)
11 (0,5%)
Extra-axillaire
5 (0,3%)
4 (0,2%)
Local
Group 1 (SN+AND)
n=316 (No. , %)
Group 1 (SN)
n=2011 (No. , %)
16 (5,1%)
8 (2,7%)
Axillaire
2 (0,6%)
5 (1,7%)
Extra-axillaire
0 (0,0%)
1 (0,1%)
Updated through Dec 31, 2012
Gs négatif avec métas occultes
Cumilative incidence %
Incidence cumulative de récidives loco régionales
100
TT
n
SNR+AD
SNR
80
316
300
HR=0, 8 ; p=0,52
60
Local-regional
events
18
14
6,3%
40
4,2%
20
0
0
2
4
6
8
Survie globale avec métas occultes
100
60
TT
SNR+AD
SNR
20
0
100
0
2
n
316
300
HR=0,98 ; p=0,91
4
6
Années après randomisation
Décès
47
43
8
Disease free %
Survie %
85,2%
40
Data as of Dec 31, 2012
Disease-free survival avec métas occultes
86,7%
80
10
Années après
randomisation
76,4%
80
69,9%
60
40
TT
SNR+AD
SNR
20
10
0
0
2
n
316
300
HR=0,82 ; p=0,2
4
6
Années après randomisation
Décès
94
76
8
10
NSABP B-32 : Occult metastases conclusions
 A 10 ans, en cas de métastase ganglionnaire occulte, il n’y a pas
de différence de survie significative malgré une différence de 3,1%
 Une différence significative de 4,7% est observée en DFS en cas
de métastase occulte
 Cette tendance s’observe en cas d’IHC et de micro métastase
 L’impact de ces micrométastases dans cette cohorte de 5 611 patientes
avec un OS HR de 1,09 et un DFS HR
de 1,02 est cliniquement non-significatif
 OS, DFS, et les récidives Loco-regionales n’est pas affecté par le taux
de 15,3% de métastases occultes dans le groupe GS seul
Le curage ganglionnaire en cas de métastase
ganglionnaire occulte n’a pas d’intérêt
L’analyse en routine par IHC n’est pas recommandée
L’idée que le traitement local du cancer primitif améliore
le pronostic est basé sur des études rétrospectives
Hazard ratio
IV, Random, 95%
Hazard ratio
IV, Random, 95% CI Year
0.75 (0.71, 0.79) 2002
0.61 (0.58, 0.65) 2002
0.60 (0.36, 1.00) 2006
1.30 (0.80, 2.10) 2006
0.50 (0.21, 1.19) 2006
0.53 (0.42, 0.67) 2007
0.62 (0.58, 0.66) 2007
0.71 (0.56, 0.91) 2008
0.80 (0.40, 1.60) 2008
0.62 (0.51, 0.76) 2009
0.47 (0.29, 0.77) 2009
0.89 (0.79, 1.00) 2009
0.71 (0.46, 1.09) 2010
0.52 (0.35, 0.77) 2011
0.94 (0.84, 1.05) 2011
0.58 (0.48, 0.70) 2011
0.90 (0.59, 1.37) 2012
La résection de la tumeur
primitive dans les cancer
du sein stade IV est associé
à une survie plus longue
qu’en l’absence de chirurgie
Overall hazard ratio
0.69 (95% CL 0.63, 0.77)
0.69 (0.63, 0.77)
0.2
0.5
En faveur de la
chirurgie
1
2
5
Pas en faveur de la
chirurgie
Petrelli & Barni et al., 2012
Il y a peu d’études prospectives randomisées
Essais Randomisés posant la question de l’impact du traitement local de la lésion primitive
Pays
Période
d’inclusion
N
Traitement Initial
Radiotherapie
Objectif principal
Inde
2005-12
350
CAF± Tt local
Selon les cas
Time to
progression
Japon
JCOG 1017
2011-16
410
Traitement
systémique
NA
Survie
En fonction des
standards pour les
stades I-III
Survie
Survie
USA & Canada
2011-16
368
Traitement
systémique
Turquie
2008-12
281
Chirurgie
première!
En cas de tt
conservateur
Hollande
2011-16
516
Chirurgie
Autriche
2010-19
254
Chirurgie
For positive margins
or palliation
En fonction des
standards pour les
stades I-III
Survie à 2-ans
Survie
Comparaison des deux études randomisées
Tata Memorial
Turquie MF 07-01
Nombre de patientes
350 (2005-12)
271 (2008-12)
Objectif principal
Survie globale
Survie globale
Survie médiane
Augmentation de survie de 18 to 24 months
Amélioration à 3 ans de 17% to 35%
CAF±T
Traitement local initial
Stratification
Nombre et type de metastases,
ER status, age, menopause
NA
Radiothérapie
oui
oui
Subset analysis
(Pre-planned ?)
Nombre et type de metastases,
ER status, age, menopause
Age, ER/HER2/triple negative; nombre de sites, os seul
lésion unique ou multiple osseuses
47 et 48
52 and 52
Taille tumorale
NA
Plus de T2 & T4 dans le bras Médical pur
Grade
NA
Idem dans les deux bras
N+
NA
NA
Moins de ER+ et plus de triple negative
dans le bras TT médical
Un seul site plus fréquent dans le bras chirurgie
Moins dans le bras chirurgie et pas de lésion osseuse
dans le bras chir
Bénéfice prévu
Premier traitement
Age
ER +
51% et 49 %
Sites métastatiques
+/- 3 lesions
Os seul
Equivalent
SURVIE
Tata Memorial
Turkey MF 07-01
268 décès (77%)
88 décès (32%)
Hazard ratio
1.04 (95% CI 0.8-1.3), p=0.79
0.76 (95% CI 0.49-1.16), p=0.2
Durée de survie
21 mois vs. 19 mois, p=0.60
35 % survie dans le groupe chirurgie dans
le groupe non chirurgie (suivi médian 21 months)
HR 0.16 (95% CI 0.10-0.26)
Non calculé (effectifs insuffisants)
Objectif initial de
survie
Objectifs secondaires
Control local
Quality of life
En cours
Morbidity
En cours
Tata Memorial Overall Survival
1
HR= 1.04, 95% CI= 0.80 – 1.34, p=0.79
TT loco régional
Anthracyclines ±
Taxanes (CR/PR)
R
Pas de tt
Loco-Regional
Survie cumulée
0,8
0,6
0,4
Pas de tt LR (n=177)
20.75%
19.2%
0,2
tt LR (n=173)
0
N° at risk
No LRT
LRT
0
12
24
36
48
60
72
177
173
101
105
50
49
24
21
12
6
8
3
3
1
Temps
(mois)
Dans l’étude turque, pas de différence en OS selon l’âge, le nombre
de métas et leur siège, les triples neg ou non, les HER2 ou non sauf
pour les loc osseuses uniques
Méta osseuse unique
1
Survie globale
0,8
0,6
Chirurgie
0,4
Pas de
chirurgie
Os seul
n
Décès
Chirurgie
33
3
NR
47,5
Standard
20
8
42
33,1
0,2
0
0
10
20
Mediane Moyenne
30
40
Mois
Soran A et al., SABCS 2013, S2-02
HR (95% CI)
P
0,23
(0,06-0,89)
0,02
50
60
 Inde
Turquie
Inde
TT loco
régional
CONCLUSION :
 Pas de différence statistique en survie
globale avec un suivi court
 Un suivi prolongé est nécessaire
 La progression loco régionale était 5 fois
plus grande dans le groupe Standard
(Chirurgie 1 (0.7%) vs. ST 5 (3.6%)
 Il existe des différences importantes
entre les sous groupes
 Les metastases osseuse isolées ont
une tendance à une survie prolongée
 Les patientes jeunes (<55) ont
une tendance à une amélioration de survie
dans le groupe chirurgie
 Les Patientes avec un phenotype aggressive
bénéficient moins de la chirurgie
 Les métastases hépatiques et pulmonaires
multiples ne bénéficient pas de la chirurgie
initiale
Sous groupes
Pas de tt
loco régional
Events Total Events
Total
Odds Ratio
M-H, Fixed 95% CI
Menopausal status-Pre
Menopausal status-Post
50
68
74
99
61
56
88
89
0.92 (0.47-1.79)
1.29 (0.71-2.37)
- Bone+ Visceral
- Bone Only
83
35
123
50
86
31
127
50
0.99 (0.58-1.68)
1.43 (0.62-3.29)
N°Met > ??
N° Met 1-3
87
31
129
44
90
27
132
45
0.97 (0.58-1.62)
1.59 (0.66-3.83)
ErPgR+
ErPgR-
60
58
102
71
60
57
106
71
1.10 (0.63-1.90)
1.10 (0.47-2.54)
Her2neu -ve
Her2neu +ve
83
28
121
40
70
38
104
59
1.06 (0.61-1.86)
1.29 (0.55-3.05)
CONCLUSION :
Odds Ratio
M-H, Fixed 95% CI
0.01
0.1
Favours LR Rx
1
10
100
Favours No LR Rx
 Le traitement Loco-regional de la tumeur
primitive en cas de métas d’emblée
n’entraîne pas de bénéfice en survie et
ne doit pas être proposé en routine
 L’exérèse du primitif semble donner
un avantage sélectif dans la progression
métastatique?, sauf en cas de localisaton
osseuse unique
Conclusions
 L’idée que le contrôle du primitif améliore la survie des formes
métastatiques n’est pas confirmée par ces deux études
 Il existe des biais importants dans la sélection des patientes,
notamment géographiques, la chirurgie d’emblée n’étant pas
de pratique courante dans notre pays
 En France il est quasiment impossible de randomiser chirurgie
vs abstention lorsqu’il existe une possibilité chirurgicale offerte
aux patientes
 Comme d’habitude de nouvelles études sont nécessaires
et plusieurs sont en cours à l’international
 Le geste axillaire éventuel n’est pas évalué
● RADIOTHÉRAPIE ●
David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier)
Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims)
La radiothérapie
au SABCS 2013
David Azria, Claire Lemanski, ICM, Montpellier
La radiothérapie post-opératoire
chez les patientes à bas risques
PRIME II
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
PRIME II - Rationnel
 La radiothérapie postopératoire après chirurgie
conservatrice pour les cancers invasifs est un standard
quelque soit les facteurs de risque dont l’âge
 Plus de 50% des cancers du sein sont diagnostiqués
après 65 ans
 L’impact de la radiothérapie post opératoire est modéré
dans la population particulière des petites tumeurs RH+
après 65 ans
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
PRIME II - Critères d’inclusion
 Age ≥ 65 ans
 Cancer unilatéral invasif histologiquement prouvé
 Taille pathologique ≤ 3cm
 Chirurgie conservatrice
 Marge de résection ≥1mm
 RE + ou RP+
 pN0
 Hormonothérapie adjuvante
(incluant un traitement néo-adjuvant)
 Consentement éclairé
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
PRIME II - Calcul du nombre de patients nécessaire
 Le calcul a été fait sur un risque de 2% de récidive locale
5 ans de 2% après radiothérapie, versus 5% sans radiothérapie
 Soit 1300 patientes nécessaires
 Le suivi médian est de 5 ans
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
PRIME II - Design
RT de l’ensemble
du sein*
n=658
1326
Pas de RT
n=668
* 40 - 50Gy en 15 – 25 fractions
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
Population
Pas de radiothérapie
(n=668)
Radiothérapie
(n=658)
71.12 (4.96)
70.78 (4.74)
0-10mm
258 (38.6%)
265 (40.3%)
10.1-20mm
326 (48.8%)
319 (48.5%)
20.1-30mm
84 (12.6%)
74 (11.2%)
1
271 (40.9%)
292 (44.4%)
2
368 (55.6%)
352 (54.6%)
3
23 (3.5%)
13 (2.0%)
No
631 (95.2%)
628 (95.9%)
Yes
32 (4.8%)
27 (4.1%)
No
608 (90.9%)
598 (91.7%)
Yes
60 (9.1%)
54 (8.3%)
Age Moyen (sd)
Taille tumorale
N (%)
Grade
N (%)
LVI
N (%)
Traitement
hormonal
préopératoire
N (%)
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
PRIME II - Contrôle local
Incidence cumulative des récidives
10
Récidive Taux actuariel
locale
à 5 ans
8
6
Sans RT
(n=668)
RT
(n=658)
26
4.1%
6
1.3%
Total
32
Sans RT
4
P=0.002
2
RT
0
0
1
2
3
Temps (années)
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
4
5
PRIME II - Multivariate LR
Variable
HR (95% CI)
Age (ref 65-69)
1
0.14
70+
2.08 (0.95,
4.55)
0.76
Grade (ref G1)
1
G2
1.31
(0.59, 2.90)
0.51
0.52
G3
3.48
(0.89, 13.65)
0.07
0.89
(0.40, 1.98)
0.78
LVI (ref No)
1
Re-excision
1.05
(0.38, 2.89)
0.92
Yes
1.28
(0.29, 5.59)
Radiotherapy
(ref Yes)
1
ER status
(ref High)
1
No
5.08
(1.95, 13.24)
Low
2.84
(1.21, 6.65)
Variable
HR (95% CI)
T size
(ref 0-10mm)
1
10.1-20mm
0.53 (0.23,1.22)
20.1-30mm
1.17
(0.43, 3.20)
Margins
(ref >5mm)
1
<1mm
1.99
(0.25, 16.04)
1-5mm
p-value
0.001
p-value
0.07
0.75
0.02
PRIME II - Effet de la RT en fonction d’expression des RE
Récidive locale /N (%)
RE*
RT -
RT +
p-value
Elevée (7-8)
19/594 (3.2%)
5/602 (0.8%)
0.003
Faible (2-6)
7/63 (11.1%)
0/54 (0%)
0.015
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
PRIME II – SG
1.0
RT
Sans RT
Survie (%)
0.75
Survie
globale
(décès)
Taux actuariel
à 5 ans
Sans RT
(n=668)
RT
(n=658)
49
93.8%
38
94.2%
Total
87
0.50
0.25
P = 0,24
0.0
0
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
1
2
3
Temps (Années)
4
5
6
PRIME II - Conclusion
 La RT diminue le taux de récidives locales de 2,8%
chez les patientes > 65 ans après traitement conservateur
pour des tumeurs < 3 cm pN0 RH+
 La survie globale, à seulement 5 ans, n’est pas différente
mais le design n’a pas été élaboré pour répondre
à cette question
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
Etude CO-HO-RT
 Phase II Randomisée multicentrique
 Bras A : Letrozole débuté 3 semaines avant RT
 Bras B : Letrozole débuté 3 semaines après RT
 RH+ adjuvant postménopause
 150 patientes prévues (75 par bras)
 3 centres (Montpellier, Lille, Lausanne)
3 sem
Chirurgie
conservatrice
RH+
Postménopause
Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01
A
Let
RT 5-6 sem
Let pour 5 ans
R
B
RT 5-6 sem 3 sem
Let pour 5 ans
Etude CO-HO-RT
 Actualisation à plus de 6 ans
 Uniquement les 121 patientes (sur 150) randomisées à Montpellier
 Confirmation de l’absence de séquelles majorée si traitement
concomitant
 Seul facteur prédictif : le taux d’apoptose lymphocytaire radio-induite
40
*
*
p=0.019
CD8
30
20
RILA: 6.8% (4.6-9.3)
10
0
No RISF
RILA: 13% (1.5-42)
Azria D et al., SABCS 2013, P6-06-22
RISF
Etude Tolerab
Bras A
Surgery
Triple negative
breast cancer
Chemotherapy
+/-
Radiotherapy
Chemotherapy
+/-
Radiotherapy
R
Bras B
Stratification by:
- Type of surgery
- Lymph node status
- Hormonal receptors
- Chemotherapy
Late toxicities
one year after
the end of
radiotherapy
Adjuvant bevacizumab 1 year
Bevacizumab + RT (%)
Pain
Arm lymphoedema
Fibrosis
Telangiectasia
Dyspnea
Paresia
Pernin V-E et al., SABCS 2013, P5-14-11
RT alone (%)
Grade 1-2
Grade 3-4
Grade 1-2
Grade 3-4
18
8
8
6
3
0
0
0
0
0
0
0
13
4
4
0
0
4
0
0
0
0
0
0
Signature moléculaire de radiosensibilité tumorale
1
Surviving Fraction
Surviving Fraction
1
RSI (Radiosensitivity Index) =
(Radiosensitivity Index) =
k0k0++RSI
k1(yx)
+ k2(TO) + k3(ras status)
k1(yx) + k2(TO) + k3(ras status)
++ k4(p53
status)
+ k5(yx)(TO)
k4(p53 status)
+ k5(yx)(TO)
+
k6(yx)(ras
status)
+
k7(TO)(ras
+k6(yx)(ras status) + k7(TO)(ras status)
status) + k8(yx)(p53 status) + k9(TO)(p53)
+ k8(yx)(p53
status) + k9(TO)(p53)
+ k10(ras status)(p53 status)
+ +k10(ras
status)(p53
k11(yx)(TO)(ras
status) status)
+…
+ k11(yx)(TO)(ras status) + …
0.1
0.1
0.01
0.01
0.001
0
2
0.001
0
Molecular Scale
Gene Expression
Molecular scale
gene expression




Pathway Scale
Mathematical Equation
Pathway scale mathematical
equation
4
6
8
Radiation Dose (Gy)
2
4
Radiation Dose (Gy)
Cellular Scale
Cellular Radiosensitivity
6
8
Cellular scale Cellular
radiosensitivity
Application de cette signature sur les cancers invasifs
Analyse rétrospective sur 342 tumeurs
Evaluation d’une signature moléculaire d’une radiosensibilité tumorale intrinsèque
Identification d’une sous-population bénéficiant d’un boost
Perspectives : Personnalisation de la radiothérapie
 Augmentation de la dose de radiothérapie
Torres-Roca JF et al., SABCS 2013, P2-11-11
Quelques autres posters
P6-11-01: Cao KI et al.
 Essai randomisé de phase II :
RT vs RT + Temozolomide dans métastases cérébrales
 Pas d’augmentation du contrôle local à 6 mois
P5-14-17: Den Hartogh MD et al.
 Détermination du volume de boost :
-> Peu d’intérêt de l’IRM et du CT preop?
P5-14-01: Yap et al.
 Intérêt du Bolus dans RT après mastectomie:
-> Non ,sauf en cas d’envahissement dermique
P3-15-07: Lee et al.
 Comparaison de la toxicité cutanée de la RT : délivrée matin ou soir :
-> Aucune différence !
● SOINS ONCOLOGIQUE DE SUPPORT ●
Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny)
Florian Scotté (Oncologue - Paris)
POIDS ET CANCER
ACTIVITE PHYSIQUE
Laurent Zelek
Fontanella C. et al., PD2-2
Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03
Série néoadjuvante AGO-B : effet de l’IMC sur la survie
 DFS and OS by BMI subgroups in Luminal A/B
DFS
OS
Overall
Log-rank
p=0.026
0.8
0.8
0.6
Pairwise comparison
Log-rank p-value
0.4
BMI1<25
25≤BMI2<30
BMI3≥30
0.2
0.6
Pairwise comparison
Log-rank p-value
0.4
BMI1<25
25≤BMI2<30
BMI3≥30
0.2
p=0.635
p=0.635
p=0.649
p=0.001
0.0
0.0
0
Patient at risk
BMI 1
BMI 2
BMI 3
Overall
Log-rank
p=0.001
1.0
Proportion alive
Proportion disease-free
1.0
1618
1024
606
2
4
6
8
Disease-free survival in years
10
1192
763
422
0
0
0
622
434
228
225
156
65
43
22
8
0
Patient at risk
BMI 1
BMI 2
BMI 3
1618
1024
606
2
4
6
8
Disease-free survival in years
10
1229
791
445
0
0
0
674
466
245
242
168
68
46
27
9
 L’obésité est associée à une survie moins bonne quel que soit le type de tumeur,
CEPENDANT :
 Dans l’expérience
du MD Anderson, la prise de poids en cours de traitement néoadjuvant
est associée à une survie meilleure chez les patientes avec un IMC < 25
 Aucun lien univoque n’apparaît dans l’expérience du NSABP
Fontanella C et al., SABCS 2013, PD 2-02
L’essai HOPE : activité physique dans les arthralgies sous IA
 Patientes sous IA depuis au moins 6 mois avec arthralgies
 Physiquement inactives
 Evaluation sur le Brief Pain Inventory
 121 patientes randomisées entre AP 2 séances par semaine sur 12 mois
et soins standard
AP en min/semaine
Moyenne (SD)
Assiduité
Moyenne (SD)
% changement VO2max
Moyenne (SD)
% changement poids
Moyenne (SD)
Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03
Bras AP
Bras Contrôle
p
158.9 (136.3)
48.9 (86.1)
0.001
70% (28%)
NA
+6.5% (8.7%)
-1.8% (11.3%)
0.0013
-3% (6.9%)
0% (4.8%)
0.026
Evolution de la sévérité des arthralgies liées aux IA
Change worst pain score
7
Controls
6
Pain score
5
Exercisers
4
*
*
*
3
2
1
*p<.05
0
Baseline
3M
6M
9M
12 M
 Mesure de la douleur la plus sévère par le score BPI (Brief Pain Inventory)
 A 12 mois réduction significative de 30% de la sévérité des douleurs
Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03
Effet-dose de l’AP
 Le bénéfice est supérieur chez les patientes les plus actives
12 month change in BPI scores by dose of exercice
Usual care
<80% adherence
80% + adherence
1
Change in Pain score
0.5
*p<.05
compared to usual care
0
-0.5
-1
-1.5
-2
Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03
*
*
*
Worst Pain
Pain Severity
Pain Interference
BISPHOSPHONATES
NAUSEES VOMISSEMENTS
Florian Scotté
Effects of bisphosphonate treatment on reccurence
and cause-specific mortality in women with early breast
cancer: a meta-analysis of individual patient data
from randomised trials
Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07
Récidive de cancer du sein : Femmes Post Ménopause*
Récidive à distance
Récidive osseuse
Récidive extra-osseuse
11 036 femmes, 1 564 evts
11 036 femmes, 508 evts
11 036 femmes, 1 056 evts
Bénéfice à 10 ans 3,5%(SE 1,2)
Logrank 2p = 0,0003
Bénéfice à 10 ans 2,9%(SE 0,8)
Logrank 2p < 0,00001
Bénéfice à 10 ans 0,9%(SE 1,0)
Logrank 2p = 0,24
% ±SE
% ±SE
% ±SE
40
40
40
30
30
20
20
Non
21,9%
30
20
13,9%
10
11,3%
18,4%
Bisph
Non
8,8%
10
0
5,1%
3,2%
0
0
5
10
années
10
0
9,2%
10
8,4%
Bisph 5,9%
5
années
*Includes induced menopause and women aged >55 if unknown
Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07
Non
14,3%
10
13,3%
Bisph
0
0
5
années
10
Récidive osseuse selon le statut ménopausé
Evts/femme
Bisph
administré
Non
Premenopause ‡
170/3134
(5.4%)
Perimenopause *
Bisph Evts
Ratio evts annuels sans Bisph
Logrank
O-E
Variance
of O-E
163/2711
(6.0%)
-5.3
75.0
28/461
(6.1%)
19/367
(5.2%)
2.0
8.8
Postmenopause
222/5737
(3.9%)
286/5299
(5.4%)
-47.8
115.7
0.66 (SE 0.08)
Total
420/9332
(4.5%)
468/8377
(5.6%)
-51.1
199.6
0.774 (SE 0.062)
2p=0.0003
99% or
0.93 (SE 0.11)
Confidence intervals
Heterogeneity between 3 categories: χ22 =7.5; p=0.02
‡ inclus femmes âge <45 si inconnu
* Inclus femmes âge 45-55 si statut ménopause inconnu
0.5
1.0
Bisph better
1.5
2.0
Not better
Treatment effect 2p=0.0003
Réduction significative de récidive osseuse chez femmes ménopausées
Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07
Mortalité par cancer du sein selon le statut ménopausé
Evts/femme
Bisph
administré
Non
Bisph evts
Logrank
O-E
Variance
of O-E
Ratio evts annuels sans Bisph
Premenopausal
445/3134
(14.2%)
426/2711
(15.7%)
-0.2
186.5
Perimenopausal
42/461
(9.1%)
38/367
(10.4%)
-0.6
15.1
Postmenopausal
544/5737
(9.5%)
602/5299
(11.4%)
-45.2
241.8
0.83 (SE 0.06)
Total
1031/9332
(11.0%)
1066/8377
(12.7%)
-45.9
443.4
0.902 (SE 0.045)
2p=0.03
99% or
1.00 (SE 0.07)
Confidence intervals
Heterogeneity between 3 categories: χ22=3.7; p>0.1; NS
0.5
1.0
Bisph better
1.5
Not better
Treatment effect 2p=0.03
Test for trend: χ21 =3.7; 2p=0.06
Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07
2.0
Mortalité des patientes ménopausées
Mortalité par Cancer du sein
% ±SE
11036 femmes, 1146 evts
Bénéfice à 10 ans 3.1% (SE 1.3)
Logrank 2p =0.004
50
Toutes causes de mortalité
% ±SE
40
30
30
Non
18.3%
20
Bénéfice à 10 ans 2.3% (SE 1.5)
Logrank 2p = 0.007
50
40
11036 femmes, 1524 evts
Non
23.8%
20
11.2%
9.0%
10
7.8%
Bisph
15.2%
10
Bisph
21.5%
9.9%
0
0
0
5
années
Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07
10
0
5
années
10
Conclusions
 Les bisphosphonates en adjuvant réduisent le risque
de métastases osseuses et de mortalité chez les patientes
ménopausées.




34% de réduction du risque de métastases osseuses (p=0.00001)
17% de réduction du risque de mortalité par cancer du sein (p=0.004)
Pas de réduction du risque de métastases extra osseuses
La réduction du risque est identique quelque soit
-
Le statut des récepteurs hormonaux,
Le niveau de l’atteinte ganglionnaire
Le type de traitement adjuvant
Le type de bisphosphonates utilisés
 Pas d’effet chez les femmes non ménopausées
 Pas d’effets sur la mortalité non liée au cancer du sein,
ni les récidives locorégionales et controlatérales
NAUSEES ET VOMISSEMENTS
Quelle Prévention ?
CORTICOÏDES A J2 et J3 : NON ?
CT (FEC / EC ou AC)
(n = 80) J1
PALO : 0,75 mg i.v.
DEX : 12 mg
APR : 125 mg
Aprépitant 80 mg J2-J3
+ Dexaméthasone 8 mg x 2/j J2-J3 (n =41))
p = 0,43
p =1,00
Proportion de patients
p = 0,18
R
Aprépitant 80 mg J2-J3
+ placebo (n = 39)
J1 DEX
J1 à 3 DEX
Aigus (0-24 h)
Retard (25-120 h)
Global (0-120 h)
DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante.
Kosaka Y et al. P3-09-03, SABCS 2013
NEPA : Le « combo » c’est du beau
MEC (AC)
(n = 1 455)
R
1:1
PALO 0,50 mg oral + DEX 20 mg oral
p < 0,001
p = 0,001
Proportion de patients
p = 0,18
NEPA oral + DEX 12 mg oral
(NEPA = NETU 300 mg + PALO 0,50 mg)
NEPA + DEX
PALO + DEX
Aigus (0-24 h)
Retard (25-120 h)
Global (0-120 h)
DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante.
Rugo HS et al, P3-09-01; SABCS 2013
● HER2 ●
Joseph Gligorov (Oncologue - Paris)
Véronique Dieras (Oncologue - Paris)
The association between event-free survival and
pathological complete response to neoadjuvant lapatinib,
trastuzumab or their combination in her-2 positive breast
cancer. Survival follow-up analysis of the neo-altto study
(BIG 1-06)
Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01
Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)
 N=455, HER2+ (local), > 2 cm
Lapatinib 1500 mg/j
+ Paclitaxel 80 mg/m2
R
Trastuzumab 4 mg/kg  2 mg/kg
+ Paclitaxel 80 mg/m2
Lapatinib 1000 mg/j* +
Trastuzumab 4 mg/kg  2 mg/kg
Lapatinib 1500 mg/j
C
H
I
R
U
R
G
I
E
F
E
C
Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg
X
3
Lapatinib 1000 mg/j +
Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg
+ Paclitaxel 80 mg/m2
6 semaines
+ 12 semaines
34 semaines
* Réduction posologie à 750 mg/jour avec le paclitaxel (amendement oct 2008)
Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01
Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : pCR
% in pCR in the breast
 Critère de jugement principal = pCR (ypT0/is)
Baselga J et al., SABCS 2010, Lancet 2012
Lapatinib (L)
Trastuzumab (T)
L+T
 L+T augmente significativement la pCR (notamment dans les RH-)
 Diarrhées, anomalies du bilan hépatiques et rash cutanées significativement
plus élevés dans les bras L (L ou L+T) – Plus d’événement cardiaque dans le bras
L+T (4.7%) que dans les bras L (1.32%) ou T(1.35%)
 Délivrance du L inférieure à T
Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01
Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)
Le bénéfice obtenu par la combinaison en pCR (ypT0/is et N0)
se traduit-il en survie (sans événement et globale) ?
 Objectif secondaire
 Puissance statistique faible
(20% pour un HR potentiel de 0.78)
Piccart-Gebhart et al., SABCS 2013, S1-01
Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06) : Survie sans événement (SSE)
 SSE (suivi médian = 3,84 ans)
HR positive
100%
All patients
Lap
80%
Tras
Event free survival
Lap + Tras
100%
60%
Arm
Lap +
Tras
40%
Lap
20%
Tras
0%
0
No.
No.
3yr
Hazard ratio
c.f. Tras
patients events EFS rate
0.78
152
30
83%
(0.47-1.28)
1.06
154
38
78%
(0.66-1.69)
149
1
37
Arm
No.
patients
No.
events
3yr
EFS rate
40%
Lap +
Tras
77
15
84%
Lap
80
13
86%
Tras
75
15
80%
P-value
20%
0.92
0.83
0
1
2
3
4
Years since randomisation
HR negative
3
Test for interaction according to HR status
 Lap + Tras vs. Tras p=0.48
 Lap vs. Tras p=0.56
 Pas de différences significatives entre les 3 bras
 Tendance pour un bénéfice de la combinaison
en SSE dans les tumeurs RH Données similaires en survie globale
100%
4
80%
60%
40%
20%
Arm
No.
patients
No.
events
3yr
EFS rate
Lap +
Tras
75
15
85%
Lap
74
25
70%
Tras
74
22
72%
Hazard ratio
c.f. Tras
0.65
(0.32-1.28)
1.16
(0.63-2.11)
0%
0
Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01
0.96
(0.46-2.01)
0.92
(0.43-1.95)
P-value
0%
0.81
76%
2
Years since randomisation
Hazard ratio
c.f. Tras
0.33
Event free survival
Event free survival
80%
60%
1
2
Years since randomisation
3
4
P-value
0.22
0.64
Etude Neo-ALTTO (BIG 1-06)- Impact pronostique de la pCR
 SSE (Landmark analysis)
HR positive
100%
All patients
80%
No pCR
Event free survival
pCR
100%
60%
40%
20%
40%
pCR status No.
No.
3yr
Hazard ratio
No.
patients events EFS rate
20%
0%
0
pCR
137
19
86%
No pCR
274
79
72%
0,38
(0,22 ; 0,63)
P-value
pCR
53
6
87%
No pCR
150
34
78%
0
3yr
Hazard ratio
P-value
EFS rate
c.f. Tras
0,50
(0,18 ; 1,13) 0,13
1
2
3
4
Years since Landmark date
HR negative
100%
4
 Impact pronostique de la pCR confirmé
(plus net dans les RH-)
 Impact retrouvé dans chaque bras de traitement
(L, T, L+T)
80%
60%
40%
20%
No.
patients
No.
events
3yr
Hazard ratio
P-value
EFS rate
c.f. Tras
pCR
87
13
85%
No pCR
124
45
65%
0,34
(0,17 ; 0,63) 0,001
0%
0
Piccart-Gebhart M et al., SABCS 2013, S1-01
No.
events
0,0003
1
2
3
Years since Landmark date (30 wks after randomization)
 Données similaires en survie globale
No.
patients
0%
Event free survival
Event free survival
80%
60%
1
2
3
Years since Landmark date
4
Primary results from BETH, a phase 3 controlled study
of adjuvant chemotherapy and trastuzumab
± bevacizumab in patients with HER2-positive,
node-positive or high risk node-negative breast cancer
Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03
Etude de phase BETH - 3509 patientes
Tumeur HER2+, N+ ou N- à haut risque, évaluation centralisée du status HER2
COHORTE 1
Chimiothérapie sans anthracycline
COHORTE 2
Chimiothérapie avec anthracyclines
TCHH
6 (T 75 / C AUC 6)
1 an H
THFECH
3 T 100  3 FEC 90
1 an H
( dose de charge 8mg/kg  H 6mg/kg J1=J21)
STRATIFICATION
Nombre de N+ (0, 1-3 ,4+)
Status des RH (+/-)
Centre de traitement
TCHH
Bras 1A
(n=1617)
Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03
TCHBHB
Bras 1B
(n=1614)
(dose de charge 8mg/kg  H 6mg/kg J1=J21 )
STRATIFICATION
Nombre de N+ (0, 1-3 ,4+)
Status des RH (+/-)
Centre de traitement
THFEC H
Bras 2A
(n=140)
THBFECHB
Bras 2B
(n=138)
Objectif principal : Survie sans maladie infiltrante
92%
1.0
92%
Probablitié
0.8
0.6
Events,
n (%)
Unstratified HR
(95% CI)
Log-rank p-value
0.2
Chimio +TB
(N=1752)
145 (8)
147 (8)
1,00
(0,79 - 1,26)
0,9789
1,02
(0,81 - 1,28)
0,8791
Stratified HR
(95% CI)
Log-rank p-value
0.4
Chimio + T
(N=1757)
Suivi médian: 38 mois
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Mois
Patientes à risque :
Chimio +TB 1752
1692
1672
1648
1601
1510
1108
641
287
62
3
Chimio +T 1757
1717
1690
1657
1607
1518
1106
642
282
57
1
TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab
Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03
Survie globale
97%
1.0
96%
Probablitié
0.8
0.6
0.4
Chimio + T
(N=1757)
Chimio + TB
(N=1752)
62 (4)
54 (3)
Events,
n (%)
Stratified HR
(95% CI)
Log-rank p-value
0.2
0,87
(0,60 - 1,25)
0,4387
Suivi médian: 38 mois
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Mois
Patientes à risque :
Chimio +TB 1752
1696
1680
1664
1637
1548
1135
660
297
65
3
Chimio +T 1757
1722
1702
1690
1660
1565
1153
665
294
58
1
TB : Trastuzumab Bevacizumab - T: Trastuzumab
Slamon DJ et al., SABCS 2013, S1-03
A phase II study of adjuvant paclitaxel (T)
and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative,
HER2- positive breast cancer (BC)
Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04
Schéma de l’étude de phase II
400 patientes
HER2+
ER+ ou ERN≤ 3cm
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
Paclitaxel 80 mg/m2 + Trastuzumab 2 mg/kg x12
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
Poursuivi par 13x Trastuzumab 6 mg/kg, J1 = J21
Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04
Caractéristiques des patientes
Age
<50
50-70
>70
Taille tumorale
T1a ≤0.5 cm
T1b >0.5-≤1.0
T1c >1.0-≤2.0
T2 >2.0-≤3.0
Grade histologique
I Bien différencié
II Moyennement différencié
III Peu différencié
Status des RH (RO et/ou RP)
Positif
Négatif
Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04
N
%
132
233
41
33
57
10
77
124
169
36
19
31
42
9
44
131
228
11
32
56
272
134
67
33
50%
50%
Survie sans maladie pour l’ensemble de la population
Disease free survival (Probability)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
SSM à 3 ans
95% CI
98.7%
97.6% to 99.8%
p-value <0.0001
0
0
12
24
36
48
60
307
126
27
Mois
Patientes à risque
406
390
Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04
382
Survie sans progression selon la taille tumorale
Disease free survival (Probability)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Nbe d’evts
SSM à 3 ans
95% CI
> 1cm
5
98.0%
96.0% to >99.9%
≤ 1cm
5
99.%
98.4% to >99.9%
0
0
12
24
36
48
60
Mois
Patientes à risque
> 1 cm
205
196
193
152
64
10
≤ 1cm
194
189
155
62
17
201
Tonaley SM et al., SABCS 2013, S1-04
Node-negative, HER2+ cohorts Tonaley vs O’Sullivan
 Treatment:
 Tonaley = concurrent paclitaxel/trastuzumab
 O’Sullivan = 87% seq (HERA, 13% seq or conc (N9831)
 Median Follow-up
 Tonaley = 3,6 years
 Osullivan = 8 years
Characteristics
Hormone receptor positive
Hormone receptor negative
Tonaley
O’Sullivan
Tonaley
O’Sullivan
272
299
134
372
T ≤ 0,5 cm
26%
1%
15%
4%
T > 0,5 & ≤ 1 cm
29%
12%
31%
8%
T > 1 & ≤ 2 cm
36%
87%
44%
88%
T > 2 & ≤ 3 cm
9%
0%
9%
0%
98,5%
95,5%
99,2
88.6%
No. Of patients
Tumor size
3-years DFS
Metastases cerebrales
● HR ●
Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg)
Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris)
First results of the international breast cancer intervention
study II (IBIS-II): A multicentre prevention trial
of anastrozole versus placebo in postmenopausal women
at increased risk of developing breast cancer
Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01
Etude IBIS II
 3864 patientes ménopausées à risque ont été incluses
dans l’étude IBIS 2
 L’évaluation du risque tenait compte de facteurs personnels
(âge à la ménarche, âge à la ménopause, parité, âge à
la première naissance, taille, BMI, présence d’hyperplasie
atypique, de LCIS) et de facteurs familiaux permettant
de suspecter la présence d’une mutation BRCA1 ou BRCA2
(Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. Statis Med 2004)
Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01
Diminution des tumeurs mammaires avec l’anastrozole
Nombre de femmes
Hazard ratio
(95%, CI)
Anastrozole Placebo
(n=1920) (n=1944)
P value
Tous cancers
invasifs
32 (2%)
64 (3%)
0.50 (0.32-0.76)
0.001
Cancers invasifs
ER-positif
20 (1%)
47 (2%)
0.42 (0.25-0.71)
0.001
Cancers invasifs
ER-négatif
11 (1%)
14 (1%)
0.78 (0.35-1.72)
0.538
Carcinomes
canalaires in situ
6 (<1%)
20 (1%)
0.30 (0.12-0.74)
0.009
Tout cancer
40 (2%)
85 (4%)
0.47 (0.32-0.68)
<0.0001
0.1
0.2
0.5
Hazard ratio
Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01
1
2
5
Etude IBIS II - Conclusion
 Dans une population à risque, la prise d’anastrozole pendant
5 ans permettait une diminution significative de l’incidence
des cancers infiltrants RH+
 Avec un recul médian de 5 ans, cette réduction du risque
de développer un cancer infiltrant RH+ était de 58 %
(HR = 0,42 [0,25-0,71])
 Il n’était pas constaté de diminution d’incidence des tumeurs RH Dans une population très similaire, l’étude MAP.3 avait déjà montré
avec l’inclusion de 4560 patientes que l’exemestane diminuait
l’incidence de cancers infiltrants RH+ de 73% (HR = 0,27 [0,12-0,60])
avec un suivi médian de 3 ans
(Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. Exemestane for breast-cancer prevention
in postmenopausal women. N Engl J Med 2011; 364: 2381–91)
Cuzick J et al., SABCS 2013, S3-01
Letrozole plus dasatinib improves progression-free
survival (PFS) in hormone receptor-positive,
HER-2-negative postmenopausal metastatic breast
cancer (MBC) patients receiving first-line aromatase
inhibitor (AI) therapy
Paul D et al., SABCS 2013, S3-07
Schéma de l’étude de phase II
Stratification
DFI ≤ 2 ans
vs.
DFI >2 ans
and
Tamoxifene
préalable
versus rien
Letrozole 2.5 mg PO QD
+
Dasatinib 100 mg PO QD
R
Letrozole 2.5 mg PO QD
Crossover autosisé vers
Dasatinib + Letrozole
en cas de progression
Paul D et al., SABCS 2013, S3-0
Conclusion : Létrozole + dasatinib
 Le bénéfice clinique
 Association de létrozole + dasatinib = 71%.
 Létrozole seul = 66%
 La SSP avec l’association est égale à 20,1 mois alors que
la SSP est égale à 9,9 mois avec le létrozole
 Les toxicités principales de grade 2/3 avec l’association sont
la fatigue (16%), les rashs cutanés (13%), les nausées (12%)
et la neutropénie (11%)
 La réduction de posologie du dasatinib a été nécessaire
dans 26% des cas
 L’évaluation de l’association létrozole + dasatinib est
maintenant nécessaire dans une étude de phase III
Paul D et al., SABCS 2013, S3-07
Epirubicin and cyclophosphamide (EC) followed by paclitaxel (T)
versus fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide (FEC) followed
by T, all given every 3 weeks or 2 weeks, in node-positive early breast
cancer (BC) patients (pts). Final results of the Gruppo italiano
Mamella (GIM)-2 randomized phase II study
Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06
Description de l’étude GIM2
2091 patientes N+
60% 1 à 3 N+, 80 % RH+, 22% HER2+
Objectif principal = Survie sans maladie infiltrante
Suivi médian de 7 ans
EC 3 sem
n=545
FEC 3 sem
n=544
EC 2 sem
n=502
FEC 2 sem
n=500
3 sem vs 2 sem
FEC vs EC
1089 vs 1002 pts ITT
1044 vs 1047 pts ITT
Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06
Comparaison schéma standard versus dose-dense
100
Survie sans maladie (%)
90
80
EC
70
EC
60
50
40
5 ans
N pts
EFS 95% CI
1047
79% (76-82)
FEC
30
20
10
FEC
5 ans
N pts
EFS 95% CI
1044
73% (75-81)
P=0.526
0
0
1
2
3
4
5
Années
Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06
6
7
8
9
10
Comparaison schéma standard versus dose-dense
100
Survie sans maladie (%)
90
80
2 sem
70
2 sem (total events 224)
60
50
40
5 ans
EFS 95% CI
1002
81% (78-84)
3 sem
3 sem (total events 297)
30
20
10
N pts
5 ans
N pts
EFS 95% CI
1089
76% (73-79)
P=0.002
0
0
1
2
3
4
5
Années
Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06
6
7
8
9
10
Conclusion
 L’addition du 5FU n’apporte aucun bénéfice à l’association
épirubicine + cyclophosphamide
 Le schéma dose-dense permet une amélioration significative
de la survie sans progression infiltrante (81% versus 76% à 5 ans,
p=0,002) et de la survie globale pour cette population N+
 Cette supériorité du schéma dose-dense est plus importante
parmi les patientes avec une tumeur RH(Survie sans progression infiltrante à 5 ans : 73% versus 60%)
Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06
SWOG S0500 – A randomized phase III trial to test the strategy
of changing therapy versus maintaining therapy for metastatic
breast cancer patients who have elevated circulating tumor cell
(CTC) levels at first follow-up assessment
Smerage JB F et al., SABCS 2013, S5-07
Description de l’étude SWOG S0500
Etude S0500
595 incluables
Mesure des CTC avant la première cure de chimiothérapie
CTC <5
CTC >5
276 (46%)
319 (54%)
Mesure des CTC 3 semaines
après la 1ère cure de chimiothérapie
Arm A
Evaluation de la SSP et SG
CTC <5
163 (57%)
Arm B
Poursuite de la 1ère ligne de chimiothérapie
jusqu’à progression
CTC >5
123 (43%)
Randomisation
Objectif principal = SG
Arm C1
Maintien de la
1ère ligne
Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07
Arm C2
Modification de
la chimiothérapie
Survie globale des bras C1 et C2
1
SG médiane bras C1: 12 mois
SG médiane bras C2: 12 mois
HR (C2 vs. C1) = 1,01
Log-rank p = 0,83
Survie globale
0,75
0,5
Arm C1
Maintien de la CT ( n=64; 50 décès)
0,25
Arm C2
Modification de la CT ( n=59; 48 décès)
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Mois depuis randomisation
Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07
38
36
39
42
45
48
Survie globale des bras A, B et C1+C2
1
SG médiane bras A: 35 mois
SG médiane bras B: 23 mois
SG médiane bras C1/C2: 13 mois
Log-rank p < 0,0001
Survie globale
0,75
0,5
Arm A
( n=276; 146 décès)
0,25
Arm C1/C2
( n=123; 98 décès)
Arm B
( n=163;
107 décès)
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Mois depuis l’inclusion
Smerage JB et al., SABCS 2013, S5-07
48
54
60
66
72
● TRIPLE NÉGATIVE ●
Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille)
Eric Charles Antoine (Oncologue - Neuilly-Sur-Seine)
Impact of the addition of carboplatin (Cb) and/or
bevacizumab (B) to neoadjuvant weekly paclitaxel (P)
followed by dose-dense AC on pathologic complete
response (pCR) rates in triple-negative breast cancer
(TNBC): CALGB 40603 (Alliance)
Sikov et al., SABCS 2013, S5-01
Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumab
en néo-adjuvant dans les CS TPN ?





Phase II randomisée
N= 443 patientes (454 enrôlées)
Stade II/III (hors inflammatoire-T4d)
ER/PR<10%
HER2- (0 ou 1 IHC ou FISH-)
Sikov et al., SABCS 2013, S5-01
Critère principal
= pCR (ypT0/is)
Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumab
en néo-adjuvant dans les CS TPN ?
Impact sur la délivrance du traitement
 Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) affecte la délivrance
de la chimiothérapie standard (paclitaxel – ddAC)
Sikov et al., SABCS 2013, S5-01
Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumab
en néo-adjuvant dans les CS TPN ?
Toxicités de grade 3 ou plus
 Addition du carboplatine (+/-bevacizumab) augmente les toxicités
hématologiques (neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile)
 Addition du bevacizumab augmente les neutropénies fébriles,
hypertension, événements thrombo-emboliques ou hémorragiques,
et complications chirurgicales
Sikov et al., SABCS 2013, S5-01
Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumab
en néo-adjuvant dans les CS TPN ?
Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is)
pCR Breast (%)
46%
80
60%
(40-53%)
(54-66%)
N=212
N=221
No Carboplatin
Carboplatin
70
60
Odds ratio 1,76
P = 0,0018
50
40
30
20
10
0
 Le carboplatine augmente la réponse complète histologique
(résultats similaires avec la définition plus stringente de la pCR,
ypT0/isN0 : 41 vs 54%, p=0.0029, OR=1.71)
Sikov et al., SABCS 2013, S5-01
Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumab
en néo-adjuvant dans les CS TPN ?
Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is)
pCR Breast (%)
48%
80
59%
(41-54%)
(52-65%)
N=218
N=215
No Carboplatin
Carboplatin
70
60
Odds ratio 1,58
P = 0,0089
50
40
30
20
10
0
 Le bevacizumab augmente significativement mais plus
modestement que le carboplatine la réponse complète histologique
(tendance similaire mais non significative avec la définition plus
stringente de la pCR, ypT0/isN0 : 44 vs 52%, p=0.057, OR=1.71)
Sikov et al., SABCS 2013, S5-01
Calgb 40603 : Impact du carboplatine et du bevacizumab
en néo-adjuvant dans les CS TPN ?
Critère de jugement principal (pCR=ypT0/is)
 Pas d’interaction significative entre carboplatine et bevacizumab
(= l’impact de chaque agent seul est indépendant de l’autre)
Sikov et al., SABCS 2013, S5-01
Veliparib/carboplatin plus standard neoadjuvant
therapy for high-risk breast cancer: First efficacy
results from the I-SPY 2 TRIAL
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2

Essai de phase II randomisé multi-drogues

Situation néoadjuvante

Combinaison de molécules expérimentales à une CT
cytotoxique conventionnelle (PTXw-AC)

Design adaptatif (randomisation – évaluation efficacité)

Objectifs :
 Screen simultanée efficacité et tolérance de nouveaux agents
ciblés en combinaison à la CT
 Réduire coûts, temps et nombre de patients nécessaires
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2
 Critère de jugement principal
 pCR (ypT0/N0) mais évaluation intermédiaire de la réponse IRM
 Eligibilité
 T = 2.5 cm ou plus
 Biomarqueurs
- RH/HER2/MMP : all, RH+, RH-, HER2+, HER2-, MMP Low, MMP high,
RH+/HER2-, RH-/HER2+, TPN
- (RH+/HER2-, Low MMP ne sont pas éligibles)
 Randomisation adaptative (algorithme)
 Selon performances schémas expérimentaux dans les différents
sous-types
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2
 Etude est déclarée positive (« Graduation »)
 Si probabilité de 85% ou plus de succès dans une étude
de phase III à 300 patients
 basée sur la pCR et la réponse IRM
 Avec recalcul après que toutes les patientes aient été opérées
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2 :
Résultats du bras expérimental veliparib-carboplatine
 Veliparib (inhibiteur de PARP) per os 50 mg BID et Carboplatine
AUC6 toutes les 3 semaines avec le paclitaxel suivi de 4 AC
 Seulement ouvert aux HER2-négatives
 Evaluation de l’efficacité dans 3 groupes :
All HER2-, TPN, HER2-/RH+
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Estimation de la pCR dans la population HER2-négative
Probabilité estimée de succès en phase III = 55%
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Estimation de la pCR dans la population TPN
Probabilité estimée de succès en phase III =
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
90% !!!
I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Estimation de la pCR dans la population HER2-/RH+
Probabilité estimée de succès en phase III = 9%
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
I-SPY2 : bras expérimental veliparib-carboplatine
Tolérance
 Toxicités (notamment hématologiques) supérieures dans le bras
veliparib/carbo
Rugo et al., SABCS 2013, S5-02
● BIOLOGIE ●
Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste - Clermont-Ferrand)
Suzette Delaloge (Oncologue - Villejuif)
Les lymphocytes infiltrants les tumeurs
de (sub)tils à (ou)tils
Loi S et al., SABCS 2013, S1-05 ; Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06
Adam S et al., SABCS 2013, S1-07
TILs
 Les lymphocytes infiltrants le stroma des tumeurs ou TILs
 Ont été décrits comme
- Marqueur de pronostic dans les cancers du sein et corrélés à la prolifération
(Aaltomaa Eur J Cancer 1992)
- Prédicteurs de réponse à chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein
(Denkert C JCO 2013)
- Indicateurs de bon pronostic après chimiothérapie adjuvante en particulier
chez les triple négatifs BIG 02-98 (LOI JCO 2013)
 Trois communications orales ont évalué les TILs infiltrants le stroma tumoral
sans être au contact direct avec les cellules tumorales
- LOI en néoadjuvant pour les tumeurs HER2 positives du GEPARQUATTRO
- Denkert en néoadjuvant pour les tumeurs triple négatives et HER2 + du GEPARSIXTO
- Adams en adjuvant dans deux études ECOG E2197 et E1199 (TNBC )
 Les trois études sont positives (facteur prédictif de PCR, facteur de bon pronostic)
 Des perspectives intéressantes peuvent en découler
- Pour les HER2+ : pour augmenter l’efficacité du TZB association à des d’inhibiteurs
du checkpoint cellules T (anti PD-1 ou PD-L1)
- Pour les TNBC et les HER2+ en cas de fort niveaux de TILs bénéfice ++ de l’adjonction
de caboplatine aux anthracyclines taxanes et théraciblées
- En adjuvant : une intégration du compte des TILs au stade AJCC en raison de sa forte
valeur pronostique ???
 Une harmonisation des méthodes de comptage des TILs est indispensable
Loi S et al., SABCS 2013, S1-05
TILs méthodologie
Comptage sur lames HES
TILs intra tumoraux en contact direct
avec les cellules tumorales

TILs stromaux :
entre les cellules tumorales
LPBC : Lymphocytes Predominant Breast Cancer
"plus de lymphocytes que de cellules tumorales"
(≥ 50 ou 60% TILs selon les auteurs)
Loi S et al., SABCS 2013, S1-05
TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T
et réponse au trastuzumab
 156 HER2+ patientes du GeparQuattro :
TILs ≥ corrélation avec PCR et réponse au TZB (par 10% incrémentation en TILs)
 200 patients de l’étude FinHER : corrélation TILs et expression de 13 marqueurs immuns
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
High
0.2
Avec Trastuzumab
Sans Tratuzumab
0.0
DFS
CTLA-4
DFS
 Infiltrat B et T, Th1 (IFNG, CD8A), chimio-attractant CXCL9, CXCL13
 Immunosuppression VEGFA, FOXP3, IDO1
 Récepteurs et ligands du Check point Cell T : PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD80
0.4
Low
0.2
Avec Trastuzumab
Sans Tratuzumab
0.0
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
High
0.2
Avec Trastuzumab
Sans Tratuzumab
0.0
0 1 2
3 4 5 6
Temps avant rechute (année)
Loi S et al., SABCS 2013, S1-05
0
DFS
PD-1
DFS
0 1 2
3 4 5 6
Temps avant rechute (année)
1 2
3 4 5 6
Temps avant rechute (année)
0.4
Low
0.2
Avec Trastuzumab
Sans Tratuzumab
0.0
0
1 2
3 4 5 6
Temps avant rechute (année)
TILs, PCR, effecteurs du check point cellules T
et réponse au trastuzumab
 PD1 et IDO1 prédicteurs de la réponse au TZB (respectivement + et -)
 CONCLUSION : Ces données suggèrent que le TZB agit non pas uniquement directement
sur les cellules tumorales mais également pour pallier la suppression de l'immunité
anti-tumorale effectrice des cellules HER2+.
Ainsi, en ajoutant des immunomodulateurs, on pourrait augmenter l’effet du TZB
 Ces données suggèrent que l’addition d’un inhibiteur PD1 ou PD-L1 pourrait améliorer la survie
des patientes HER2+
Contrôle (clg) + clg
Clg + 7.16.4 (anti HER2)
Anti-PD-1 + clg
Anti-PD-1 + 7.16.4
Anti-PD-L1 + clg
Anti-PD-L1 + 7.16.4
Anti-CTLA-4 + clg
Anti-CTLA-4 + 7.16.4
200
150
10
Souris
BALB/c
100
50
Croissance tumorale
Taille tumorale moyenne (mm2)
250
8
Contrôle
7.16.4 (anti HER2)
Anti-PD-1
Anti-PD-1 + 7.16.4
6
***
***
***
***
***
***
4
2
***
0
0
10
20
30
40
0
50
Jour après inoculation de tumeurs H2N113
Moyenne +SE de 5 souris par groupe
Loi S et al., SABCS 2013, S1-05
Modèle de souris
transgénique
BALB/c-MMTV-neu
50
100
150
200
Age (days)
6 souris par groupe. Croissance tumorale moyenne
*p<0.01
TILs, TNBC, HER2+, carboplatine
Objectif clinique primaire:
comparer les taux de pCR (ypT0
ypN0) entre PM et PMCb
 Un bras avec carboplatine
 Taux de pCR pour TNBC
 PM 36,9% et PMCb 53,2% - p=0.005
PM
Chirurgie
N=595
TNBC ou
HER2+ CS
Design du GeparSixto
R
Confirmés
en central
PMCb
 Taux de PCR pour HER2 +
différence non significative
entre les deux bras entre 38 et 35%
 Fort infiltrat lymphocytaire LPBC
Paclitaxel
80mg/m2 q1w
Trastuzumab 6(8)mg/kg q3w (for 1 year)
+
Lapatinib 750mg/d 18 weeks
Carboplatin AUC 1.5* q1w
 24% dans la population globale
 28% dans TNBC
 20% dans HER2+
*reduced from AUC at amendment 1 after enrollment of 330 patients
TNBC
Bevacizumab 15mg/kg q3w
Taux de pCR dans GeparSixto:
LPBC vs non-LPBC
P<0.0005
80
pCR rate (%)
Her2-pos
Non-pegylated liposomal doxorubicin
(Myocet®) 20mg/m2 q1w
P<0.0005
60
40
Test for interaction
p=0.002
P=0.09
60
40
45
34
75
37
44
34
34
n=580 438 142
290 217 73
290 221 69
Tous pts
PM
PMC
20
0
Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06
 Taux de pCR en fonction du nombre
de TILs (LPBC)
LPBC taux les plus élevés de pCR
Tous les cas
non LPBC
LPBC
 60% dans les deux bras
 45% dans le bras sans carbo (PM)
 75% dans dans le bras avec carbo
versus 34% pour les non LPBC p<0.0005
TILs, TNBC, HER2+, carboplatine
Taux de pCR chez les TNBC
Test for interaction
p=n.s
pCR rate (%)
80
60
P=0.003
36.5
73.8
P=0.08
53.2
40
P=0.005
45.7
PM
PMCb
42.6
33.9
20
0
n=156
158
Toutes tumeurs
109
116
Non-LPBC
47
42
LPBC
Taux de pCR augmentés chez les tumeurs
HER+ LPBC traités par carboplatine
Test for interaction
p=0.006
80
P=0.047
pCR rate (%)
77.8
60
ns
P=0.047
40
36.6
20
0
32.6
50.0
33.3
21.0
n=1 34
132
Toutes tumeurs
108
105
Non-LPBC
Denkert C et al., SABCS 2013, S1-06
26
 Taux de pCR pour les TNBC
73,8% en cas de PMCB dans le bras
avec carbo versus 42,6% p=0.005
 Pas de différence pour les non PMCb
27
LPBC
PM
PMCb
 Taux de pCR pour les HER2+
77,8% en cas de PMCB dans le bras
avec carbo versus 50% p=0.047
Relation inverse en cas de non LPBC
plus de pCR dans le bras
sans platine 33% versus 21% p=0.047%
 Plus les TILs augmentent, plus le taux
de pCR augmente dans le bras avec
carboplatine (dans les 3 groupes)
TILs et chimiothérapie adjuvante chez les TNBC
Compte des TILs dans deux études adjuvantes ECOG E2197
et E1199 (TNBC )
 Plus le nombre de TILs augmente,
meilleur est le pronostic
 Pour 10% d’incrémentation des TILs
OS
OS Probability
1.0
0.8
 14% de diminution du risque de rechute
0.6
P=0.02
0.4
sTIL=0 (37 events/95 cases)
sTIL=10 (73 events/237 cases)
sTIL 20-40 (30 events/128 cases)
sTIL 50-80 (2 events/21 cases)
0.2
0.0
0
2
4
6
Years
8
10
12
ou de décès (p=0.02)
 18% de diminution du risque de rechute
à distance (p=0.04)
 19% du risque de décès (p=0.01)
NB : Dans cette étude pas de valeur pronostique
des LPBC mais critères de calculs différents de étude
de DENKERT (moins de 5% contre 28%)
 harmonisation des évaluations à mettre en place +++
CONCLUSION :
• Le nombre de TILs dans le stroma est un facteur pronostique majeur des TNBC.
• Devrait être intégré dans le staging AJCC pour les TNBC après harmonisation
des techniques de comptage.
• Devrait être un facteur de stratification dans les essais cliniques.
Adams S et al., SABCS 2013, S1-07
Mutations PIK3CA chez les patientes
HER2+/RH+
Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06
PIK3CA MUT
 PIK3CA deuxième + fréquente mutations dans le cancer du sein (20%),
plus fréquentes chez les RE+, associées avec résistance aux anti-HER2
 Recherche de mutations exons 9 et 20 par Sanger chez 360 pts HER2 +
de GeparQuinto (TZB ou lapatinib) et GeparSixto (TZB et lapatinib )
50%
20,8% PIK3CA
mutations
PCR
40%
37.1%
33.3%
30%
20%
17.6% 18.2% 17.0%
18.6%
10%
0%
Lapatinib
Trastuzumab
PIK3CA mut
N=75
Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06
Lapatinib
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab
PIK3CA wt
N=285
Lapatinib
Trastuzumab
PIK3CA MUT
 Les mutations PIK3CA se produisent dans environ 20% des tumeurs HER2+/RH+
 Les taux de pCR sont significativement plus faibles chez les mutants PIK3CA
(17% contre 37% avec le double blocage de HER2)
 Taux pCR le plus bas est trouvé chez les mutés PIK3CA HER2+/HR +
(6,3% seulement avec le double blocage)
GeparSixto
Odds ratio
Hormone receptor status
PIK3CA
Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06
neg
1.00
pos
0.44
wt
1.00
mut
0.29
95% CI
P-value
0.006
0.24 - 0.79
0.007
0.12 - 0.71
Hétérogénéïté tumorale
variations tumeurs/métastases
Blackwell KL, Bidart FC, Bachelot T
Loibl S et al., SABCS 2013, S04-06
Variations
K Blackwell
Comparaison tumeurs /mets
après traitement
- 33 triplets
- Pression de sélection
- 8.6% nouvelles anomalies
Blackwell K et al., SABCS 2013, S04-03
FC Bidard
6 cas (3 catégories RH=, HER2+ TNBC)
stades IV d’emblée
Mutations spécifiques des mets (EMT)
TCF7L2 pour ER+
SMAD4 pour HER2+
Suppresseur de tumeur: KRIT1 pour TNBC
Bidard FC et al., SABCS 2013, S06-06
Safir 001 biopsies métas seules
TP53
PIK3CA
FSHR
ESR1
AIFM1
AKT1
TTC28
MYH8
CCDC108
MYH7
KIAA1211
TAOK3
ATP8B3
PNPLA7
DNAH6
MYO3A
Significantly mutated genes
(p<0.05)
Comparison to TCGA data
SAFIR (Metastatic samples)
TCGA (primary tumor samples)
0%
TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70
Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03
10%
20%
Mutated samples
30%
40%
Safir 001 biopsies métas seules
TP53
PIK3CA
FSHR
ESR1
AIFM1
AKT1
TTC28
MYH8
CCDC108
MYH7
KIAA1211
TAOK3
ATP8B3
PNPLA7
DNAH6
MYO3A
Significantly mutated genes
(p<0.05)
Comparison to TCGA data
SAFIR (Metastatic samples)
TCGA (primary tumor samples)
0%
TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70
Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03
10%
20%
Mutated samples
30%
40%
Safir 001 biopsies métas seules
TP53
PIK3CA
FSHR
ESR1
AIFM1
AKT1
TTC28
MYH8
CCDC108
MYH7
KIAA1211
TAOK3
ATP8B3
PNPLA7
DNAH6
MYO3A
Significantly mutated genes
(p<0.05)
Comparison to TCGA data
SAFIR (Metastatic samples)
TCGA (primary tumor samples)
0%
TCGA, Nature. 2012; 490: 61–70
Bachelot et al., SABCS 2013, S04-03
10%
20%
Mutated samples
30%
40%
Other rare mutations of therapeutic interest
 AKT :
 ERBB2 :
 ERBB3:
 ERBB4:
 TSC1/2:
 MLL3:
 KRAS:
 NF1:
 ATM:
3 patients (all Glu17Lys)
1 patient (Val777Leu)
1 patient (A696P)
2 patients (D300H, E1199K)
3 patients (TSC1: I76S, K238*; TSC2: R1751H)
4 patients (F507L, R4789*, Q3194*, S3585*)
1 patient (Gly12Arg)
3 patients (D2427G, P1084S, A771K)
2 patients (Q1361E, Q2733*)
Conclusions
 Les tumeurs primitives et les métastases partagent
des anomalies communes
 Néanmoins, dans les métastases, on retrouve
 de nouvelles anomalies (gènes de EMT)
 certaines potentiellement induites ou sélectionnées par le traitement
comme ESR1
 Des anomalies rares potentiellement actionnables
- Étudiées dans les BC
-
P53 : Vaccin, thérapie génique, Wee-1 inhibitors, Kevetrin
PARP: Inhibiteurs du PARP
ESR : thérapie endocrine alternatives
JAK1 : Inhibiteurs du JAK1
mTOR : inhibiteurs de mTOR
- Non étudiés dans les cancers du sein
-
Dynéine : inhibiteurs des hsp90, HDAC inhibiteurs
MST1 : AC anti MST1 récepteur (ron)
ROS-1 inhibiteurs
HGF : anti-c-met
ALDH8A1 : Disulfiram

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