20141206Takeda_CVM

Report
TAKEDA CVM Forum 2014
糖尿病患者の健康長寿を目指した薬物治療
血糖管理の立場から
生活習慣病治療のトータルサポート
~糖尿病患者の健康長寿を目指して~
座長 島本和明先生(札幌医科大学) 門脇孝先生(東京大学)
2014年12月6日(土) 18:00-20:00
グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール3階「崑崙」
東京都港区高輪3-13-1 TEL 03-3442-1111
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
主催 武田薬品工業株式会社
Conflict of interest
発表者名:松田
昌文
演題発表に関連し、開示すべきCOI関係にある企
業などはありません。
TAKEDA CVM Forum 2014は武田薬品工業(株)
の主催で行われます。
糖尿病患者の平均寿命と健康寿命
日本人糖尿病患者の平均死亡時年齢と
日本人一般の平均寿命の比較
(歳)
90
一般(男性)
糖尿病(男性)
一般(女性)
糖尿病(女性)
84.6
81.9
78.8
80
77.6
75.9
73.4
70
60
13.5
13.9
10.3
63.1
64.9
13.0
9.6
9.4
66.5
71.6
68.4
68
50
1971~1980年
1981~1990年
1991~2000年
アンケート調査方式で、全国282施設から18,385名が集計され、1991~2000年の10年間における日本人糖尿病患
者の死因を分析した。18,385名中1,750名が剖検例であった。
堀田 饒;糖尿病,50.47-61,2007.より作図
糖尿病患者は血管障害での死亡が多い
アンケート調査における日本人糖尿病の死因
‐1991~2000年の10年間,18,385例での検討‐
その他:9.8%
死因不明:
2.7%
血管障害:26.8%
糖尿病性腎症:6.8%
虚血性心疾患:10.2%
脳血管障害:9.8%
虚血性心疾患以外の
心疾患:6.0%
肝硬変症:4.7%
感染症:14.3%
肺炎:9.6%
結核:0.3%
一般感染症:4.4%
糖尿病患者の平均死亡時年齢
男性68.0歳・女性71.6歳
糖尿病性昏睡:1.2%
低血糖性昏睡:0.4%
悪性新生物:34.1%
血糖コントロール不良群(HbA1c値8%以上)では
良好群に比べ、男性2.5歳・女性で1.6歳短命であった。
肝臓癌:8.6%
肺癌:5.3%
膵臓癌:4.8%
など
堀田 饒 ほか.糖尿病 2007; 50(1): 47-61より作図
平均寿命と健康寿命の差
 平均寿命の延伸とともに、健康な期間だけでなく、不健康な期間も延びることが予想される。
 平均寿命の延び以上に健康寿命を延ばす(不健康な状態になるのを遅らせる)ことが必要である。
年齢
60
65
70
(歳)
75
80
85
90
79.55
男性
70.42
9.13年
86.30
女性
73.62
12.68年
平均寿命
健康寿命(日常生活に制限のない期間)
平均寿命と健康寿命の差
厚生科学審議会地域保健健康増進栄養部会・次期国民健康づくり運動プラン策定専門委員会
「健康日本21(第二次)の推進に関する参考資料」p25
糖尿病に対する介入
低血糖,血糖変動を避ける
低血糖の発生頻度と認知症
人数 (%)
痴呆あり
痴呆なし
(n=1822)
(n=14845)
全ての低血糖
No
Yes
低血糖の回数
0回
1回
2回
3 回以上
年齢調整罹患率
/1万人・年
(95% CI)
オッズ比
リスク/年, %
(95% CI)a
1572 (10.34)
250 (16..95)
13630 (89.66)
1215 (83.05)b
327.60 (311.02-343.18)
566.82 (496.52-637.48)
2.39 (1.72-3.01)
1572 (10.34)
150 (14.84)
57 (22.26)
43 (20.40)
13630 (89.66)
852 (85.16)
201 (77.74)
162 (79.60)b
327.60 (311.02-343.18)
491.73 (412.60-570.80)
761.75 (561.24-962.27)
755.46 (526.46-984.46)
1.64 (0.91-2.36)
4.34 (2.36-6.32)
4.28 (2.10-6.44)
a 低血糖イベント0回と各グループのリスクより算出
b P<0.001,
2 test.
1980年から2002年
2003年から2007年
低血糖なし15,202名
1,572名が認知症 (10.34%)
低血糖あり1,465名
250名が認知症 (16.95%)
Whitmer, R. A. et al. JAMA 2009; 301: 1565-1572.
[海外データ]
血糖値の受診間変動と合併症の関係
調査方法
厳格血糖管理群
調査期間
フォローアップ期間
5,571例
除外
24ヵ月以内のイベント発生:452例
データ欠測:720例
組み入れ
4,399例
HbA1cおよび血糖測定
0
3
6
12
18
24
30
ランダム化からの期間(月)
36
42
48
終了時
*ADVANCE試験:2型糖尿病患者を対象に20ヵ国で実施され、従来血糖管理群5,569例(各地域の基準に準拠)および厳格血糖管理
群5,571例(HbA1c≦6.5%)の2群に分け、血管アウトカムに対する効果を検討した試験。
ADVANCE試験*の厳格血糖管理群を対象に試験開始後3、6、12、18、24ヵ月時点のHbA1cおよび空腹時血糖値をも
とに、その診察毎の測定値の変動(受診間変動)と24ヵ月以降のフォローアップ期間における合併症(細小血管、大血管
合併症および全死亡)の関係を検討した。
Hirakawa Y et.al;Diabetes Care,37, 2359,2014
[海外データ]
血糖値の受診間変動(SD)と合併症の関係
SD(標準偏差)と合併症の関係
HbA1cのSDとアウトカム
大血管+細小血管合併症
8.0
HR(95% CI): 1.05 (1.01, 1.09);
p=0.01
8.0
主要大血管合併症
主要細小血管合併症
HR(95% CI): 1.06 (1.01, 1.12);
p=0.02
HR(95% CI): 1.04 (0.99, 1.09);
p=0.10
8.0
全死亡
8.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比 1.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比 1.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比 1.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比 1.0
0.5
0.5
0.5
0.5
1
2
3 4 5 6 7 8 9 10
SD-HbA1cの10分位
1
2
3 4 5 6 7 8 9 10
SD-HbA1cの10分位
1
2
3 4 5 6 7 8 9 10
SD-HbA1cの10分位
HR(95% CI): 1.11 (1.04, 1.17);
p<0.001
1
2
3 4 5 6 7 8 9 10
SD-HbA1cの10分位
空腹時血糖のSDとアウトカム
大血管+細小血管合併症
8.0
HR(95% CI): 1.12 (1.08, 1.16);
p<0.001
8.0
主要大血管合併症
主要細小血管合併症
HR(95% CI): 1.08 (1.02, 1.14);
p=0.005
HR(95% CI): 1.15 (1.10, 1.21);
p<0.001
8.0
全死亡
8.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比
1.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比
1.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比
1.0
4.0
ハ
ザ
ー 2.0
ド
比
1.0
0.5
0.5
0.5
0.5
1
2
3
4
5
6
7
8
SD-glucoseの10分位
9 10
1
2
3
4
5
6
7
8
SD-glucoseの10分位
9 10
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
SD-glucoseの10分位
HR(95% CI): 1.05 (0.99, 1.12);
p=0.07
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
SD-glucoseの10分位
ADVANCE試験の厳格血糖管理群を対象に試験開始後3、6、12、18、24ヵ月時点のHbA1cおよび空腹時血糖値をも
とに、その診察毎の測定値の変動(受診間変動)と24ヵ月以降のフォローアップ期間における合併症(細小血管、大血
管合併症および全死亡)の関係を検討した。(SD:標準偏差)
Hirakawa Y et.al;Diabetes Care,37, 2359,2014
ピオグリタゾン
Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J Clin Endocrinol Metab. 89:463-78, 2004. を日本人向けに描画
ピオグリタゾンの心血管イベント発症に対する影
対象:大血管障害の既往を有する2型糖尿病患者
響
大血管障害既往(5,238例)
評価項目
Hard endpoints
総死亡
Stroke既往
(984例)
心筋梗塞既往(2,445例)
MACE
MI
ACS
Stroke
●
心血管死
●
心筋梗塞
●
●
脳卒中
●
●
●
●
●
ACS
Hard
endpoints1)
リ
ス
ク
低
下
率
(%)
0
MACE2)
16%
0
10
NNT=48
20
p=0.027
MI3)
18%
0
28%
10
NNT=46
10
NNT=46
20
p=0.02
20
ACS3)
0
10
37%
0
NNT=44
10
20
20
30
30
30
30
30
40
40
40
40
50
50
50
50
p=0.045
Stroke4)
p=0.035
47%
NNT=21
40
50
p=0.009
1)Dormandy JA. et al.: Lancet, 366, 1279, 2005 2)Wilcox R. et al.: Am Heart J, 155:712, 2008
3)Erdmann. E. et al.:J.Am.Coll.Cardiol., 49,1772,2007 4) Wilcox R. et al.: Stroke, 38,865,2007.
Pioglitazone and bladder cancer risk:
a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis
A
Association of cumulative
days of exposure (per 100
days) to pioglitazone with
bladder cancer incidence
within centres and
combined across centers
and combined across
centres in (a) men and (b)
women, with adjustment
for age, calendar year, and
ever exposure to
pioglitazone (logetransformed axis and
whiskers). (a) The absence
of ever exposure events in
Rotterdam prevented
convergence and hence is
excluded from the plot. (b)
The absence of ever
exposure events in
Manchester prevented
convergence and hence is
excluded from the plot.
B. Columbia, British
Columbia; Exp., exposed:
FE, fixed effects; RE,
random effects; Unexp.,
unexposed
Centre
Scotland
Finland
Events
Unexp. Exp.
543
23
Person-years
Unexp.
Exp.
711,917
38,586
RR [95% CI]
0.92 [0.83,1.02]
1,028
18
1,142,875
30,086
1.07 [0.98, 1.16]
B. Columbia
367
15
305,647
6,234
1.13 [1.01, 1.26]
CPRD
447
31
430,869
32,276
0.97 [0.91, 1.03]
Manchester
24
1
40,547
2,072
1.10 [0.87, 1.39]
FE: Q test p=0.03
1.01 [0.97, 1.05]
RE Model:
1.02 [0.94, 1.10]
0.75
1.00
1.25
1.50
Observed outcome
B
Centre
Scotland
Events
Unexp. Exp.
216
15
Person-years
Unexp.
Exp.
626,114
32,991
RR [95% CI]
1.03 [0.95, 1.12]
Finland
280
3
1,177,338
22,275
0.98 [0.75, 1.29]
B. Columbia
89
1
267,959
4,177
1.19 [0.78, 1.80]
CPRD
112
9
369,985
25,214
0.97 [0.85, 1.10]
Rotterdam
10
1
15,238
585
1.02 [0.69, 1.50]
FE: Q test p=0.88
1.01 [0.95, 1.08]
0.75
1.00
1.25
1.50
Observed outcome
Diabetologia DOI 10.1007/s00125-014-3456-9 posted online 3 December 2014
[海外データ]
[海外データ]
ピオグリタオンはメトホルミンと比べ 総死亡のリスクが低い
総死亡のハザード比
0.5
1.0
2.0
*
1.40
第2世代SU剤
vsメトホルミン
*
0.92
ロシグリタゾン
vsメトホルミン
その他併用療法
vsメトホルミン
1.5
1.43
第1世代SU剤
vsメトホルミン
ピオグリタゾン
vsメトホルミン
(95%信頼区間)
**
0.62
***
1.01
***
**
*
p=0.0004
p=0.078
p<0.001
性別、年齢、糖尿病の罹病期間、心血管疾患の既往、心不全の既往、末梢動脈
疾患の既往、他の薬剤の有無、糖尿病合併症の既往で補正を行っている。
1990年-2005年の英国実地診療データベースより35歳から90歳の糖尿病患者91,521人を抽出し、
心筋梗塞、うっ血性心不全、総死亡の発生リスクを経口糖尿病薬別に比較検討した。
Tzoulaki et al.;BMJ,339,b4731,2009
血糖コントロールの持続性(Durability)
膵β細胞保護
食事療法
運動療法
インスリン分泌させる
治療ではない!
糖尿病の治療の基本は
膵島(膵β細胞)保護!
= パラダイムシフト
なるべく早期からの薬物介入も辞さない
• 血糖管理 低血糖なしに
• 体重管理
• 血圧・血中脂質管理
糖尿病発症予防介入試験
event
per 1000
person-years
control
387
28.7
Placebo
Metformin
ILS
37
21
16
391
397
393
105.1
58.8
45.2
17
114
59.6
Placebo
37
122
121.3
Pioglitazone
11
86
42.6
-
3.0
Rosiglitazone
306
2365
43.1
Placebo
686
2634
86.8
2008
4.0
Pioglitazone
10
303
8.3
Placebo
45
299
37.6
2010
3.9
Met+Rosi
14
103
34.9
Placebo
41
104
101.1
publication
follow-up,
year
drug
*DPP
2005
0.9
Troglitazone
10
TRIPOD
2002
2.5
Troglitazone
PIPOD
2006
3.0
*DREAM
2006
*ACTNOW
*CANOE
Trial
No. of new
No.(total)
on-set of DM
No. of new
No.(total)
on-set of DM
event
per 1000
person-years
Thiazolidine
Other (α-GI, statin, fibrate, glinide)
WOSCOP
2001
5.0
Pravastation
57
2999
3.8
Placebo
82
3975
5.5
*STOP- NIDDM
2002
3.3
Acarbose
221
682
98.2
Placebo
285
686
125.9
BIP
2004
6.2
Bezafibrate
66
156
68.2
Placebo
80
147
87.8
*VICTORY
2009
4.0
Voglibose
50
897
13.9
Placebo
106
881
30.0
*NAVIGATOR
2010
6.5
Nateglinide
1674
3726
69.1
Placebo
1580
3747
64.9
*:エンドポイントとして設定あり
Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,2010 2:16-22, 2010.
ADOPT
[海外データ]
治療薬別の空腹時血糖値の推移
(mg/dL)
160
4年時点におけるFPGの差(95%CI)
ロシグリタゾン vs メトホルミン
-9.8(-12.7~-7.0);p<0.001
グリベンクラミド
ロシグリタゾン vs グリベンクラミド
-17.4(-20.4~-14.5);p<0.001
150
メトホルミン
空 140
腹
時
血 130
糖
値
ロシグリタゾン
年間あたりのFPG増加量(95%CI)
ロシグリタゾン
0.7(0.2~1.1)
メトホルミン
2.7(2.3~3.2) *
グリベンクラミド 5.6(5.1~6.1) *
120
110
0
~
~
0
mean±SE
*:有意差あり vs ロシグリタゾン
1
2
追跡期間
3
4
5 (年)
症例数
4,118
3,408
3,054
2,647
2,242
840
2型糖尿病と診断され3年以内のドラッグナイーブ患者4,360例(30~75歳 空腹時血糖126~180mg/dL)を無作為に
チアゾリジン薬(ロシグリタゾン#)、ビグアナイド薬(メトホルミン)、SU薬(グリベンクラミド)に割り付け、盲験下で4~6年に
わたり単独投与を行い、血糖コントロールの推移を比較した。
#ロシグリタゾンは国内未承認
Kahn S. et al.:N.Engl.J.Med.,355,2427,2006.
SU薬とTZD薬の長期投与試験
HbA1cの推移
SU薬群のHbA1cの推移
TZD薬群のHbA1cの推移
▲
▲
■
●
◆
▼
■
●
◆
■
-1
◆
◆ ▼
▼
●
◆ ▼ ▲
▼ ▲
●
▲ ● ■
● ■ ●
■
●
◆
■
●
■
■ ■
▲●
▲
▲
■
■
■
▲
▲ ●
■
▲
◆
●
■
● ●
■
●
●
■
-2
0
▲
▼
■
◆
●
▼
◆
●
▲
▼
▼
●
■
◆
▲ ▲
●
▲ ▲ ▲ ▲
▲ ▲
▼
▼
▼ ▼
■ ■
■ ●
●
●
● ●
●
■ ■ ■ ■
-1
◆
●
▲
▼
▼
-2
0
◆
●
●
●
■
■
1
■
HbA1cの変化量
HbA1cの変化量
1
0
[海外データ]
1
2
3
4
観察期間
5
Alvarsson:SU薬 (n=39)
Alvarsson:SU薬 (n=48)
RECORD: SU薬 (n=272) / TZD (n=301)
Hanefeld: SU薬 (n=250) / TZD (n=250)
Charbonnel: SU薬 (n=313) / TZD (n=317)
UKPDS: (n=1,573)
6
◆
▲
▼
■
▼
10
(年)
0
1
2
3
観察期間
4
5
6
(年)
Chicago: SU薬 (n=230) / TZD (n=232)
ADOPT: SU薬 (n=1,441) / TZD (n=1,456)
PERISCOPE: SU薬 (n=181) / TZD (n=171)
Tan: SU薬 (n=297) / TZD (n=249)
Rosenstock:TZD薬 (n=115)
DeFronzo R.A. et al : Diabetes Care,58,773,2009.
ADA/EASDステートメントによる血糖降下薬の
特性
クラス
薬剤名
細胞メカニズム
ビグア
ナイド
メトホルミン
AMPキナーゼの
活性化
SU薬
第2世代
・グリブリド*/
グリベンクラミド
・グリピジド*
・グリクラジド
・グリメピリド
β細胞の
Kチャネルの閉鎖
・レパグリニド
・ナテグリニド
β細胞の
Kチャネルの閉鎖
グリニド
チアゾ
リジン薬
α-GI
DPP-4
阻害薬
・ピオグリタゾン
・ロシグリタゾン*
PPAR-γの活性化
作用機序
アドバンテージ
ディスアドバンテージ
コスト
肝臓での糖新生↓
・豊富な使用経験
・体重増加なし
・低血糖なし
・CVDイベント↓(UKPDS)
・消化器系副作用
・乳酸アシドーシス(まれに)
・ビタミンB12の欠乏
・多くの禁忌例(CKD、アシドーシスなど)
低
インスリン分泌↑
・豊富な使用経験
・最小血管障害リスク↓
(UKPDS)
・低血糖
・体重増加
・?プレコンディショニング低下
・Low Durability
低
インスリン分泌↑
・食後血糖上昇↓
・用量依存的
・低血糖
・体重増加
・?プレコンディショニング低下
・頻回服用
高
インスリン感受性↑
・低血糖なし
・Durability
・HDL-C↑
・TG↓
・CVDイベント↓(PROactive)
・体重増加
・浮腫/心不全
・骨折
・LDL-C↑(ロシグリタゾン)
・?心筋梗塞↑(メタアナリシス、
ロシグリタゾン)
・?膀胱癌↑(ピオグリタゾン)
高
・弱いHbA1c低下作用
・消化器系副作用
・頻回服用
中
・弱いHbA1c低下作用
・蕁麻疹/血管浮腫
・?膵炎
高
・アカルボース
・ミグリトール
・ボグリボース
α-グルコシダーゼ
の阻害
グルコースの
消化吸収遅延
・低血糖のなし
・食後血糖上昇↓
・CVDイベント↓(STOPNIDDM)
・局所作用
・シタグリプチン
・ビルダグリプチン
・サキサグリプチン
・リナグリプチン
・アログリプチン
DPP-4活性阻害、
食後のインクレチン
濃度の増加
・インスリン分泌↑
・グルカゴン分泌↓
・低血糖なし
・良好な忍容性
*国内未承認
(グルコース依存)
INZUCCHI S.E.;Diabetes Care,35,1364,2012.
2型糖尿病でみられる膵島[分泌]機能障害
グルカゴン
過剰分泌
促進が過剰になる
α細胞
肝糖産生
膵島
抑制が
弱まる
血糖上昇
β細胞(減少)
促進が弱まる
インスリン
分泌低下
糖取り込み
Ohneda A, et al: J Clin Endocrinol Metab 46, 504-510, 1978
Gomis R, et al: Diabetes Res Clin Pract 6, 191-198, 1989より作成
[海外データ]
DPP-4阻害薬のDurability(メタ解析)
メタアナリシスに用いられた12試験
Foley JE et al., Horm Metab Res
20091)
Matthews DR et al., Diabetes
Obes Metab 20102)
DPP-4
阻害薬
評価
期間
(週)
ペースライン時 ΔHbA1c (%) ΔHbA1c (%)
のHbA1c(%) 中間評価時点 最終評価時点
(mmol/mol)
T1:24–52週 T2:76–104週
T1とT2の差
(%) (95%CI)
8.5(69)
-0.9
-0.5
0.4(0.20 - 0.58)
メトホルミン
7.3(56)
-0.25
-0.1
0.15(0.11 - 0.19)
対照薬
追加薬剤
ビルダグリプチン 104
グリクラジド
なし
1,051 ビルダグリプチン 104
グリメピリド
n
409
Seck T et al., Int J Clin Pract
20103)
248
シタグリプチン
104
グリピジド*
メトホルミン
7.3(56)
-0.8
-0.54
0.26(0.17 - 0.35)
Gallwitz B et al,. Lancet 20124)
764
リナグリプチン
104
グリメピリド
メトホルミン
7.7(61)
-0.38
-0.16
0.22(0.16 - 0.28)
プラセボ
適宜
8.0(64)
-0.4
-0.3
0.10(0.08 - 0.26)
プラセボ
複数
8.0(64)
-0.5
-0.33
0.17(0.08 - 0.26)
メトホルミン
なし
8.4(68)
-1.0
-1.0
0(-0.17 - 0.17)
メトホルミン
8.6(70)
-1.1
-0.82
0.28(0.09 - 0.47)
Scirica BM et al,. N Engl J Med
20135)
8,280 サキサグリプチン 108
White WB et al,. N Engl J Med
20136)
2,701
Göke B et al,. Horm Metab Res
20087)
305
ビルダグリプチン 104
Rosenstock J et al,. Diabetes
Obes Metab 20098)
354
ビルダグリプチン 104 ロシグリタゾン*
Williams-Herman D et al,.
Diabetes Obes Metab 20109)
52
シタグリプチン
104
メトホルミン
なし
8.5(69)
-1.53
-1.2
0.33(-0.06 - 0.72)
Chacra AR et al,. Diab Vasc Dis
Res 201110)
56
サキサグリプチン
76
グリブリド*
グリブリド*
8.5(69)
-0.64
0.03
0.67(0.50 - 0.84)
Hollander PL et al,. Diab Vasc
Dis Res 201111)
186
サキサグリプチン
76
プラセボ
チアゾリジン薬
8.4(68)
-0.94
-1.09
-0.15(-0.31 - 0.01)
Göke B, Int J Clin Pract 201312)
423
サキサグリプチン 104
グリピジド*
メトホルミン
7.65(60)
-0.74
-0.41
0.33(0.26 - 0.40)
アログリプチン
76
Δ:ベースラインからの変化量
1)Foley JE et al., Horm Metab Res 2009; 41: 905, 2)Matthews DR et al., Diabetes Obes Metab 2010; 12: 780, 3)Seck T et al., Int J Clin Pract 2010; 64: 562
4)Gallwitz B et al., Lancet 2012; 380: 475, 5)Scirica BM et al., N Engl J Med 2013; 369: 1317, 6)White WB et al., N Engl J Med 2013; 369: 1327,
7)Göke B et al., Horm Metab Res 2008; 40: 892, 8)Rosenstock J et al., Diabetes Obes Metab 2009; 11: 571, 9)Williams-Herman D et al., Diabetes Obes Metab 2010; 12: 442
10)Chacra AR et al., Diab Vasc Dis Res 2011; 8: 150, 11)Hollander PL et al., Diab Vasc Dis Res 2011; 8: 125, 12) Göke B et al., Int J Clin Pract 2013; 67: 307
MEDLINEやEMBASEからDPP-4阻害薬(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン)による
HbA1cの評価を76週(T2)以上かつ24~52週の間(T1)に中間評価を行っている試験を抽出し、 PRISMAに沿ってメタアナリシスを行った。
*国内未承認
Esposito K. et al., BMJ Open 2014; 4: e005442
[海外データ]
DPP-4阻害薬のDurability(メタ解析)
(%)
0.50
中間評価時点(T1#)と最終評価時点(T2##)の差
HbA1c変化量(T2 - T1)
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.19*
0.2
(0.13-0.25)
0.24**
0.24*
(0.02-0.46)
(0.16-0.32)
0.15
0.1
*p<0.0001
**p=0.036
0.05
0
プライマリー試験
(6試験)
延長試験
(6試験)
メトホルミン併用試験
(5試験)
#T1:24~52週、##T2:76~104週(評価時点は各試験毎に異なる)
MEDLINEやEMBASEからDPP-4阻害薬(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アロ
グリプチン)によるHbA1cの評価を76週(T2)以上かつ24~52週の間(T1)に中間評価を行っている試験を抽出し、
メタ解析を行った。
Esposito K. et al.:BMJ Open,10,4,6,e005442,2014.より作図
ENDURE
[海外データ]
ENDURE試験の対象と試験デザイン
 対象
2型糖尿病患者 (18-80歳)で
ⅰ
ⅰ
または
ⅱ
を満たす患者
メトホルミン1, 500mg/日以上あるいは最大忍容量を投与されていてHbA1c(NGSP)が
7.0~9.0%かつ空腹時血糖値275mg/dL未満の患者
メトホルミン1,500mg未満でHbA1cが7.5~10%で8週間のメトホルミン増量期間において、
HbA1cが7.0~9.0%かつ空腹時血糖値が275mg/dL未満となった患者
 主要評価項目
52週及び104週までのHbA1cの変化
ⅱ
 副次評価項目
HbA1c及びFPGの経時的変化、食後2時間血糖値、104週時点のHbA1c目標達成率、
体重の経時的変化、高血糖時の救急処置を受けた患者の割合
スクリーニング
期間
メトホルミン
(1,500mg/日以上
又は最大忍容量)
2週
4週
+アログリプチン25mg 1日1回 (n=885)
ⅰ
2週
ⅱ
プレスクリー
ニング期間
8週
メトホルミン
増量期間
1週
スクリー
ニング期間
+アログリプチン12.5mg 1日1回 (n=880)
4週
安定化
期間
+SU薬§5-20mg
フォロー
アップ
2週
1日1回 (n=874)
§グリピジドは国内未承認
104週
メトホルミン1,500mg/日以上あるいは最大忍容量が投与されていてHbA1c(NGSP)が7.0~9.0%の2型糖尿病患者を
対象に、アログリプチン25mg1日1回追加投与(885例)、12.5mg1日1回追加投与(880例)、グリピジド(5mgから開始
し20mgに増量)1日1回追加投与(874例)の3群にわけ、104週間、二重盲検法にて有効性と安全性を検討した。
Del Prato S.et al. ; Diabetes Obes Metab. ,2014,September,25.[Epub ahead of print]より作図
ENDURE
[海外データ]
ベースライン時の患者背景
アログリプチン12.5mg
n=880
アログリプチン 25mg
n=885
SU薬
n=874
男性
419 (47.6)
452 (51.1)
441 (50.5)
女性
461 (52.4)
433 (48.9)
433 (49.5)
55.2 (9.60)
55.5 (9.81)
55.4 (9.60)
白人
557 (63.3)
555 (62.7)
533 (61.0)
アジア人
191 (21.7)
207 (23.4)
203 (23.2)
黒人またはアフリカ系アメリカ人
74 (8.4)
66 (7.5)
81 (9.3)
アメリカンインディアン
またはアラスカ ネイティブ
40 (4.5)
42 (4.7)
36 (4.1)
混血またはその他
18 (2.0)
15 (1.7)
21 (2.4)
平均値(SD)
7.6 (0.60)
7.6 (0.61)
7.6 (0.62)
≧8.0, n(%)
265 (30.1)
265 (29.9)
261 (29.9)
5.7 (5.32)
5.4 (4.73)
5.5 (4.88)
1825.2 (405.59)
1837.2 (373.06)
1823.4 (390.63)
体重(kg),平均(SD)
85.3(18.96)
86.3(19.33)
85.6(18.52)
BMI (kg/m2), 平均値(SD)
31.3 (5.42)
31.3 (5.34)
31.1 (5.32)
性別, n(%)
年齢(歳), 平均値(SD)
人種, n(%)
HbA1c (%)
糖尿病罹病期間(年),
平均値(SD)
メトホルミン投与量(mg),
平均値(SD)
Del Prato S.et al. ; Diabetes Obes Metab. ,2014,September,25.(supplement)[Epub ahead of print]
ENDURE
HbA1cの推移(Per-Protocol Set)
アログリプチン12.5mg
(%)
0
ベースライン時からのHbA1c変化量#
[海外データ]
アログリプチン25mg
平均値(±SE)
群間差 (98.75% CI )
アログリプチン12.5mg
-0.68% (0.037)*
-0.09 (-infinity, 0.035)
アログリプチン25mg
-0.72% (0.037)*†
-0.13 (-infinity, -0.006)
-0.59% (0.039)
---
104週時における変化量
-0.1
-0.2
SU薬
-0.3
例数
-0.4
-0.5
SU薬
ベースライン
4週
8週
12-104週
アログリプチン12.5mg
371例
341例
370例
371例
アログリプチン25mg
382例
354例
382例
382例
SU薬
336例
318例
336例
336例
*†
*アログリプチン12.5mgおよび25mgはSU薬に対して非劣性を示した
-0.6
†アログリプチン25mgはSU薬に対して優越性を示した
最小二乗平均値±SE
-0.7
-0.8
-0.9
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104 (週)
観察期間
#ベースライン値は3群ともに7.6%
メトホルミン1,500mg/日以上あるいは最大忍容量が投与されていてHbA1c(NGSP)が7.0~9.0%の2型糖尿病患者を
対象に、アログリプチン25mg1日1回追加投与(885例)、12.5mg1日1回追加投与(880例)、グリピジド(5mgから開始
し20mgに増量)1日1回追加投与(874例)の3群にわけ、104週間、二重盲検法にて有効性と安全性を検討した。
Del Prato S.et al. ; Diabetes Obes Metab. ,2014,September,25.[Epub ahead of print]
ENDURE
[海外データ]
有害事象の発現頻度(Full Analysis Set)
低血糖
全ての低血糖
重篤な低血糖
中止に至った低血糖
MACE(主要心血管イベント)
1つ以上のMACE
心血管死
非致死性心筋梗塞
非致死性脳卒中
膵炎
有害事象
中止に至った有害事象
重篤な有害事象
死亡
5%以上発現した有害事象
上気道感染
高血圧
鼻咽頭炎
頭痛
下痢
背部痛
低血糖
アログリプチン 12.5mg
アログリプチン 25mg
n=873
n=878
SU薬
n=869
22 (2.5)
1 (0.1)
0
12 (1.4)
0
0
202 (23.2)
5 (0.6)
28(3.2)
6(0.7)
2 (0.2)
1(0.1)
3(0.3)
0
689(78.9)
59 (6.8)
86(9.9)
3 (0.3)
8(0.9)
2 (0.2)
4(0.5)
2 (0.2)
1(0.1)
701(79.8)
74 (8.4)
97(11.0)
3 (0.3)
11(1.3)
4(0.5)
4(0.5)
3(0.3)
3(0.3)
676(77.8)
82 (9.4)
81(9.3)
5 (0.6)
84(9.6)
46(5.3)
78(8.9)
46(5.3)
60(6.9)
54(6.2)
18(2.1)
90(10.3)
68(7.7)
67(7.6)
61(6.9)
60(6.8)
45(5.1)
6(0.7)
76(8.7)
65(7.5)
61 (7.0)
46(5.3)
63(7.2)
50(5.8)
91(10.5)
Del Prato S.et al. ; Diabetes Obes Metab. ,2014,September,25.[Epub ahead of print]
Pioglitazon と Alogliptinの併用効果
Screened
n=298
Failed screening
n=227
Placebo
n=24
Discontinued
n=0
Completed
n=24
n
Sex (% men)
Age (years)
Weight (kg)
BMI (kg/m2)
Systolic blood pressure (mmHg)
Diastolic blood pressure (mmHg)
Diabetes duration (years)
A1C (%)
Fasting glucose (mmol/L)
Anti-hyperglycemic agent (n, %)
Use of metformin (n, %)
Use of sulfonylurea(n, %)
Use of glinidines (n, %)
Randomized
n=71
Alogliptin 25mg
pioglitazone 30mg
n=22
Alogliptin 25mg
n=25
Discontinued
n=0
Completed
n=25
PBO
24
83
59.1±6.2
99 (93-111)
32.1±4.0
141±2
86±1
5.5±3.2
6.6±0.7
8.9±1.6
23 (96)
13 (57)
6 (26)
4 (17)
Discontinued
n=1
ALO
25
60
58.7±6.5
99 (85-102)
31.1±4.2
140±3
83±2
6.4±3.6
6.8±0.8
9.3±2.8
22 (88)
13 (60)
6 (28)
3 (12)
Completed
n=21
ALO/PIO
22
68
59.1±6.9
93 (86-103)
31.2±3.5
139±4
83±2
5.0±3.8
6.6±0.6
8.5±2.0
21 (95)
12 (57)
8 (38)
1 (5)
European Journal of Endocrinology 170: 565–574, 2014
Pioglitazon と Alogliptinの併用効果
0.4
0.0
-0.5
-0.4
-1.0
-1.5
C
14
12
10
8
6
4
Glucose (mmol/L)
***
Change in FPG
(mmol/L)
0.5
***
B
-0.9
PBO
ALO
●
■
▲
Week 0
1
0.7
**
***
**
0
-1
-2
-3
-1.2
-1.9
ALO ALO/PIO
ALO/PIO
D
PBO
PBO
14
● PBO
ALO
12
■ ALO
ALO/PIO
10
▲ ALO/PIO
8
6
4 Week 16
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
Change in AUC glucose
(mmol/L×8h)
1.0
***
Glucose (mmol/L)
Change in A1C (%)
A
***
E
10
6.7
**
***
0
-10
-20
-12.2
-22.1
-30
PBO
ALO ALO/PIO
Changes in parameters of glucose metabolism after treatment with alogliptin/pioglitazone
(ALO/PIO) combination therapy, ALO monotherapy, or placebo (PBO) treatment for 16 weeks.
A1C (A) and fasting glucose concentrations (B) were reduced by ALO/PIO combination
therapy to a greater extent than ALO monotherapy as compared with PBO. Similarly,
postprandial glucose levels were lower following ALO/PIO combination therapy then ALO
monotherapy as compared with PBO (C, D and E). **P<0.01; ***P<0.001.
European Journal of Endocrinology 170: 565–574, 2014
Pioglitazon と Alogliptinの併用効果
インスリン分泌の改善!
●
■
▲
750
1,000
PBO
ALO
ALO/PIO
Insulin secretion rates
(pmol/min per m2)
Insulin secretion rates
(pmol/min per m2)
1,000
500
250
0
8
11
■
▲
750
PBO
ALO
ALO/PIO
500
250
0
Week 0
5
●
14
Week 16
5
Glucose (mmol/L)
Weight (kg)
PBO
ALO
ALO/PIO
8
11
14
Glucose (mmol/L)
Week0
Week16
Change from
baseline
99 (93 to 111)
99 (85 to 102)
93 (86 to 103)
100 (94 to 112)
95 (84 to 102)
95 (89 to 101)
0.6 (-0.2 to 1.3)
-0.1 (-1.8 to 1.5)
1.4 (-0.2 to 2.5)
European Journal of Endocrinology 170: 565–574, 2014
Pioglitazone と SGLT-2阻害薬の併用
n
Age (years)
Men
Women
Race
White
African American
Asian
Other
HbA1c (%)
FPG (mg/dL)
FPG (mmol/L)
120-min PPG (mg/dL)
120-min PPG (mmol/L)
Weight (kg)
BMI
≥30kg/m2
≥25kg/m2
Duration of diabetes (years)
Data are means ± SD or n (%).
Placebo +
Dapagliflozin 5mg + Dapagliflozin 10mg +
pioglitazone ≥30mg pioglitazone ≥30mg pioglitazone ≥30mg
139
141
140
53.5 ± 11.4
53.2 ± 10.9
53.8 ± 10.4
71 (51.1)
78 (55.3)
59 (42.1)
68 (48.9)
63 (44.7)
81 (57.9)
102 (74.3)
6 (4.3)
24 (17.3)
7 (5.0)
8.34 ± 1.00
160.7 ± 47.0
8.92 ± 2.61
294 ± 81
16.3 ± 4.50
86.4 ± 21.3
102 (72.3)
9 (6.4)
26 (18.4)
4 (2.8)
8.40 ± 1.03
168.6 ± 52.1
9.36 ± 2.89
285 ± 99
15.8 ± 5.49
87.8 ± 20.7
101 (72.1)
7 (5.0)
21 (15.0)
11 (7.9)
8.37 ± 0.96
164.9 ± 46.3
9.15 ± 2.57
308 ± 93
17.1 ± 5.17
84.8 ± 22.2
85 (61.2)
122 (87.8)
5.07 ± 5.05
87 (61.7)
122 (86.5)
5.64 ± 5.36
72 (51.4)
130 (92.9)
5.75 ± 6.44
Diabetes Care 35: 1473–1478, 2012
Pioglitazone と Dapagliflozinの併用
HbA1c (%) Mean Change
from Baseline
0.0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4
Week 48 Value (95% CI)
● 2.99 (2.19, 3.79)
■ 1.35 (0.61, 2.09)
▲ 0.69 (-0.03, 1.14)
4.0
Total Body Weight (kg) Mean
Change from Baseline
Week 48 Value (95% CI)
● -0.54 (-0.70, -0.38)
■ -0.95 (-1.10, -0.80)
▲ -1.21 (-1.36, -1.06)
0.2
3.0
2.0
1.0
0.0
-1.0
-2.0
0
8
16
24
32
Time (week)
Sample size per time point
Placebo 137 136 133 124 115 110 104
Dapa 5mg 139 137 131 133 132 126 122
Dapa 10mg 139 135 137 134 131 125 123
●
40
99
116
119
48
69
89
108
0
8
16
24
32
Time (week)
Sample size per time point
Placebo 139 125 138 136 134 124 115 108 105
Dapa 5mg 140 126 136 137 132 133 132 126 123
Dapa 10mg 140 128 138 136 137 134 131 125 124
40
100
117
119
48
69
89
108
▲ Dapagliflozin 10mg
Placebo (pioglitazone alone) ■ Dapagliflozin 5mg
Changes in glycemic parameters for placebo (circles), dapagliflozin 5 mg (squares), and dapagliflozin
10 mg (triangles) all plus pioglitazone ≥30 mg
LEFT: Mean change from baseline in HbA1c after adjustment for baseline value over time
RIGHT: Mean change from baseline in total body weight after adjustment for baseline value over time
Includes patients who took at least one dose of double-blind study medication
Error bars represent 95% CIs Treatment symbols shifted horizontally to prevent error bars from
overlapping
Diabetes Care 35: 1473–1478, 2012
Pioglitazone と Dapagliflozinの併用
Placebo +
Dapagliflozin 5mg +
pioglitazone ≥30mg pioglitazone ≥30mg
n
139
141
At least one adverse event
93 (66.9)
96 (68.1)
At least one serious adverse event
4 (2.9)
6 (4.3)
Adverse event leading to
discontinuation of study
5 (3.6)
5 (3.5)
medication
Most common adverse events (>5% in any treatment group)
Dyslipidemia
9 (6.5)
11 (7.8)
Nasopharyngitis
7 (5.0)
7 (5.0)
Diarrhea
6 (4.3)
5 (3.5)
Back pain
4 (2.9)
5 (3.5)
Upper respiratory tract infection
10 (7.2)
10 (7.1)
Headache
10 (7.2)
3 (2.1)
Pain in extremity
1 (0.7)
10 (7.1)
Edema peripheral
9 (6.5)
6 (4.3)
Adverse events of special interest
Suggestive of urinary tract
11 (7.9)
12 (8.5)
infection
Suggestive of genital infection
4 (2.9)
13 (9.2)
Mycotic genital infection
1 (0.7)
8 (5.7)
Decreased renal function
1 (0.7)
2 (1.4)
Fracture
0
2 (1.4)
Total patients with hypoglycemia
1 (0.7)
3 (2.1)
Major episode of hypoglycemia*
0
0
Congestive heart failure
1 (0.7)
0
Bladder cancer†
0
1(0.7)
Dapagliflozin 10mg +
pioglitazone ≥30mg
140
99 (70.7)
2 (1.4)
3 (2.1)
16 (11.4)
11 (7.9)
9 (6.4)
8 (5.7)
7 (5.0)
4 (2.9)
4 (2.9)
3 (2.1)
7 (5.0)
12 (8.6)
6 (4.3)
2 (1.4)
0
0
0
0
0
浮腫の
改善
UTIに
注意
Diabetes Care 35: 1473–1478, 2012
経口血糖降下薬による寛
肥満(メタボ)2型糖尿病治療の戦略
解導入(糖毒性解除)主
にSU薬の導入と減量に
薬物療法の実践
ついて(1章 血糖降下薬
治療の実際)
谷澤幸生
山口大学大学院医学系研究科
病態制御内科学教授
経口血糖降下薬による維
持療法 インスリン分泌系
薬物と抵抗性改善薬の組
合せなど(1章 血糖降下
薬治療の実際)
松田昌文
埼玉医科大学総合医療センター
内分泌・糖尿病内科教授
2型糖尿病血糖管理
Durabilityの高い維持療法へのシフト
ライフスタイル
+
各薬剤のMono therapy
ライフスタイル
+
インスリン強化療法
HbA1C≧10.0%
診断
HbA1C <7.0%
グリニド/DPP-4阻害薬
+
TZD/ビグアナイド薬
+
α-GI/SGLT-2阻害薬
HbA1C≧ 7.0%
SU/基礎インスリン
GLP-1受容体刺激薬
+
TZD/ビグアナイド薬
+
α-GI/SGLT-2阻害薬
川越市広報室撮影
2009年11月14日

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