SEP

Report
Psychopharmacologie des
troubles psychotiques
Dr Tin Ngo-Minh, FRCPC
Psychiatre, Équipe du Suivi Intensif
Hôpital Pierre-Janet
tinngo-minh@ssss.gouv.qc.ca
Objectifs
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Énumérer les classes de médicaments employés pour le traitement des
troubles psychotiques.
Expliquer les diverses options de prescription d'antipsychotiques,
notamment : comprimés, préparations à désintégration rapide
administrées par voie orale, liquides, préparations à action prolongée
administrées par voie intramusculaire.
Décrire la différence entre les antipsychotiques typiques et
atypiques quant à leur mécanisme d’action.
Décrire les effets secondaires métaboliques associés aux
antipsychotiques et les besoins de surveillance qui en découlent.
Décrire le recours à des anticholinergiques pour traiter les effets
secondaires des antipsychotiques.
Décrire les symptômes extrapyramidaux observés en rapport avec
l’emploi d'antipsychotiques.
Décrire le tableau clinique et la prise en charge de la dyskinésie tardive.
Décrire le tableau clinique et la prise en charge du syndrome malin
d'antipsychotiques.
Expliquer les indications d’emploi de la clozapine et la surveillance
nécessaire lorsque l’on administre ce médicament.
Objectifs du traitement
•
Alléger des symptômes,
•
Prévenir des rechutes,
•
Traitement des pathologies comorbides,
•
Aborder des problèmes psychosociaux.
Classes de médicaments
•
•
•
•
Antipsychotiques
Anxiolytiques (benzodiazepines)
Antidépresseurs
Stabilisateurs de l’humeur (Thymorégulateurs)
Traitement selon le diagnostic
• Troubles psychotiques
primaires:
 Antipsychotiques
essentiellement
• Maladie affective
 Stabilisateur de l’humeur
ou antidépresseur avec un
antipsychotique
• Psychoses liées à l’utilisation de
substances
 Laisser reposer le
patient… antipsychotique ou
benzo en PRN pour une
courte durée (Haldol, ativan)
▫
▫
▫
▫
▫
Schizophrénie
Trouble schizophréniforme
Trouble psychotique bref
Trouble délirant
Folie à deux
▫ Maladie Affective Bipolaire
▫ Dépression majeure avec
caractéristiques psychotiques
▫ Intoxication à une substance
▫ “Trouble psychotique induit par une
substance”
▫ En adjuvant: benzo,
stabilisateur de
l’humeur
Traitement selon le diagnostic
• Délérium
▫ Lié à une condition médicale ou idiopatique
▫ Délérium 2e sevrage (alcool, benzo,
barbiturique)
• Démences***
▫ “Avec délirium” ou “avec idées délirantes”
Traitement symptômatique
 avec faible dose d’antipsychotique
(Haldol 0,5-2mg BID PRN, Risperdal)
en plus du traitement environnemental
 avec faible dose d’antipsychotique
(Risperdal); si démence à corps de
Lewy (iAChE: Rivastigmine)
• Troubles anxieux
▫ PSTD avec “flashbacks”, hypervigilance &
méfiance
▫ TOC avec obsessions bizarres
• Sx psychotiques liés une affection
médicale
▫ Épilepsie, néoplasmes, maladies SNC,
endocrinien (addison, cushing, hypo/hyper
thyroidie - parathyroidie), toxicité métaux
lourds, maladie de Wilson, lupus cerebritis,
etc
• Trouble de la personnalité
▫ Groupe A (paranoide, schizoide,
schizotypique) et TPL
 Avec n’importe quel antipsychotique
 Avec n’importe quel antipsychotique
 Avec n’importe quel antipsychotique
***Antipsychotiques et démence
April 2005: FDA Public Health Advisory: Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral
Disturbances
Schizophrénie: Traitement par
antipsychotique
• Essentiel:
▫ en 1 an: 27% qui continuent le traitement rechutent
vs 64% qui ont pris le placebo: RR 0.40 *1
▫ 75% des patients stables qui arrêtent leur Rx
rechutent en 6-24mois *2
• Contrôle les symptômes psychotiques
• Réduit la vulnérabilité aux rechutes
• Durée de traitement
▫ Minimum 2ans après 1er épisode; 5ans si 2épisodes
*1 Leucht 2012: Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic
review and meta-analysis
*2 Andreason 2006, Introductory textbook of psychiatry
*3 Clinical Practice Guidelines Treatment of schizophrenia Can J of Psychiatry, 2005
Circuits dopaminergiques
Mesocortical1,2
• Associé avec la
cognition et la
motivation
Sx négatifs
• Alogie
• Affect restreint
• Avolition
Tuberoinfundibulaire1,2
• Contrôle la sécrétion de prolactine
• Hyperprolactinémie
Nigrostriatal1,2
• Contrôle des
mouvements
• SEP
Mesolimbique1,2
• Associé à la
mémoire, aux
émotions et aux
comprtements1
Sx positifs
• Délires
• Hallucinations
• Désorganisation de la
pensée
• Désorganisation du
comportement
1. Kandel ER et al. Principles of Neural Science. 3rd ed. St. Louis, MO: Elsevier; 1991.
2. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed.
New York, NY: Cambridge University Press; 2000.
Principes de traitement: pharmacologie
• Rémédier aux symptômes positifs:
▫ Diminuer l’hyperactivité dopaminergique à
la voie mésolimbique
• Rémédier aux symptômes négatifs et cognitifs:
▫ Activer l’hypoactivité dopaminergique à la
voie mésocorticale
Classification des antipsychotiques
1ère génération
Chlorpromazine (Largactil)
Haloperidol (Haldol)
Antipsychotique
Loxapine (Loxapac)
Fluphenazine (Modecate)
Flupenthixol (Fluanxol)
Zuclopenthixol (Clopixol)
Perphenazine (Trilafon)
Antipsychotiques « classiques », « typiques »
Pipotiazine (Piportil)
Classification des antipsychotiques
2ème génération
Clozapine
Antipsychotique
(Clozaril)
Olanzapine (Zyprexa)
Quetiapine (Seroquel)
Risperidone (Risperdal)
Paliperidone (Invega)
Ziprasidone (Zeldox)
………………………………………………………………………………
.…
Asenapine (Saphris)
Lurasidone (Latuda)
Antipsychotiques « atypiques »
Antipsychotique de 2e génération ou
« atypique »
• Par définition: blocage 5TH2a > blocage D2
▫ Blocage 5TH2a  augmentation de la dopamine
• Cliniquement:
▫ Moins de SEP
▫ Moins d’hyperprolactinimie
 Sauf pour le risperdal (le pire de tous les
antipsychotique)
▫ Efficacité pour les Sx négatifs
▫ Possibilité d’efficacité pour la SZ résistante
▫ Mais plus de problèmes métaboliques…
Classification des antipsychotiques
3ème génération
Aripiprazole (Abilify)
Antipsychotique
Agoniste partiel de la dopamine ≈ 30%
Choix d’un antipsychotique
Personnaliser le traitement selon
• Efficacité chez l’individu: la réponse
• Effets secondaires: la tolérance
• Observance
Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications
La réponse clinique
• Affinité et l’activité intrinsèque sur le site d'action
(pharmacodynamie)
• Concentration du médicament au site d'action
(pharmacocinétique)
▫
▫
▫
▫
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
▫
▫
▫
▫
Génétique
Âge
Maladie et les Mx comorbides
Environnement
• La biologie sous-jacente du patient.
Efficacité des antipsychotiques
Efficacité
Cibles thérapeutiques
Importante
Modérée
Symptômes positifs
Symptômes thymiques
Agitation et des comportements agressifs
Comportements suicidaires
Modeste
Symptômes négatifs
Médiocre
Symptômes cognitifs
Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications
Activité sur les récepteurs en résumé
• Blocage des récepteurs de la Dopamine (D2):
▫ Amélioration des Sx positifs
▫ > SEP; >Prolactine
• Blocage des récepteurs de la Sérotonine (5ht2A):
▫ Amélioration des Sx positifs et négatifs, < SEP, < prolactine
• Blocage des récepteurs α-adrénergiques:
▫ Hypotension orthostatique, chutes
• Blocage des récepteurs de l’Histamine:
▫ Gain de poids, somnolence
• Blocage des récepteurs Muscariniques:
▫ < SEP
▫ Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as
Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their
tone, and the heart runs alone
Antipsychotiques
Dose Moyenne
Dose
Maximale
Particuliarités:
S: sédation
M: problèmes métaboliques
Risperdal (Risperidone)
Risperdal CONSTA IM
Paliperidone (Invega)
Invega SUSTENNA IM
2-6mg
25-50mg q2sem
3-9mg
50-100mg q4sem
8-10mg
75mg q2sem
12mg
150mg q4sem
S: moyen
M: moyen
Prolactine +++
“Le plus typique des atypiques”: SEP
Zyprexa (Olanzapine)
10-30mg
40mg
S: beaucoup
M: beaucoup
Seroquel (Quetiapine)
400-800mg
800mg
S: beaucoup
M: moyen
Clozaril (Clozapine)
250-500mg
900mg
S: beaucoup
M: beaucoup-beaucoup!
Agranulocytose, prob coeur, épilepsie
Abilify (Aripriprazole)
Activation: 2-10mg
Blocage D2
important: 15-30mg
30mg
S: pas du tout
M: pas de problème
Activateur
Insomnie et anxiété en début de tx
Zeldox (ziprasidone)
80-160mg
160mg
S: moyen
M: pas du tout
Rx doit être pris avec 500Kcal
Latuda (Lurasidone)
120-160mg
160mg
S: moyen
M: pas du tout
Rx doit être pris avec 350Kcal
Saphris (Asenapine)
5-10mg SL
20mg
S: beaucoup
M: pas mal
Mauvais gout; sous linguale, ne doit
pas manger ou boire pendant 10min.
Ne doit pas avaler la salive x 3min
Diverses options de prescription
• En comprimé…
• En comprimé à désintégration rapide
▫ Risperdal « M-Tab »
▫ Zyprexa « Zydis »
▫ Saphris
• En liquide
▫ Risperdal
• IM à action prolongé q2-4semaines
▫ Disponible chez presque tous les AP de 1ere génération
▫ 2e génération: Risperdal « Consta »; Invega « Sustenna »
• IM à action immédiate (30 minutes)
▫ 1ère gen: tous. Le plus utilisé: Haldol IM
▫ 2e gen: Zyprexa
Contention chimique pour patients
agités
• Typiquement:
▫ Haldol:
 Femme: 2,5mg – 5mg PO/IM q4h PRN
 Homme: 5-10mg PO/IM q4h PRN
▫ Ativan (en combinaison avec haldol):
 1 mg – 2mg PO/IM q4h PRN
▫ Cogentin 1-2mg PO/IM BID PRN
▫ Zyprexa zydis 5-10mg po Q6H PRN
Traitement IM et adhérence…
Syndrome métabolique
Définition de International Diabetes Federation
•
L'association d'une série (3) des facteurs de risque
dangereux de crise cardiaque:
▫ le diabète et pré diabète
Clozapine
Olanzapine
> 6,1mmol/L
▫ l'obésité abdominale
♂: >100cm
♀: >88cm
▫ la dyslipidémie
♂: HDL<1.1 TG > 1.7mmol/L
♀: HDL<1.3 TG > 1.7mmol/L
▫ l'hypertension artérielle
>140/90mmHg
•
•
•
41% des patients SZ non traité.
Cause inobservance thérapeutique.
Gain de poids:
▫
▫
Clozapine/olazapine ≈ 9-10kg en 10 semaines…
Risperdal/Seroquel ≈ 5kg en 10 semaines…
Quetiapine
Risperidone
Paliperidone
Halopreridol
Asenapine
Ziprasidone
Aripiprazole
Latuda
Prise en charge du syndrome
métabolique
Surveillance, psycho-éducation et changement du Rx si possible
Contrôle:
Début
Histoire
+
4
8
12
semaines
semaines
semaines
Trimestriel Annuel
+
(familiale et personnelle)
Poids - IMC
Pression artérielle
+
+
+
Glycémie à jeun
+
+
+
Cholestérol
+
+
+
Tour de taille
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
• Syndrome parkinsonien (15-31%):
▫ « TRAP »: Tremblement, Rigidité, Akinésie et instabilité Posturale
▫ Tremblement lent et fin à la fois intentionnel et repos
▫ En général se présente durant les 3 premiers mois
• Acathésie (13-48%)
▫ Impatiences motrices et l’incapacité à rester immobile: demander si le
patient est capable de s’asseoir devant la télévision sans bouger…
▫ Cause beaucoup d’anxiété, insomnie
▫ En général se présente durant les 2 premiers mois
• Dystonie aiguë (2 à 30% - études avec AP typiques)
▫ contractions involontaires soudaines et prolongées des muscles; les
patients se plaignent de crampes
▫ En général se présente durant les 5 premiers jours; chez les jeunes
hommes musclés
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Symptômes extrapyramidaux (SEP)
Stahl’s Essential psychophamacology 2008
Prise en charge des effets
extrapyramidaux
• Syndrome parkinsonien:
▫ Diminuer la dose d’antipsychotique si possible.
▫ Utilisation des Rx antiparkinsonien
 Anticholinergique: benztropine « Cogentin » 1-2mg
po/IM BID PRN
 benzodiazépines à fables doses: ativan 1mg po TID PRN
 Akathésie: bêta bloquants propranolol 10-30mg po
BID/TID
▫ Changement d’antipsychotique
• Dystonies aigues:
▫ Rx antiparkinsonien (anticholinergique) ou benzo
administré par voie intramusculaire
Dyskinésie tardive
• Mouvements involontaires, répétitifs et sans finalité particulièrement des
muscles du visage et de la bouche: protrusion de la langue, clin d’oeil,
grimaces, etc.
• Causé par le blocage à long terme des récepteurs dopaminergiques 
hypersensibilisation des récepteurs dopaminergiques
• Présentation tardive (>90 jours) et symptômes importants= non réversible
• Risque: 5%/année d’utilisation d’AP typiques; 0,5%/année AP atypiques
• Traitement
▫
▫
▫
▫
Le meilleur traitement est la prévention
Minimiser la dose d’antipsychotique
Changer d’antipsychotique: Clozapine/Olazapine
Vitamine E? tetrabenazine « nitoman »?
**une petite partie des patients peuvent avoir des symptômes similaires reliés
au retrait d’antipsychotique: Dyskinésie de retrait**
Dyskinésie tardive
Stahl’s Essential psychophamacology 2008
S&S de la dyskinésie tardive
Femmes âgées, d’origine africaines, avec symptômes affectifs sont plus à risque
SMN: Syndrome malin des neuroleptiques
• Caractérisé par : fièvre, rigidité musculaire
sévère, débalancement du système nerveux
autonome et délirium
• Progression fulminante ou insidieuse
• Plupart des cas associés aux AP typiques (haldol)
• Incidence:
▫ Estimations variant entre 0,01% et 3% des patients
traités avec médication neuroleptiques
▫ 2 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes
• Habituellement de 3 à 9 jours après l’introduction de
l’AP
Syndrome malin des
neuroleptiques (SNM)
SMN: Présentation clinique
• Progression des symptômes:
▫ Altération de l’état mental (agitation à coma) (précède autres signes dans
80%)
▫ Rigidité musculaire, tremblements et roue dentée
▫ Hyperthermie
▫ Dysfonction autonomique (tachycardie, diaphorèse, TA labile, arrhythmies)
▫ Complications: Insuffisance rénale aigue, respiratoire, rhabdomyolyse
possibilité de CID, mort (8/53)*
• Laboratoire:
▫
▫
▫
▫
Élévation des CPK
Myoglobinurie
Leucocytose (10 000 à 40 000/mm3)
Élévation de l’azotémie et de la créatinine, atteinte rénale, hypovolémie et
débalancements électrolytiques
*Levenson 1985. Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry
Syndrome malin des
neuroleptiques (SNM)
SMN: Critères diagnostics
Un diagnostic de SMN est suggéré lorsqu’un patient répond aux 3 critères
majeurs ou à 2 critères majeurs et 4 critères mineurs (critères de
Levenson et al.)3
• Critères majeurs:
▫ Fièvre
▫ Rigidité musculaire
▫ Élévation des CPK
• Critères mineurs:
▫
▫
▫
▫
▫
▫
Tachycardie
Tension artérielle anormale
Altération de l’état de conscience
Diaphorèse
Tachypnée
Leucocytose
SMN: Traitement
• Urgence: traitement avec hydratation, arrêt
immédiate de la médication, compresses froides
• Transfert aux soins intensifs si grave
• Quelques Rx possibles mais effets mitigés
Strawn 2007. Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry
La Clozaril « Clozapine »
Clozaril: indications
• Maladie résistante aux Rx
▫ Absence de réponse thérapeutique par suite de l’essai approprié de deux
antipsychotiques de classe différente
• Comportements agressifs persistants.
• Comportements suicidaires persistants.
• Toxicomanie comorbide.
Effets secondaires spécifiques :
• Agranulocytose : 0,7 % - surtout durant les 6 premiers mois
•
•
•
•
▫ 3,2% fatal chez les pt qui développent l’agranulocytose
Convulsions : 5% (si dose > 600mg)
Myocardite : 0,1%
Silolorrhée
Problèmes métaboliques, effet anticholinergique +++, αadrénergiques, hystaminique…
Clozaril: suivi nécessaire
1) Surveillance hématologique - FSC :
•
Code vert, (globules blancs >3500/ mm3



•
Une fois / semaine pour les premiers six mois
Une fois / deux semaines pour les deuxièmes six mois.
Une fois / quatre semaines par l’après.
Code jaune, (globules blancs >2000/ mm3

•
et neutrophiles absolu >2000/ mm3) :
Deux fois / semaine.
Code rouge, (globules blancs <2000/ mm3


et neutrophiles absolu >1500/ mm3) :
et neutrophiles absolu <1500/ mm3) :
Arrêt du Rx
Une fois / jour.
2) Signes d’infection…?
3) Adhérence au traitement: risque à recommencer
abruptement le traitement
4) Suivi métabolique!!!
Clozaril: suivi FSC en détail
Questions?
tinngo-minh@ssss.gouv.qc.ca
Effets secondaires principaux des
antipsychotiques:
Olan Que Zip Arip Asen Lura
Hal
Cloz
Ris
SEP
++
0
+
±
±
0
0
±
±
 Prolactine
++
0
++
0
0
±
0
0
±
 Poids
+
++
+
++
+
0
0
±
0
 Glucose
0
++
+
++
+
0
0
0
0
 Triglycéride
0
++
+
++
+
0
0
0
0
 QTc
0
0
0
0
0
+
0
0
0
Somnolence
+
++
±
+
+
0
±
+
±
Hypotension
0
++
+
±
+
0
0
+
0
Négligeable: 0, Faible: ±, Modéré: +, Sévère : ++
Pharmacocinétique
Nom
commercial
Inhibiteur du système
enzymatique (P450)
Effet du
Effet du
Tabac
Café
CYP 1A2, CYP 3A4
 (50%)

Risperdal CYP 2D6, CYP 3A4
0
0
Zyprexa CYP 1A2, CYP 2D6
Seroquel CYP 3A4
 (40%)
0

0
Clozaril
Zeldox
Abilify
CYP 3A4
CYP 2D6, CYP 3A4
0
0
0
0
Haldol
Saphris
CYP 2D6, CYP 3A5
CYP 1A2
0
0
Latuda
CYP 3A4
?
0
?
0

similar documents