Melanoma

Report
Luiz Gustavo Sueth Berriel
Oncologista Clínico
[email protected]

Aumento na incidência de melanoma
◦ Entre 2002 e 2006
 Aumento 33% em homens e 23% em mulheres
◦ Aumento rastreamento?
◦ Alerta da população?
◦ Maior número de biópsias?

Elevada mortalidade

Apresentação do melanoma:
◦ Localizado - 82-85%
◦ Localmente avançado - 10-13%
◦ Metastático - 2-5%

Ressecção tumor primário bem realizada

Pesquisa linfonodo sentinela
◦ “Alto risco”





Breslow > 1mm
Ulceração presente
Alto índice mitótico
Invasão angiolinfática
Ressecção linfonodal

Clínicos
◦ Sexo masculino
◦ Idade
◦ Localização
 Mucosas / acral > CP > tronco > extremidades
◦ Subtipo histológico
J Clin Oncol. 2009
Ann Surg Oncol. 2013 Nov;20(12):3961-8. Epub 2013 Jul 1027(36):6199
Ann Surg. 2006;243(5):693

Tumor primário
◦ Profundidade da invasão (Clark e Breslow)




T1
T2
T3
T4
(< 1mm) – 92% em 10 anos
(entre 1 e 2mm) – 80% em 10a.
(entre 2 e 4mm) – 63% em 10a.
(> 4mm) – 50% em 10a.
◦ Ulceração
◦ Índice mitótico
 < 1 mitose/mm² - 93% em 10a.
 > 20 mitoses/mm² - 48% em 10a.
◦ Fase crescimento vertical
◦ Invasão angiolinfática
J Clin Oncol. 2009;27(36):6199
J Clin Oncol. 2011;29(16):2199

Comprometimento linfonodal

Lesões satélites e metástase “em trânsito”

Metástases
◦ 1 LND –71 (micro) a 50% (macrometástase) em 5a.
◦ 2 LND’s – 65 (micro) a 43% (macro) em 5a.
◦ 3 LND’s – 61 (micro) a 40% (macro) em 5a.
◦
◦
◦
◦
Pele/Subcutâneo/LND’s
Pulmão
Outras vísceras
DHL aumentado
 Normal: 65% em 1a. e 40% em 2a.
 Elevado: 32% em 1a. e 18% em 2a.
J Clin Oncol. 2010;28(14):2452


Anamnese (com história familiar)
Exame físico
◦ Doença residual
◦ Linfonodos
◦ Metástases em trânsito e lesões satélites

Exames laboratoriais
◦ Hemograma, função hepática, DHL

Exames de imagens
◦ Radiografia/TC Tórax, TC Abdome, RNM crânio
◦ PET-TC

Adjuvante
◦ Após tratamento principal (cirurgia)
◦ Objetivo: complementar tratamento, reduzir risco
de recidiva e aumentar chance de cura

Paliativo
◦ Doença disseminada ou irressecável
◦ Cura não é possível
◦ Objetivo: controle da doença, aumentar tempo e
qualidade de vida


Relação controle de melanoma com sistema
imunológico
Objetivo:
◦ Explorar habilidade do sistema imunológico em
reconhecer e eliminar células cancerígenas

Métodos:
◦ Induzir resposta imune anti-tumoral
◦ Modular resposta imune
◦ Fornecer células c/ efeito anti-tumoral ao paciente
(T-VEC)

Recrutamento céls. NK, T e macrófagos
Interação c/ céls. apresentadoras de
antígenos (complexo MHC)
Ação citostática e citotóxica
Efeito anti-angiogênico

Dosagem (alta dose):



◦ Indução: 20 MU/m², 5 dias/sem., em 4 sem.
◦ Manutenção: 10 MU/m² 3x/sem., em 11 meses
1 ano
J Clin Oncol. 1996;14(1):7
Parton M, J Clin Oncol, 24:5584, 2006
SondaK VK, in Devita, 7ed, Cap 16, pg 423, 2005
Parlato S, Blood 2001;98:3022
Chang CH, J Exp Med 1995;181:765

Indicação
◦
◦
◦
◦

Estágios IIB e IIC (> 2mm c/ ulceração ou > 4mm)
Estágio III
Bom estado geral
Sem história de doenças auto-imunes ou depressão
Benefício
◦ Reduz recidiva em 18%
◦ Reduz risco de morte em 11%
J Natl Cancer Inst. 2010;102(7):493
J Clin Oncol. 1996;14(1):7
J Clin Oncol. 1996;14(1):7

Efeitos colaterais
◦
◦
◦
◦
◦
Fadiga – 70 a 100%
Hipertermia / febre – 80%
Mialgia – 75%
Náuseas / vômitos – 66%
Mielotoxicidade
 Leucopenia severa em 20-60%
◦
◦
◦
◦
Hepatotoxicidade
Depressão leve a moderada
Disfunção tireoideana
Doenças auto-imunes – 15 a 30%
Cancer. 2008;112(5):982
N Engl J Med. 2006;354(7):758

Alternativas:
◦ IFN Alfa em doses intermediárias por 2a.
◦ IFN Peguilado por 5a.

Quimioterapia
◦ Monoquimioterapia
◦ Poliquimioterapia

Imunoterapia
◦ Interleucina-2 (IL-2)

Combinação
◦ BioQT

Drogas alvo

Dacarbazina (DTIC)
◦ Boa tolerância
◦ Náuseas / vômitos
◦
◦
◦
◦
Não há estudo fase III comparando com placebo
Resposta: <10%
Duração de resposta: 4-6 meses
Sobrevida além 6a. em menos de 2%

Temozolamida (Temodal®)

Outros:
◦ Uso oral
◦ Boa tolerância
◦ Sem vantagem com relação a DTIC
◦ Fotemustina, Paclitaxel, Cisplatina...
Cochrane Database Syst Rev. 2000
Cancer. 1984;53(6):1299
J Clin Oncol. 2000;18(1):158
Eur J Cancer. 2011;47(10):1476

CVD

CDBT (esquema “Dartmouth”)


◦ Cisplatina
◦ Vimblastina
◦ DTIC
◦
◦
◦
◦
Cisplatina
DTIC
Carmustina (BCNU)
Tamoxifeno
Aumento taxa de resposta
Sem alteração de recidiva ou de sobrevida

Proliferação céls. NK e T ativadas
Síntese TNF, IL-1, IL-6

Indicação:

◦ Melanoma metastático
 Baixo volume de doença - M1a e M1b > M1c
◦ Boa performance, idade jovem, poucas
comorbidades

Dosagem
◦ 600.000 a 720.000 U/kg 8/8h (máx. 14 doses)
◦ Repete em 7 a 10 dias
◦ Se doença estável ou resposta em 6-8 semanas,
repetir esquema (máximo 3 ciclos)

Benefício
◦ Taxa de resposta: 14-16%
 Resposta completa 6%
 Resposta duradoura 80% - cura?
1 ciclo
Probability of Continuing Response
1.0
CR (n = 17)
PR (n = 26)
0.8
CR + PR (n = 43)
0.6
0.4
0.2
0
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
120
Duration of Response (Mos)
Atkins MB, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2105-2116.
Internação D1
D2
D3
D4
D5
D6
D7 /8 Alta
IL-2 IV 8/8hs até 14 doses
Febre e Tremores: 2-3 hs após 1/2a dose
Taquicardia e Hipotensão
Oligúria
SIRS
Náusea/Vômito/Diarréia
 Permeabilidade Capilar
Rinck Jr., J.A.

Quimioterapia - CVD
◦ Aumento imunogenicidade
◦ Redução céls. T supressoras
◦ Aumento céls. NK

Imunoterapia - IL-2 + IFN
◦ Sinergismo c/ DTIC
◦ Aumenta sensibilidade à QT

Estudo MD Anderson
◦ Aumento taxa de resposta (48 vs. 25% CVD)
◦ Aumento tempo até recidiva
◦ Aumento sobrevida

Estudo Intergrupo
◦ Sem diferença em taxa de resposta, tempo até recidiva
ou sobrevida

Metanálise
◦ Aumento taxa de resposta
◦ Sem diferença em sobrevida global
J Clin Oncol, vol 20, No 8, 2002; 2045-2052
J Clin Oncol, vol 26, No 35, 2008
J Clin Oncol, vol 25, No 34, 2007
(Imunoterapia, neste caso)

Anticorpo monoclonal anti-CTLA-4
◦ Suprime a inibição
◦ Promove ativação e proliferação céls. T
◦ Destruição tumoral

1ª droga c/ benefício sobrevida global em
melanoma metastático
◦
◦
◦
◦
Redução risco 34% (comparado c/ DTIC)
Sobrevida 1a.– 47 vs. 36%
Sobrevida 2a. – 29 vs. 18%
Sobrevida 3a. – 21 vs. 12%
Gabriel EM, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:785-788.
Sharpe AH, et al. N Engl J Med. 2006;355:973-975.
N Engl J Med. 2010;363(8):711
N Engl J Med. 2011;364:26

Efeitos colaterais
◦ Maioria relacionada a resposta imune








Diarréia
Fadiga
Prurido cutâneo
Vitiligo
Hepatite / alteração enzimas hepáticas
Adrenalite
Tireoidite
Hipofisite

Nivolumabe
MK-3475

Estudos fase I/II

◦ Bons resultados

Estudos fase III em andamento
(TKi)
NEJM. 2006;355:51-65.
Jakob J, et al. ASCO 2011. Abstract 8500.

Mutação BRAF
◦ Maior agressividade
◦ Idade mais precoce

Apenas BRAF mutado (V600E ou V600K)

Tratamento
◦
◦
◦
◦
Rápida resposta
Uso oral
Vemurafenibe (Zelboraf®)
Dabrafenibe (Tafinlar®)
J Clin Oncol. 2011;29(10):1239
Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.
% Change From Baseline in
Diameters of Target Lesions
250
200
150
Disease Stage
Unresectable
stage IIIc
M1a
M1b
M1c
50
HR: 0.26 (95% Cl: 0.20-0.33;
P < .001)
80
PFS (%)
100
100
60
Vemurafenib (n = 275)
40
0
20
-50
-100
0
Patients Treated With Vemurafenib
Dacarbazine (n = 274)
Mos
Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.
100
90
Vemurafenib (n = 337)
Est 6-mo survival: 83%
Median follow-up: 6.2 mos
80
OS (%)
70
60
50
HR: 0.44
(95% CI: 0.33-0.59)
40
30
20
10
0
0
13
1
14
2
3
4
Dacarbazine Dacarbazine (n = 338)
median OS: Est 6-mo survival: 63%
Median follow-up: 4.5 mos
7.9 mos
5
6
7
8
9
10
11
12
Mos
McArthur G, et al. ECCO-ESMO 2011. Abstract LBA28.
80
60
40
Unresectable IIIC
M1A
90
M1B
80
M1C
70
20
0
-20
Dabrafenib
Dacarbazine
100
PFS (%)
Change at Maximum Reduction From
Baseline Measurement (%)
100
60
50
40
-40
30
-60
20
-80
10
100
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Mos
Hauschild A, et al. Lancet Oncol. 2012;380:358-365.

Efeitos colaterais
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Artralgia
Rash cutâneo
Fadiga
Ceratoacantoma / CEC pele
Hiperqueratose
Hipertermia
Fotossensibilidade
1. Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.
2. Hauschild A, et al. Lancet. 2012;380:358-365.
3. Flaherty KT, et al N Engl J Med. 2012;367:107-114.

MEK 1/2

Tratamento
◦
◦
◦
◦

Uso oral
Trametinibe (Mekinist®)
Selumetinibe
MEK162
Efeitos colaterais
◦ Toxicidade cutânea – 87%
◦ Diarréia – 43%
◦ Edema – 26%
HR: 0.45
(95% Cl: 0.33-0.63
P < .001)
0.8
0.6
Trametinib
(n = 214)
0.4
Chemotherapy
(n = 108)
0.2
0
1.0
Probability of OS
Probability of PFS
1.0
Trametinib
(n = 214)
0.8
0.6
Chemotherapy
(n = 108)
0.4
0.2
HR: 0.54 (95% Cl: 0.32-0.92; P = .01)
0
0
2
4
6
Mos Since Randomization
8
0
2
4
6
8
10
Mos Since Randomization
Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2012;367:107-114.

Dabrafenibe + Trametinibe
◦ Maior taxa de resposta

Mutação c-kit
◦ Principalmente em melanoma acral ou mucosa

Imatinibe (Glivec®)
◦ Também usado em LMC, GIST...

Melanoma é muito agressivo

Multidiciplinaridade


◦ Grande risco de recidiva, metástase e morte
◦ Prognóstico variado
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Cirurgião (Oncológico)
Patologista
Radiologista
Oncologista Clínico
Dermatologista
Enfermagem, Psicologia, Assistente Social
Evitar evolução p/ doença metastática
Caso aconteça...
◦ Melhor tratamento possível
◦ Melhor suporte clínico

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