niet

Report
Module 2
Pathofysiologie van venoocclusieve ziekte
Leerdoelen
• De oorzaak van VOD begrijpen
• De volgorde van de stappen begrijpen in
de pathofysiologie van VOD
• Het pathofysiologische eindpunt van VOD
herkennen
VOD, veno-occlusieve ziekte
Vroege complicaties van HSCT:
vasculaire endotheliale syndromen
• Er wordt verondersteld dat tijdens HSCT, de
endotheelcelbekleding van de bloedvaten geactiveerd wordt
door:
–
–
–
–
De voorbereidingsbehandelingen
Cytokines aangemaakt door beschadigde weefsels
Microbiële producten getransloceerd door mucosale barrières
Het transplantatieproces
• Intensieve en voortdurende activatie van endotheelcellen leidt
tot celbeschadiging
• Alloreactiviteit speelt mogelijk een rol in deze beschadiging
en activatie
– Dit verklaart de hogere incidentie van deze complicaties na allogene
transplantatie
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
Vroege complicaties van HSCT: vasculaire
endotheliale syndromen
Multi-orgaan disfunctie syndroom
DAH
ES
IPS
VOD
TAM
TAM
CLS
ES
TAM
Disfunctie
orgaan
Endotheliale
disfunctie
(pathologisch)
Endotheliale
activatie
(fysiologisch)
Conditionering
Endotheliale fenotype betekent een goed-risico voor de gastheer
(belemmering capillaire stroom, fibrine-gerelateerde aggregaten,
adhesie van bloedplaatjes en leukocyten, endotheliale apoptose)
Pro-coagulante
status
G-CSF
CNI
Inflammatoire
reactie
LPS/infecties
Verhoogde
permeabiliteit
Transplantaat
Vasoconstrictie
Alloreactiviteit
Hematopoëtische stamceltransplantatie
CNI, calcineurin inhibitoren; CLS, capillaireleksyndroom; DAH, diffuse alveolaire hemorragie; ES, engraftment syndrome; GCSF, granulocyte-colony
stimulating factor; HSCT; hematopoëtische stamceltransplantatie; IPS, idiopathisch pneumoniesyndroom; LPS, lipopolysaccharide; TAM, transplantassociated microangiopathy; VOD, veno-occlusieve ziekte
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
Veno-occlusieve ziekte
• VOD, ook bekend als sinusoïdaal obstructief
syndroom, is een potentieel
levensbedreigende complicatie van HSCT
• Metabolisatie van de chemotherapie die word
gegeven als conditionering voorafgaand aan
HSCT levert toxische metabolieten op die
hepatocyten beschadigen
• Deze metabolieten lokken activatie uit,
beschadiging en ontsteking van de
endotheelcellen die de sinusoïden bekleden
– Sinusoïden zijn kleine capillairachtige bloedvaten in
de lever
• Dit leidt uiteindelijk tot VOD, en wordt
gekenmerkt door
– Toenemen van trombose en dalen van fibrinolyse
– Beschadiging en vernauwing van sinusoïd
– Ontsteking
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Histologische coupe van de lever bekeken
door een microscoop. Bloedvaten voorgesteld
in rood, celkernen in blauw, cytoplasma in
roze.
Celtoxiciteit als gevolg van chemotherapie
beschadigt bekleding van de leversinusoïden
Rode
bloedcellen
Toxische
metabolieten
Sinusoïdale
endotheelcellen
Bloedplaatjes
Toxische metabolieten ontstaan door de voorbereidingsbehandeling
voor HSCT, beschadigen en activeren de sinusoïdale endotheelcellen
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Activatie van de sinusoïdale endotheelcellen
kunnen vele pathways uitlokken, en resulteren in
ontsteking en vernauwing van de sinusoïden
Rode
bloedcellen
Cytokinen
Cytokinen
Sinusoïdale
endotheelcellen
Heparanase
Adhesiemol
eculen
Bloedpla
atjes
De opstapeling van cellen en resten in de ruimte van Disse, de perisinusoïdale ruimte
tussen het endotheel en de hepatocyten, leidt tot vernauwing van de sinusoïden
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
VOD wordt gekenmerkt door toegenomen
trombusvorming en verminderde trombusafbraak
Rode bloedcellen
Cytokinen
Fibrin
e
Heparanase
Adhesiemoleculen
Weefselfacto
r
PAI-1
Bloedpla
atjes
Vernauwing van de sinusoïden, embolisatie van de endotheelcellen en toegenomen
trombusvorming leidt tot het eindpunt van VOD, namelijk obstructie van de sinusoïden
PAI-1,plasminogen-activator inhibitor-1; TF, tissue factorRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Pathofysiologie van VOD
Endotheelcellen en beschadiging
hepatocyten
•
Activatie en beschadiging door
letsel als gevolg van
voorbereidingsbehandeling
Beschadiging is zowel gericht als
gemedieerd door cytokinen zoals:
- TNF-α, IL-1b, IL-6
•
•
Toegenomen expressie van
adhesiemoleculen ICAM-1 en
VCAM-1 van endotheelceloppervlak
Activatie van leukocyten die
bijkomende ontstekingscytokinen
afgeven
Afbraak extracellulaire matrix
•
•
Hypotensie poortader
Obstructie veneuze afvoer lever
Uitlokken van multipel pathways
Ontsteking
Cytoskeletale structuur
•
Sinusoïdale vernauwing
VOD
ICAM, intracellulaire adhesiemolecule; IL, interleukine; TNF, tumornecrosefactor; VCAM, vascular cell adhesion protein
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70
Samenvatting van de pathofysiologie van
VOD
• De conditionering voorafgaand aan HSCT doet
de activatie van endotheelcellen toenemen, wat
tot beschadiging van SEC en hepatocyten leidt.
• De opstapeling van cellen in de ruimte van Disse
(de perisinusoïdale ruimte), toegenomen
ontsteking en trombusvorming leidt tot
vernauwing van de sinusoïden
• Dit resulteert in VOD, dat gekenmerkt is door
blokkade van de sinusoïden, hypotensie van
poortader en verminderde veneuze afvoer lever
SEC, sinusoïdale endotheelcel
Vragen voor zelfbeoordeling
1. Welk belangrijk orgaan wordt aangetast door VOD?
Vragen voor zelfbeoordeling
2. Welk bijproduct van HSCT conditionering veroorzaakt
beschadiging van de sinusoïdale endotheelcellen en
hepatocyten?
Vragen voor zelfbeoordeling
3. Welke van de volgende kenmerken is niet specifiek voor
VOD pathofysiologie?
a) Toegenomen trombusvorming
b) Afgenomen trombusafbraak
c) Verwijden van de sinusoïden
d) Ontsteking
Vragen voor zelfbeoordeling
4. Wat veroorzaakt obstructie van de sinusoïden?

similar documents