5. trastornos de las suprarrenales - fisiopatologia2 Dr. Martín Medina

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DR. MEDINA
UBICACION
• Estructuras bilaterales
pequeñas
• Pesan alrededor de 5 g
cada una
• Se localizan en el
espacio
retroperitoneal en el
vértice de los riñones
SUPRARRENALES
• Medula o porción interna;
a.
Adrenalina
b. Noradrenalina
•
Corteza(la mayor parte de la
glándula)
a.
Glucocorticoides
b.
Mineralcorticoides
(ALDOSTERONA)
c.
Hormonas sexuales
(ANDROGENOS)
La perdida total de la función
corticosuprarenal es fatal en 4 a 14 días
• Produce mas de 30 hormonas
• 3 capas:
1.
Zona glomerular(capa
externa);produce
mineralocorticoides
2.
Zona fascicular(zona
media);produce
glucocorticoides, androgenos
3.
Zona reticular(capa
interna);produce hormonas
sexuales suprarrenales,
cortisol
• Todas las hormonas
secretadas por la corteza
suprarrenal poseen una
estructura similar, dado
que todas ellas son
esteroides sintetizados a
partir del acetato y el
colesterol
• En todos los pasos es
necesario la presencia de
una enzima especifica
VIAS DE SINTESIS
• La secreción de
glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales es controlada
por la ACTH producida por la
hipófisis anterior
• Los niveles sanguíneos de los
glucocorticoides son regulados
por los mecanismos de
retroalimentación negativo del
sistema hipotálamo-hipófisissuprarrenal(HSS)
• La hormona liberadora de
corticotropina(CRH)es
importante para el control de
la liberación de ACTH
• El nivel de cortisol
aumenta a medida que
aumenta el nivel de ACTH
y disminuye a medida que
declina el nivel de ACTH
• El aumento sérico de
cortisol inhibe la
liberación de ACTH
mediante un mecanismo
de retroalimentación
negativa
RITMO CIRCADIANO(VARIACIONES DIURNAS)
• El nivel sérico de ACTH esta sujeto a variaciones
diurnas importantes, alcanza un valor máximo en
horas tempranas de las mañanas(entre 6 y las 8
horas) y declina a medida que transcurre el día.
• Este fenómeno es debido a la actividad rítmica
del SNC,lo cual determina picos bruscos de
secreción de CRH y en consecuencia de ACTH
• Este patrón diurno esta invertido en personas que
trabajan durante la noche y duermen durante el
día
ALTERACIONES PULSATILES DE LA CONCENTRACION DE LA
HORMONA ADRENOCORTICOTROFICA(ACTH) Y
GLUCOCORTICOIDES EN EL CURSO DE UN PERIODO DE 24 HORAS
CRH
•
•
•
•
•
41 aa
Vida media larga:26 min
Potencian su secreción:ADH y angiotensina II
Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH
Neuronas CRH:núcleo paraventricular con
extensión a la eminencia media
• También es producida por la placenta
• Sus niveles aumentan al final del embarazo y en
el parto
Regulación neuroendocrina de ACTH
• Estiímulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH
(independiente de cortisol)
• Factores que estimulan CRH:estress físico, emocional y
químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma,
hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina
• Aumento de ACTH en el estress:mediado por
vasopresina y CRH
• Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de
ACTH al stress
• Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al stress
Regulación neuroendocrina de ACTH
• Feed back de cortisol:hipotálamo y pituitaria
• Feed back rápido:sensible a la tasa de cambio
de cortisol (no nuclear)
• Feed back lento:nuclear:disminución de
síntesis de ACTH
• Feed back corto: ACTH inhibe secreción de
CRH
ACTH
• Sintetizada y secretada por corticotropo
• 39 aa
• Porción aminoterminal (1-18):responsable de
acción biológica
• Patrón secretorio de -LPH, -endorfinas y
porción aminoterminal(1-131) es similar a ACTH
(aumentan en stress)
• Vida media corta: 7-12 min
• Secreción episódica
Regulación de las zonas de la corteza
suprarrenal
• Zona glomerular:
sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
• Zona fascicular y reticular:ACTH
Respuesta al stress
• Secreción rápida luego de hipoglicemia
• Abolido por dosis altas de glucocorticoides
• Mediación de IL-1 (estimula secreción de
ACTH)
Inhibición por feedback
• A nivel hipotalámico y pituitario
• Inhibición rapida de CRH y ACTH (10 min):
depende de la tasa de incremento de
cortisol(mecanismo no nuclear)
• Inhibición lenta de CRH y ACTH:depende de
dosis y tiempo de administración de
glucocorticoides (atrofia de z. Facicular y
reticular) (Mecanismo nuclear
Circulación de cortisol y andrógenos
suprarrenales
• 10% de cortisol:libre,75%: unido a CBG y
15%:unido a albúmina
• CBG (50,000): producción hepática
• CBG: P4 ocupa 25% de CBG en embarazo
• Glucocorticoides sintéticos no se unen a CBG
(excepto prednisolona)
• Aumento de CBG: estrógenos
• Albúmina:< afinidad que CBG. Unen A4, DHEA y
Glucoorticoides sintéticos
Metabolismo de cortisol y andrógenos
suprarrenales
• Conversión hepática
• Conjugación hepática (a. Glucorónico en
posición 3 y 21)
• Depuración y metabolismo
• Conversión renal (conversión a cortisona por
11HSD evita unión con receptores de
mineralocorticoides)
Conversión hepática
•
•
•
•
•
Inactivación de cortisol por reductasas
Dihidrocortisol ;
tetrahidrocortisol (3HSD)
Cortisol;
cortisona (11HSD)
Cortisona ;
tetrahidrocortisona
Conversión a cortol, cortolona y 6
betaOHcortisol
Depuración y metabolismo de cortisol
• Metabolismo disminuido: niños, adultos
mayores
• Depuración reducida: ayuno, gestación
(aumento de CBG)
• Metabolismo de cortisol a 6 beta
hidroxicortisol aumentado:neonato,
embarazo, estrógenos, drogas (barbitúricos,
mitotane, fenitoina, rifampicina)
Efectos de los glucocorticoides en el
metabolismo intermediario
• Gluconeogénesis, depósito de glucógeno
hepático en el ayuno
• Aumento de la producción hepática de
glucosa
• Disminuye captación y metabolismo de
glucosa muscular, disminuye síntesis proteica
muscular y aumenta liberación de aa
• Aumenta lipólisis en tejido adiposo
Efectos metabólicos de los
glucocorticoides
• Inhibición de fibroblastos, colágeno y tej.
Conectivo
• Inhibición de formación ósea
• Estimulación de resorción ósea (aumenta
excreción de hidroxiprolina)
• Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el
hueso
• Reduce absorción intestinal de calcio
• Aumenta excreción urinaria de calcio
Efectos biológicos de los
glucocorticoides
• Acelera desarrollo de órganos fetales
• Inhibe crecimiento de niños (en exceso por
inhibición de GH)
• Aumenta liberación de PMN
• Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos
de circulación
• Disminuye migración de células inflamatorias
a la lesión
Efectos biológicos de los
glucocortioides
•
•
•
•
Inhibición de PL A2 (síntesis de PG)
Inhibe secreción de IL-1
Aumenta gasto cardiaco
Aumenta tono vascular (potencia efecto de
catecolaminas)
• Regula la expresión de los receptores
adrenérgicoas
• Regula la síntesis de renina
Efectos biológicos de los
glucocorticoides
• Inhibición farmacológica de TRH, TSH y T4
• Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a
GnRH
• Incrementa tono intraocular (dosis
farmacológica)
Efectos biológicos de los andrógenos
adrenales
• Precursoes de testosterona y DHT
• En varones conversión de A4 a Testosterona
(5% de producción de T)
• En mujeres: en fase folicular: A4-testosterona
(60% de producción de T y 50% de producción
de DHT)
• En mujeres : a mitad del ciclo:40% de
producción de T
Mecanismo de acción de las hormonas
esteroideas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ingreso de la hormona al citosol
Migración del receptor nuclear hacia el citosol
Activación de los receptores en el citosol
Ligazón nuclear del complejo hormona-receptor
Interacción con el aceptor nuclear (DNA binding rico en
cisteína)
Intervención de la proteina del golpe del calor (HSP, 90 kDa)
Ligazón con el elemento de respuesta de los
glucocorticoides
Expresión genética específica
Transcripción del RNAm
Respuesta biológica
EFECTOS METABOLICOS
DE LOS GLUCOCORTICOIDES
EFECTOS METABOLICOS
DE LOS GLUCOCORTICOIDES
•
•
•
•
•
•
TRADUCCION CLINICA
Desgaste muscular
Hiperglicemia
Hiperinsulinemia
Hiperlipemia
Redistribución de la grasa
Aumento de peso
FISIOPATOLOGIA DEL HIPERCORTISOLISMO
Resiste a la frenación
HARVEY CUSHING (18691939)
SINDROME DE CUSHING
• Exógeno; por
administración de
glucocorticoides
(iatrogénico)
• Endógeno; por
producción
excesiva de
cortisol
SINDROME DE CUSHING
Endógeno
• Esencia: alteración del feedback
• Dependiente de ACTH
– Enfermedad de Cushing: origen hipofisiario
(forma hipofisiaria)
– Sindrome de ACTH ectópica: origen
extrahipofisiario(sindrome de cushing
ectopico)
• Independiente de ACTH: lesiones SR(variante
suprarrenal)
– (adenoma, carcinoma, hiperplasia nodular
suprarrenal autónoma)
Etiología del hipercortisolismo
ACTH DEPENDIENTE
• Tumor hipofisario (Enfermedad de Cushing)
• Sindrome de ACTH ectópico (carcinoide bronquial, timo,
páncreas)
• Hiperplasia macronodular de suprarrenales
ACTH INDEPENDIENTE
•
•
•
•
Adenoma suprararrenal
Carcinoma suparrenal
Hiperplasia maconodular autónoma
Hiperfunción por receptor anómalo.
SINDROME DE CUSHING
Manifestaciones clínicas
• Obesidad
• Debilidad muscular,
osteoporosis
• Fragilidad capilar, estrías
• Hiperandrogenismo:
acné, hirsutismo
• HTA
• Trastornos menstruales
• Trastornos mentales
• Diabetes
Características clínicas del Cushing
•
•
•
•
•
•
•
•
Obesidad
Rubicundez facial
Hirsutismo
Trastornos menstruales
HTA
Debilidad muscular
Lumbalgia
Estrías
94%
84%
82%
76%
72%
58%
58%
52%
Almohadilla grasa
• Alteraciones en el
metabolismo de los
lípidos inducen una
distribución singular del
tejido adiposo que se
acompaña de
protrusión del
abdomen, panículos
grasos subclaviculares o
espalda de búfalo en la
parte posterior y una
cara redonda y
pletórica(cara de luna)
SINDROME DE CUSHING
• Una paciente femenina
con adenoma
hipofisiario productor
de ACTH, se observa
cara de luna, espalda de
bufalo,aumento del
bello facial y caída del
cabello
•
•
•
•
•
•
•
•
Acné
Alteraciones psíquicas
Insuficiencia cardíaca
Edema
Cálculos renales
Cefaleas
Poliuria y polidipsia
Hiperpigmentación
40%
40%
22%
18%
18%
14%
10%
6%
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
En 1955
describió el primer caso de
hiperaldosteronismo primario:
Hipertensión arterial, hipokalemia, actividad
plasmática de renina suprimida, concentración
elevada y no supresible de aldosterona en plasma
y en orina originado en un tumor suprarrenal.
Históricamente se consideró que su prevalencia
en la población de hipertensos era baja, entre el
0,05% y el 2%.
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
Cuando se evaluaron rutinariamente pacientes
hipertensos, independientemente de la
concentración de potasio plasmático, la
prevalencia aumentó al rango actual entre el 5 y el
10%, lo que lo convierte en causa frecuente de
hipertensión arterial secundaria.
DIAGNÓSTICO CLINICO
• Es más frecuente entre la tercera y sexta década
de la vida.
No tiene cuadro clínico patognomónico ni datos
semiológicos peculiares, excepto aquellos
atribuibles a la hipokalemia (calambres,
polidipsia, poliuria y debilidad muscular).
DIAGNÓSTICO CLINICO
• El dato clínico más sugestivo de hiperaldosteronismo
primario en un paciente hipertenso es la
hipokalemia, espontánea o provocada.
• Sin embargo, los niveles normales de potasio no son
suficientes para descartar el hiperaldosteronismo
primario.
• Entre un 7 y un 38% de los casos publicados
presentaban una concentración normal de potasio
• De estos, entre un 10 y un 12% tenían un tumor
suprarrenal.
Hiperaldosteronismo primario
Concepto actual :
Todos los hipertensos pueden
potencialmente tener un
hiperaldosteronismo primario
Feocromocitoma
Prevalencia
El feocromocitoma es poco frecuente.
La prevalencia como hallazgo en autopsias
es de 0,3 a 0,95%.
La incidencia en hipertensos es del
0.05 - 0.1%.
La incidencia anual es de: 2-8 casos x millon
Feocromocitoma
• Tumores que se
generan la medula
suprarrenal o cel.
cromafines de los
ganglios simpáticos.
Producen, almacenan y
secretan catecolaminas.
Más comunes en
mujeres, adultos
jóvenes e hipertensos
(0.1%).
FEOCROMOCITOMA
MANIFESTACIONES CLINICAS
• Triada clasica: palpitaciones, cefaleas, sudoración.
• Precordalgia, palidez, náuseas, disnea, ansiedad,
temblor.
• Hta en picos, intervalos variables: horas, meses años.
• Duración: de segundos a días. Habitualmente ±15’.
• Episodios con o sin causa precipitante.
• Hta permanente.
• Epigastralgia.
MANIFESTACIONES CLINICAS
• Manifestaciones crónicas:
• HTA, hipotensión ortostática, temblor fiebre, pérdida
de peso, hiperglucemia, sofocos constipación, palidez,
hematuria indolora.
• Sindrome por secreción hormonal ectópica: Sindrome
de Cushing (ACTH), hipercalcemia (PTH).
CUADRO CLINICO
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
A. Primaria; Enfermedad de de Addison
destruccion de las glandulas
suprarrenales
B. secundaria; alteración en el eje HHS
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
Estado en el cual la síntesis de
cortisol es incapaz de proveer las
necesidades del organismo.
FISIOPATOLOGIA DEL HIPOCORTISOLISMO
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
PRIMARIA
•
•
•
•
•
•
•
Tuberculosis
Autoinmune
Cáncer
Infecciones
Cirugía
Hemorragia
Drogas
MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA
INSUFICIENCIA SUPRARENAL
INSUF. SUPRARRENAL CRONICA
Primaria
• Hiperpigmentación
• Hipoglicemia poco
frecuente
Secundaria
• Sin
hiperpigmentación
• Hipoglicemia
frecuente
• Hipopituitarismo
Enfermedad de Addison
MANIFESTACIONES CLINICAS
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA
• No aparecen hasta que el proceso destructivo
afecta alrededor de el 90% de la glándula
• Las manifestaciones clínicas se relacionan con;
1. Deficiencia de mineralocorticoides
2. Deficiencia de glucocorticoides
3. Hiperpigmentacion resultante de el aumento
sérico de la ACTH
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
CRONICA SECUNDARIA
• Hipopituitarismo
• Déficit aislado de ACTH
– Suspensión aguda de tratamiento con
GC
HIPERPIGMENTACION
• Mas del 90% de los pacientes, ayuda a diferenciar
entre la insuficiencia primaria de la secundaria
• Consecuencia de la elevación sérica de ACTH
• Piel color bronceado en áreas expuestas y no expuestas
a la luz del sol
• Los pliegues normales y las áreas de compresión
adquieren un tinte oscuro
• La encía color azul negruzco
• La secuencia de aminoácidos de la ACTH es similar a la
de la hormona estimulante de los melanocitos
TBC Suprarrenal
INSUFiFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA
Cuadro agudo de carencia de GC y MC con riesgo
vital
Causas:
a)InsufIciencia SR Crónica preexistente agravada
o descompensada por stress agudo (sepsiscirugía-trauma, sindrome de Waterhousefriderichsen)
b)Suspensión brusca de Glucocorticoides
exógenos
Cuadro Clínico: intensificación de síntomas:
pseudoabdómen agudo-vómitos profusoscompromiso de conciencia-shock-muerte
TRASTORNOS ENZIMÁTICOS SUPRARRENALES
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Defectos congénitos de enzimas participantes en
la esteroidogénesis (la más frecuente 21hidroxilasa)
• Formas de presentación parcial de manifestación
clínica menos severa y de aparición en épocas
más tardías de la vida.
TRASTORNOS ENZIMÁTICOS
SUPRARRENALES
• Todas se caracterizan por:
 de producción de cortisol de ACTH por falta
de feed-back (-) aumento en la síntesis de
hormonas precursoras.
• Transtorno adrenal congénito más frecuente en
niños
TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21-HIDROXILASA
• Corresponde al 95 % de los déficit enz.
Forma Severa :
• Virilización del feto femenino
sexo ambiguo-pseudohermafroditismo
femenino.
• Varón: hipertrofia de genitales-1/3 asociado
con défict de aldosterona: forma perdedora
de sal: episodios de Crisis adrenales
Hipertrofia de clitoris
TRASTORNO ENZIMÁTICO DE LA 21HIDROXILASA
• Forma parcial de inicio tardío peripuberal:
Mujer:
hiperandrogenismo sin virilización
Hombre: pubertad acelerada
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA
(VIRILIZACION)

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