komplement

Report
KOMPLEMENT
Opšte karakteristike
komplementa (C)
• Komplementski sistem ili (C)
čine više od 20 hemijski i imunološki
različitih proteina plazme
međusobno reaguju - stvaraju kaskadu
komplementa i na kraju enzim fosfolipazu
U toku aktivacije mnoge komponente C
prelaze iz proenzima u enzim
Uloga u organizmu
• Humoralni posrednik u reakcijama Ag-AT
• Učestvuje u preosetljivosti i u autoimunim
•
•
•
•
zbivanjima
U prisustvu specifičnih AT komplement:
Ubrzava fagocitozu i čini je efikasnijom
Lizira strane ćelije, promenjene ćelije, ćelije u
kojima su virusi, G- bakterije, eritrocite, neke
trombocite , leukocite i velike viruse
Povećava antibakterijsku i antivirusnu moć
seruma
Uloga pojedinih komponenti
komplementa
• Pojedine komponente C imaju:
• histaminsko delovanje (anafilatoksin)
• Kininsko delovanje
• Privlače i aktivišu polimorfonukleare u
zapaljenskoj reakciji
• Imobilizuju prodrle mikroorganizme
• Komplement podstiče i pojačava delovanje
humoralnih i celularnih efektornih sistema
Komponente komplementa u
serumu
• Komponente komplementa u serumu su u
•
•
•
inaktivnom obliku
Čine 15% globulinske frakcije plazme
Aktivišu se sekvencijalno u odgovarajućim
uslovima, uz prisustvo jona kalcijuma i
magnezijuma, faktora aktivacije i inaktivacije
Labilnost mesta vezivanja komponenti
komplementa , razni inhibitori, sprečavaju da
reakcija lize zahvata šire područje oko mesta
prodora Ag (oštećenje okolnog tkiva)
Označavanje komponenti
komplementa
• Komponente komplementa označavaju se
arapskim brojevima, a fragmenti malim
slovima latinice
Stvaranje i količina komplementa u
serumu
• Stvara se od trećeg meseca intrauterinog
•
•
•
•
razvoja ploda
Na rođenju iznosi 10-15% vrednosti odraslih
Oko 8 godine života titar komplementa iznosi
kao u odraslih
Titar komplementa je najviši u svežem
neinaktivisanom serumu zamorca
Inaktiviše se delovanjme temperature od 56°C u
trajanju od 30 minuta- inaktivisanje seruma
Aktivacija komplementa
•
•
•
•
•
•
•
•
Komplement može da se aktivira:
Klasičnim putem
Alternativnim putem Lektinskim putem
U serumu najviše ima C3 kom. Kompl. (1600
mikrogr./ml)
Ćelije jetre stvaraju: C2, C3, C4 i C9 i inhibitor
C1 esteraze
Epitelne ćelije ileuma i žučne kese:C1
Makrofagi slezine: C1, C2, C4
Monociti u cirkulaciji: C2 i C3
Klasičan put aktivacije
komplementa
•
•
•
•
•
Klasičan put aktivacije komplementa pokreću:
Imunološka zbivanja: kompleks Ag-AT
Agregati imunoglobulina
Neimunološka zbivanja:
Enzimi slični tripsinu, DNK, stafilokokni protein A,
C reaktivni protein, neke ćelijske membrane,
neki proteolitički enzimi
Klasičan put aktivacije
komplementa
• Počinje međusobnim prepoznavanjem i
•
•
reagovanjem C1 komponente i At
Nakon reakcije Ag-At – alosterične promene
u delu teškog lanca AT, na Fc fragmentu
(CH2 domenu IgG i CH4 domenu IgM)
otkriva se mesto vezivanja 1 komponente
komplementa
IgM, i IgG1, IgG2, IgG3 podklase aktiviraju
komplement klasičnim putem
Prva komponenta komplementa
• Sastoji se od jedne podjedinice C1q i po dve podjedinice
•
•
•
•
•
C1r i C1s
Drže se na okupu delovanjem jona Ca
C1q slična je strukturalno kolagenu bazalne membrane
Sastoji se od 18 polipeptidnih lanaca
EM vidi se kao 6 periferno smeštenih globularnih
jedinica-fibrilarnim vezama povezanih u centralnu
strukturu, na kojoj se nalaze spojna mesta za vezivanje
za Fc fragment IgM i IgG
Dva aktivna mesta C1q traba da se vežu za 2
različita Fc fragmenta IgM ili IgG
C1 komponenta komplementa
C1-IgG antitelo
C1-IgM antitelo
C4 i C2 komponente komplementa
• Posle vezivanja C1 komp. Komplementa pomoću
•
•
C1q dolazi do aktivacije C1r koji enzimski
aktiviše C1s- proteolitički enzim serinesteraza
Serinesteraza učestvuje u aktivaciji ključnog
enzima komplementa- koji se sastoji iz većih
fragmenata C4 i C2
Oznaka ovog enzima je: C4b2a ili C3
konvertaza
C3 kponenta komplementa
• C3 konvertaza cepa C3 komponentu
•
•
•
komplementa na : C3a i C3b
C3a je mali peptid, odlazi u cirkulaciju
Ima delovanje slično u anafilaktičnim
reakcijama- histaminski efekat- anafilatoksin
C3b vezuje se za ćelijske receptore u blizini
C4b2a- nastavlja aktivaciju komplementa
C5 komponenta komplementa
• Posle vezivanja C3b nastaje enzim C4b2a3b ili
•
•
•
•
C5 konvertaza
Deluje na C5 komponentu komplementa
Nastaju dva fragmenta, manji C5a- odlazi u
cirkulaciju- deluje kao anafilatoksin
Ima hemotaktičko delovanje na ćelije
zapaljenskog procesa
C5b se vezuje za ćelijsku membranu, a potom sa
ostalim komponentama komplementa od C5 do
C9
Sistem oštećenja membrane
• Završni deo kaskade komplementa od C5 do C9•
•
•
sistem oštećenja membrane
Ovaj sistem komplementa može da se veže na
površinu ćelije na kojoj se nalazi aktivisan enzim
klasičnog ili alternativnog puta komplementa
Ili za membranu drugih ćelija- kada nastaje
usputna liza tzv. nedužnih ćelija
Protein S-prirodni inhibitor C5b67, tako što se
vezuje za mesto na membrani ćelije na kojem bi
se ovaj kompleks vezao
Aktivacija ostalih komponenti
komplementa
• C5b 6 7 vezan za ćelijsku membranu
vezuje C8- kada započinje propuštanje
ćelijske membrane-slabo i sporo
• Vezivanjme C9 –propuštanje ćelijkse
membrane se intenzivira
• Kompleks C5b C6, C7, C8, i C9 sastoji se iz
po jednog molekula komponenti i nekoliko
molekula C9- enzim fosfolipaza
Enzim fosfolipaza
• Lizira ćelije viših živih bića
• G- bakterije
• Velike viruse sa drugim (lipidnim
omotačem)
• Eritreocite, neke trombocite, leukocite
Alternativni put aktivacije
komplementa
• Ranije nazivan properdinski put
• Pokreću ga neimunološki mehanizmi:
• agregati IgA AT,
•
•
•
•
biljni i životinjski polisaharidi,
Endotoksini bakterija i virusa
Učestvuju i neki faktori kao što su:
Properdin faktor A
Faktor B
Uslov za aktivaciju alternativnim
putem
• Prisustvo C3b fragmenta
• on se stalno stvara u cirkulaciji u malim
količinama
• To je rezultat spajanja C3
kom.komplementa , faktora B i D- nastaje
humoralni enzim koji cepa C3 komponentu
na C3a i C3b
AKTIVACIJA C3 KOMPONENTE
KOMPLEMENTA
• Spajanjem C3 komponente i faktora B, faktor D
•
•
•
cepa faktor B na Ba i Bb
C3 Bb –početni enzim alternativnog putaC3 konvertaza
Cepa C3 na C3a i C3b
Nastali kompleksi C3b bivaju inaktivirani
faktorima H i I- postoji ravnoteža između
stalne i spore razgradnje C3 i brze
inaktivacije C3b fragmenta
Aktivacija C3 komponente
komplementa
• U prisustvu aktivatora C3 biva zaštićen od
faktora H i I;
• vezujući se za površinu aktivatora C3b
reaguje sa faktorima B i D- kada nastaje
enzim C3bBb-C3 konvertaza
• Cepa velike količine C3 komponente komp.
• Mehanizam pozitivne povratne sprege
• Properdin stabilizuje stvoreni kompleks
Stvaranje C5 konvertaze
• Novi frgmenti C3b, stabilizovani
properdinom i vezani za površinu
aktivatora u blizini stabilizovanog enzima
C3bBb- daju modifikovani enzim:
• ( C3b)nPBb-C5 konvertaza- cepa C5
na C5a i C5b
• Nakon vezivanja C5b fragmenta,
vezuju se ostale komponente od C6 do C9
LEKTINSKI PUT
• Započinje kada se protein plazme lektin
koji vezuje manozu veže za
mikroorganizme
• Lektin je sličan C1 komponenti klasičnog
puta i aktivira C4 KOMPONENTU
Regulacija i kontrola aktivacije
sistema komplementa
• Labilnost aktivisanih veznih mesta na C2, C3, C4, i C5
• Disocijacija stvorenih kompleksa: C3bBb,C4b2a,
•
•
•
•
C4b2a3b
Inhibitor C1 esteraze- inhibiše C1 kom.kompl.
C3b inaktivator, ili faktor 1-razgrađuje C3b fragment
Faktor H- deluje na C3b kom.komp. –ubrzava razorno
delovanje faktora 1
In vitro- komplement se inaktivira delovanjme tem. Od
56°C 30 min.
Testovi za ispitivanje sistema
komplementa
• Funkcionalni- za ispitivanje ukupne
aktivnosti komplementa
• Imunohemijsko kvantitativno
određivanje C3 kom.kompl.
• Funkcionalni testovi za ispitivanje
aktivnosti pojedinih kom.kopm.
• Testovi za merenje koncentracije pojedinih
kom. Komp.
Biološko delovanje komplementa
• Proteini komplementskog sistema na ćelijskoj
•
•
•
memmbrani menjaju: naboj, njene osobine i
funkcije
Voda ulazi u ćeliju, ćelija bubri i raspada se
To je citolitičko delovanje komplementa
Kompleks od C5b do C9 (je tubularan) sadrži
centralni kanal, kroz koji difunduju joni-presudno
za lizu ćelija
Uloga komplementa u zapaljenskim
reakcijama
• C3a i C5a-anafilaktoksini-reaguju sa specifičnim
•
•
receptorima na mastocitima i bazofilnim
ćelijama-degranulacija i oslobađanja
vazoaktivnih amina-histamin
Posledice: dilatacija i povećana propustljivost
kapilara, kontrakcija glatke muskulature,
povećava se količina AT i komplement u
podrućju lokalizacije Ag
C5a ima hemotaktički efekat
Opsonična adherencija
• Olakšana i ubrzana fagocitoza stranih
čestica
• Zahvaljujući: receptorima za C3b fragment
i Fc fragment AT , na membrani fagocitnih
ćelija, olakšano pripiajanje fagocita za
kompleks Ag (strana čelija)-ATkomplement
Funkcije sistema komplementa
Opsonizacija i
fagocitoza
Stimulacija
zapaljenske reakcije
Komplementom
posredovana
citoliza
Imuna adherenca
• Ako se za imune komplekse-Ag –AT-komplement
• vezuju umesto fagocita, eritrociti, trombociti i
neke vrste leukocita pošto poseduju receptore
za C3b fragment- dovode do imobilizacije
patogenih mikroorganizama
Hemotaktično delovanje
• C5a
• Kompleks C5b 6 7
• C5a- agregaciju granulocita i aktivaciju
intraćelijskih procesa u nekim ćelijama
Kininska aktivnost
• C4a i C2b
• povećavaju vaskularnu permeabilnost
• Kontrakcija glatke muskulature
Komplement- odbrabeni sistem
u organizmu
• Izazivanjem zapaljenske reakcije na mestu
•
•
•
•
unetog Ag- lokalizuje se uneti agens
Pozitivnim hemotaktičnim delovanjem na ćelije
zapaljenja
Opsoničnom i imuno adherencijom
Pojačanim izlučivanjem lizozomalnih enzima iz
fagocita
Aktivnošću anafilatoksina i kininskim efektom
Biološko delovanje komplementa
Autoantitela na komplement
• Na vezane komponenete komplementa-
C3b i C4 stvaraju se autoantitela IgM i IgG
• U hroničnim autoimunim oboljenjima- u
reumatoidnom artritisu
Urođena deficitarnost pojedinih
komponenti komplemeta
• Deficitarnost C1q, C4, C2- oboljevanje: od
sistemskog eritematoznog lupusa,
hipogamaglobulinemije, nefritisa
• C1r-SEL, nefritis, rerumatoidni artritis,
• C1s-SEL
• C3b- rekurentne - piogene infekcije

similar documents