Tolvaptan dans la polykystose rénale NEJM 2012

Report
Polykystose Rénale Autosomique Dominante
Enfin le bon TEMPO ?
Dominique Guerrot
Biblio du 11/12/2012
La Polykystose Autosomique Dominante
• Maladie monogénique rénale la plus fréquente
• 4ème cause d’IRCT chez l’adulte
• Principales manifestations:
– Développement progressif de kystes rénaux
– Douleurs
– HTA
– IRC
• Absence de traitement spécifique +++
Physiopathologie de la Cystogenèse
Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011
Les Polycystines
PC1 + PC2
Maintien du phénotype
épithélial normal
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques
Cystogenèse
Prolifération
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques
Inefficaces
Effets secondaires
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
Efficaces sur volume
kystes hépatiques
Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques
Cystogenèse
Prolifération
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
V2R et Prolifération dans la PKAD
Rein Normal
Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011
PKAD
V2R et Cystogenèse dans la PKAD
Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011
Gattone VH et al. – Nature Medicine 2003
TEMPO 3/4 Trial - Synopsis
• Etude multicentrique (2007 - 2012)
• Durée de suivi : 3 ans
• 1445 patients PKAD
• Tolvaptan vs Placebo
• Objectif primaire : Δ Volume Rénal
Torres VE et al. – AJKD 2011
TEMPO 3/4 Trial - Design
Torres VE et al. – AJKD 2011
TEMPO 3/4 Trial - Objectifs
Torres VE et al. – AJKD 2011
Torres VE et al. – NEJM 2012
Torres VE et al. – NEJM 2012
Torres VE et al. – NEJM 2012
Volume des Kystes
Torres VE et al. – NEJM 2012
DFG
Améliore la décroissance du DFG de 0,98 ml/min/1.73m²/an
Tolvaptan: 93 µmol/l ⇢ 107 µmol/l
Placebo: 92 µmol/l ⇢ 112 µmol/l
Torres VE et al. – NEJM 2012
P < 0,001
Dégradation du DFG
Torres VE et al. – NEJM 2012
Survenue d’événements cliniques
Torres VE et al. – NEJM 2012
Lombalgies
Torres VE et al. – NEJM 2012
Efficacité du Tolvaptan
Torres VE et al. – NEJM 2012
Effets Secondaires
Torres VE et al. – NEJM 2012
Discussion - Limites
• Moindre croissance des kystes vs autres études
5,5% groupe placebo vs 6 à 12 % dans les principales
études précédentes (apports H2O ?)
• Pas d’analyse du critère principal en fonction de la
dose de Tolvaptan prise !
• Difficulté de l’étude IRM centralisée ?
Discussion - Mode d’action ? Pérennité ?
• Effet maximal la
première année
• Rôle ++ sur voltage
transépithélial ?
• Quid à long terme ?
Torres VE et al. – NEJM 2012
Discussion - Effet vasculaire vs épithélial
Pas d’effet du Tolvaptan sur HTA ni AlbU
Patel A et al. – Nat Rev Nephrol 2010
Discussion - Projection sur le DFG
• Tolvaptan ↘ baisse du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an
• Chez PKAD baisse moyenne = - 4 ml/min/1.73m² /an
20 ans
15 ml/min
Tolvaptan
Patient X, 95 ml/min
35 ml/min
Discussion - Implications pratiques ?
• Effets secondaires au long cours: soif, polyurie…
• Mauvaise qualité de vie, mauvaise observance !
55% patients Tolvaptan ont fini l’étude avec dose max (vs 83%)
• Balance bénéfice / risque
• Coût potentiel (Tolvaptan pas encore disponible)
• Quels patients ?
– Tous ? A risque élevé de progression ? Sur quels critères ?
Quels Patients : Intérêt de la Copeptine ?
Boertien WE et al. – AJKD In Press 2012
Conclusion
• Etude Majeure
• Tolvaptan vs Placebo:
– ↘ la croissance des kystes +5,5% /an ⇒ +2,8% /an
– ↘ la décroissance du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an
• Effets secondaires ⇢ Mauvaise observance
• Nécessité de critères d’éligibilité au traitement

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