Principe de la chimie pertinent à la pharmacologie

Report
Pharmacologie et thérapeutiques UE 2.11
IFSI 1ère année
Principe de la chimie pertinent à
la pharmacologie
F. Bengeloun – 0ct. 2014
Plan

Introduction

Les fondamentaux de la chimie
◦ Liaisons chimiques
◦ Eau et solutions aqueuses
◦ Acidité et basicité des solutions ioniques
◦ Hydrophilie et lipophilie

Application en pharmacologie
◦ Caractères physico-chimiques des médicaments
Introduction : la chimie

La chimie étudie
o les éléments chimiques à l'état libre, atomes ou
ions atomiques
oles associations par liaisons chimiques
o les interactions

La chimie est en lien avec
◦ la biologie
◦ la physique
◦ la pharmacie …
Introduction : la chimie

La réaction chimique est un processus au cours
duquel on observe un changement de composition
de la matière : il y a transformation
Loi de conservation de la matière (Antoine de
Lavoisier ,1789)
Au cours d’une réaction chimique, il y a conservation
de la matière. C’est-à-dire qu’un élément peut
apparaître sous différentes formes au début et à la fin
d’une réaction mais en aucun cas il ne sera perdu.

Introduction

Qu’est ce que le médicament?
= Molécule chimique active + Excipients

Quelle est la composition du milieu biologique?
◦ Molécules biochimiques:
 Ions
 Protéines
 Sucres
 Lipides
◦ Environnement biologique
 Fluides (suc, sang, urine,…)
 Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux…)
 Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. ….)
Les fondamentaux de la chimie
 L’atome
◦est le constituant élémentaire de la matière
◦est le fragment le plus petit qui permet de
différencier un élément chimique d’un autre
◦est formé d’un noyau (nucléon), concentrant
toute sa masse, autour
duquel gravitent les
électrons (nuage
électronique)
Les fondamentaux de la chimie
Un atome contient autant de protons que d’électrons
 il est électriquement neutre
 Un élément chimique se définit comme l'ensemble
des atomes dont le noyau comporte un nombre
donné de protons. Ce nombre est le numéro
atomique, noté Z


Chaque élément chimique est représenté par un
symbole qui permet de l’identifier
(Na = Sodium, Cl = Chlore…)
Tableau périodique des éléments de
MendeleÏev
Liaison chimiques
Les atomes ont tendance à s’associer pour donner
différents types d’édifices chimiques ou molécules
 Les atomes vont établir entre eux des interactions ou
des liaisons chimiques

LIAISON COVALENTE
LIAISONS NON COVALENTES
Interactions électrostatiques
Interactions de Vander Waals
Liaisons Hydrogènes
Effets Hydrophobes
Liaison chimiques
LIAISON COVALENTE
 Est le résultat de la mise en
commun de deux électrons,
un de chacun des deux
atomes qui se lient.
 Le
terme de covalence
signifie que la liaison résulte
de la mise en commun d'une
valence de chaque atome.
 La
valence dépend de
l'organisation des électrons
de l'atome.
LIAISON
IONIQUE
 La
liaison ionique
résulte de l’attraction
entre
une
espèce
positive (cation) et une
espèce négative (anion).
 La
stabilité de la
liaison est assurée par
l'interaction
électrostatique
Liaison chimiques
La réaction chimique est caractérisée par la rupture
de liaisons entre les éléments (= force de cohésion
ou énergie qu'il faudra apporter pour casser la
liaison)
Liaison covalentes

Exemple de la molécule d’eau H2O
Liaisons ioniques
Exemple du Chlorure de sodium.
 Forte différence d’électronégativité entre
l'atome de Chlore et l'atome de Sodium qui
conduit à un arrachement d'électron

Exemples de liaison chimiques
• Acide acetylsalicylique:
Constituée de simples et
doubles liaisons covalentes
•
ADN, protéines :
Liaisons covalentes +
liaisons hydrogènes
Eau et solution aqueuse : l’eau
• Composé inorganique le plus abondant du
système vivant (60 à 80% du volume des
cellules vivantes)
• L’eau est un solvant :
 capable de dissocier les cristaux ioniques
 capable de transporter diverses molécules
(nutriments, gaz respiratoires, déchets
métaboliques)
 Milieu de réactions chimiques dont l’hydrolyse :
décomposition de l’eau en ions (H+ et OH-)
Eau et solution aqueuse



Une solution est un mélange liquide homogène
dans lequel un des constituants ( le solvant) est
en gros excès par rapport aux autres constituants
du mélange ( les solutés).
Si le solvant est de l'eau on obtient une solution
aqueuse
La concentration exprime la quantité de soluté
présent dans la solution.
Eau et solution aqueuse
Calcul de la quantité de soluté en solution
Concentration = rapport entre quantité de matière et
quantité de solvant

La concentration massique ( en g / litre)
C = m (en gramme) = en g.L-1
V (en litre)

La concentration molaire ou molarité
n (en môle)
C=
V (en litre)
= en môle.L-1
Eau et solution aqueuse
Exemple de calcul: solution de
Chlorure de Sodium à 0,9%
 Formule brute: NaCl
 Na (23); Cl (35) donc NaCl =
23+35
 Soit une masse molaire(M) = 58
 M= m/n
 0,9% signifie 0,9g de NaCl pour 100
ml ce qui correspond à la
dissolution de 9g de NaCl dans
1000ml soit 1litre d'eau.
 n =9/58=0,155 soit 155 mmol/l
 On parle de solution d'électrolytes
car il se forme des cations et des
anions
Eau et solution aqueuse
En médecine :
• Perfusion avec :
◦ Solutions aqueuses salines (NaCl)
◦ Solutions aqueuses glucosées (G5)

Les milieux biologiques naturels sont des milieux
aqueux
Osmolarité
L'osmolarité est la concentration d'un milieu.
Ceci fait appel à la notion d'osmose, qui est le
transfert d'une certaine quantité d'eau d'une
solution qui est diluée (que l'on appelle alors
hypotonique) vers une solution qui est
concentrée (appelée hypertonique) au travers
d'une membrane semi-perméable.
Equilibre = milieux isotoniques
Osmolarité
Osmolarité
Permet de classer les solvants par rapport au
plasma(300 mOsm)
◦Hypo-osmolaire / hypotonique
◦ Iso-osmolaire / isotonique
◦ Hyperosmolaire / hypertonique


En pratique :
◦Perfusion de solutions isotoniques uniquement (en
théorie)
◦Hypertonique possible (surtout en voie centrale)
◦Hypotonique proscrit +++
Acide et bases : Acides
= Composé susceptible de céder un proton H+ en
solution aqueuse.
La concentration de protons détermine la force de
l’acide
Ex: HCL + H2O Cl- + H+ + H2O  Cl- + H3O+
NB : H+ n’existe pas à l’état libre en solution
aqueuse. Il se combine à la molécule d’eau pour
former l’ion H3O+
Acide et bases : Bases
= Composé susceptible de libérer des ions OHaprès réaction avec l’eau.
eau
Ex: NaOH

Na+ + OH-
Les ions hydroxyles (OH- ) se lieront aux
protons H+ libres de la solution => formation
de H2O
Diminution de H+ = augmentation du pH
Acide et bases
pH = potentiel hydrogène
 La mesure de la concentration en H3O+
permet de définir le caractère acide ou
basique d’une solution
pH = -log [H3O+]


Dans l’eau pure : [H3O+] = 10-7 mol.L-1
= [OH- ]
donc le pH de l’eau pure = -log [H3O+]
= -log [10-7 ]
=7
Acide et bases
Le pH sanguin est compris entre 7,35 et 7,45
Acide et bases
Hydrophile et lipophile : Composé
hydrophile
• Qui aime l’eau
• Grande affinité pour les solutions aqueuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques
faibles avec le solvant aqueux. (constituant
polaires : OH, CO)
• Solubles dans le milieu aqueux
• Ex: ions (et composés ionisés), acide acétique,
paracétamol, etc…
Hydrophile et lipophile
Dissolution : Que se passe t-il?
Un composé est solide car les liaisons entre les
atomes, molécules ou ions créent la cohésion =
forces de cohésions
 Introduction dans l’eau
 Les molécules du solvant vont rompre les forces
de cohésions
Hydrophile et lipophile
NaCl = solide ionique
•
La cohésion du cristal est assurée par des
forces électrostatiques.
Les molécules d’eau doivent vaincre ces forces
pour s’immiscer dans le cristal
•
Chaque molécule d’eau entoure un ion
 solvatation des molécules du cristal et
dissolution du sel
Hydrophile et lipophile : composé
lipophile
• Qui aime les lipides
• Grande affinité pour les solutions huileuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles
avec le solvant huileux (via des constituants
apolaires : CH)
• Solubles dans le milieu huileux
Ex: Hydrocarbures, acides gras, molécules non
ionisées…
•
Hydrophile et lipophile
Le principe de dissolution est identique:
Les molécules du solvant vont rompre les liaisons
intramoléculaires d’une substance (soluté) et créer des
liaisons intermoléculaire avec le soluté.
Les composés à longue chaîne carboné seront lipophiles
(acide palmitique, acide oléique)
• La membrane d’une cellule:
 Bicouche lipidique
 Milieu de dissolution pour des substances lipophiles
Hydrophile et lipophile
Mais….Tout n’est pas si bien tranché
Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et
lipophiles = molécules amphiphiles
2 pôles au sein de la même molécule:
 Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec
l’eau (hydrophile)
 Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec
« l’huile » (hydrophobe)
Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates)
Hydrophile et lipophile
Hydrophile et lipophile
Dans un milieu aqueux, les molécules
amphiphiles se réorganisent et forment des
micelles
Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers
l’extérieur (où se trouve le solvant = eau = hydrophile)
Hydrophile et lipophile
Les tensioactifs permettent la dispersion de
constituants non miscibles
Dispersion de la phase huileuse dans
l’eau
Hydrophile et lipophile
Membrane
plasmique
Phospholipide
Application en pharmacologie
Et en pratique?….

Faire le lien avec les médicaments et leur
devenir dans l’organisme

Leur mécanisme d’action
Caractères physico-chimiques des
médicaments
• Médicament
• Substance active chimique ou biologique =
principe actif
• Excipients: diluants, tensioactifs, colorants…
• Voie d’administration
• Per os
• Injection…
• Milieu général d’action: milieu aqueux
Caractères physico-chimiques des
médicaments
En général, la structure chimique des
médicaments contient beaucoup d’hydrogènes
 Liaisons H possible
 Phénomène de chélations possible avec des ions
=> Peut influencer l’absorption
Caractères physico-chimiques des
médicaments
Diffusion passive:
•
Certaines molécules peuvent passer à travers :
◦ des canaux ioniques
◦ la membrane plasmique
Caractères physico-chimiques des
médicaments

Les principes actifs sont :
 Bases faibles ou acides faibles
 Peu nocifs chimiquement pour l’organisme
 Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans le
milieu biologique
• Lieu d’absorption différent : estomac (pH acide) ou intestin
(pH basique)
• Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans le
sang (forme de réserve)
Caractères physico-chimiques des
médicaments
• Sont hydrosolubles:
 Lieu de distribution immédiat: sang!!!
 Cas où le principe actif est incompatible utilisations de
surfactifs
Caractères physico-chimiques des
médicaments
Le plus souvent hydrophiles mais…
Certains sont constitués d’une partie liposoluble
plus ou moins importante
 Passage facilité dans le cerveau
 Passage transmembranaire rapide
 Distribution du médicament dans les
compartiments osseux, dans le tissus graisseux,…)
Caractères physico-chimiques des
médicaments
Sont des molécules de synthèse chimique
 Constitués d’atomes reliés par des liaisons
covalentes (simple, double, triple)
 Sont capable de réagir chimiquement avec
l’environnement
o Formation de nouvelles liaisons
o Dégradation par exposition aux acides, chaleur,
lumière, oxydants….
Application en pharmacologie
Mode d’actions du médicament (cf
pharmacodynamie)

Interactions chimiques avec sa cible
◦ Récepteurs
◦ Enzymes

Liaisons de faibles énergies (en général)

Nécessité de passage transmembranaire

Nécessité de transport vers la cible
Application en pharmacologie
•liaison à un
récepteur cellulaire
•modulation d’ un
canal ionique
(récepteur
modulant un canal)
•modulation d’ une
activité
enzymatique
(récepteur enzyme)
•modulation d’ un
transporteur
•modulation de l’
expression du
génome
La traversée des membranes
cellulaires
Rôle du pH
Liaison aux récepteurs
Représentation par
simulation numérique d'une
molécule de médicament
fixée sur son récepteur
(généralement une
protéine).
© CNRS Photothèque
Liaison aux récepteurs
Interaction par liaisons faibles d’un
principe actif avec un récepteur:
ici l’erlotinib (anticancéreux) avec un
récepteur
Structure moléculaire du domaine
kinasique en présence de l’inhibiteur
Erlotinib
Conclusion

Milieu biologique humain = milieu aqueux

Principes actifs = molécules chimiques capables
d’interaction avec les constituants du milieu
biologique

Interactions dépendent du caractères
intrinsèque du principe actif et de
l’environnement entourant ce principe actif

La capacité d’un principe actif à interagir avec sa
cible définit sa propriété thérapeutique
Merci pour votre attention

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