ALTERACIONES DE LA CORTEZA ADRENAL

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ALTERACIONES DEL
CORTISOL
Andrés González Híjar
R3MI
OBJETIVOS:
1. Eje hipotálamo – hipófisis – suprarrenales
2. Hiperfunción de la corteza suprarrenal
1.
2.
Síndrome de Cushing
Enfermedad de Cushing
3. Hipofunción de la corteza suprarrenal
1.
2.
3.
Insuficiencia adrenal primaria
Insuficiencia adrenal secundaria
Insuficiencia adrenal aguda
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS - ADRENALES
• Respuesta al estrés
• Fenómeno de amplificación
• Influye sobre:
▫ Metabolismo primario
▫ Sistema inmune
Adrenal insufficiency. Wolfgang Oelkers NEJM 1996
Predisposing factors for adrenal insufficiency. NEJM 09
ESTEROIDE
• Compuesto derivado del núcleo del
ciclopentanoperhidrofenantreno formado por
anillos de carbón e hidrógeno
• Glucocorticoides
• Mineralocorticoides
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Glucocorticoides
Metabolismo
intermediario
Mineralocorticoides
Presión
Arterial
Andrógenos
Volumen
Vascular
Respuesta
inmune
Características sexuales secundarias
Electrolitos
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES ADRENALES
• El colesterol es el sustrato para la esteroidogénesis
Rutas de Biosíntesis
Corticoides
Cortisol
Mineralocorticoides
Aldosterona
Andrógenos
Dehidroepiandrosterona
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action. Endocrinol Metab Clin N Am 05
GLUCOCORTICOIDES
• Esteroides producidos en la suprarrenal
▫
Concentración de glucosa sérica
• El cortisol (hidrocortisona) es el principal
glucocorticoide.
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Cortisol
Secreción
diaria
15-30 gr
diarios
Ritmo
Circadiano
Concentración
plasmática
Velocidad de
secreción
Velocidad de
inactivación
Velocidad de
excreción
FISIOLOGÍA DE LA ACTH
• Péptido procesado de la POMC
a nivel de la adenohipófisis.
Liberación regulada
por la CRH.
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
• Factores que la afectan:
▫ CRH
▫ Concentración plasmática de
cortisol
▫ Estrés
▫ Ciclo sueño-vigilia
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
FISIOLOGÍA DE LOS GLUCOCORTICOIDES
• Acción en el metabolismo intermediario
▫ Proteínas
▫ Carbohidratos
▫ Lípidos
▫ Ácidos nucléicos
• Aumenta la producción de glucosa
▫ Reduce toda actividad metabólica no relacionada con
este proceso
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
• Elevan el nivel de glucosa sérica
▫ Antagonizan la secreción y acción de insulina
▫ Inhiben la utilización periférica de glucosa
▫ Aumentan la gluconeogénesis
• Catabolismo proteico
• Movilización de ácidos grasos
Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
PROPIEDADES ANTI-INFLAMATORIAS
Efectos sobre la microvasculatura
Supresión de citocinas inflamatorias
Eje inmune – adrenal: Niveles elevados de cortisol suprimen la respuesta
inmune
Inhibe la permeabilidad capilar
Depleción de eosinófilos y linfocitos T
Inhibe linfocinas y prostaglandinas
Inhibe IFN, IL-1, IL-6
Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005
HIPERFUNCIÓN DE LA
GLÁNDULA ADRENAL
HIPERCORTISOLISMO
• Síndrome de Cushing endógeno
▫ Incremento del cortisol por las adrenales
 Cualquier causa
• En la mayoría hay hiperplasia adrenal bilateral
▫ Hipersecreción de ACTH
 Pituitaria
 Ectópica
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
ETIOLOGÍA
• Síndrome de Cushing:
▫ Cualquier causa de hipercortisolismo endógeno
• Enfermedad de Cushing:
▫ Tumor hipofisiario productor de ACTH
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
Dependiente de ACTH
Enfermedad de Cushing
68
Síndrome de ACTH ectópica
12
Síndrome de CRH ectópico
<<1
Independiente de ACTH
Adenoma adrenal
10
Carcinoma adrenal
1
Hiperplasia micronodular
<<1
Hiperplasia macronodular
<<1
Pseudo-Cushing
Desorden depresivo mayor
1
Alcoholismo
<<1
SÍNDROME DE CUSHING
• Conjunto de signos y síntomas debidos a un
exceso en la producción de glucocorticoides
▫ Corteza suprarrenal
 Endógeno
▫ Administración mantenida de esteroides
 Exógeno
 Hipofisiario
 Suprarrenal
 Ectópico
(68%)
(17%)
(15%)
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed
Manual CTO 6ª edición
Hiperplasia Adrenal
Neoplasia Adrenal
Iatrogenia
Sobreproducción de
ACTH hipofisiaria
Adenocarcinoma
Uso prolongado ACTH
Adenomas hipofisiarios
productores de ACTH
Carcinoma
Uso prolongado de
glucocorticoides
Tumores no endocrinos
productores de ACTH o CRH
• Carcinoma broncogénico
• Carcinoma de timo
• Carcinoma de páncreas
• Adenoma bronquial
Causa más común
HIPERPLASIA ADRENAL BILATERAL
Aumento en la producción de cortisol por las adrenales
Tumor hipofisiario hipersecretor
de ACTH
Producción ectópica de ACTH
• Incidencia 3 veces mayor en mujeres
• Se presenta en la 3ª o 4ª década
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
• Causa más frecuente
▫ Adenomas pituitarios
 90% de los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral.
• Microadenoma
• <10 mm
• Macroadenoma:
• Hiperplasia Difusa
• >10 mm
• <5 mm
•
50%
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition
Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
ENFERMEDAD DE
CUSHING
• Sospecha de tumor
▫ Hipotálamo
▫ Hipófisis
• Sintomatología
▫ Cefalalgia
▫ Alteraciones visuales
• RM
▫ Cortes sagitales
▫ Cortes coronales
• TAC
▫ Invasión ósea de tumor pituitario
SÍNDROME DE ACTH ECTÓPICA
• Causada por tumores no pituitarios que secretan
ACTH y/o CRH
• Provoca hiperplasia adrenal bilateral
• Pocos síntomas con producción ectópica
▫ Alcalosis hipokalémica
• La mayoría de los casos están asociados con
carcinoma broncogénico de células pequeñas o
tumores carcinoides (Cushing paraneoplásico).
• 20 al 25% de los pacientes con síndrome de
Cushing tienen una neoplasia adrenal.
• Estos tumores suelen ser unilaterales, la mitad
suele ser maligna.
EVALUACIÓN DE ACTH
• Valores normales:
▫ Entre 20 y 80 pg/mL a las 8:00 am
▫ Menos de 20 pg/mL a las 4:00 pm
▫ Menos de 5 pg/mL una hora tras iniciar sueño
Enfermedad adrenal primaria
vs
Tumor secretor de ACTH
Determinación de IRMA en 2 días distintos
>20 pg/mL
Dependiente de ACTH
<5 pg/mL
No dependiente de
ACTH
5 y 20 pg/mL
No definitivos
TAC de glándulas
suprarrenales
Prueba de
estimulación con
CRH
CUADRO CLÍNICO
• <20% de
los pacientes
• Cara
• Área
interescapular
• Mesenterio
Aumento de andrógenos
• Estrías
• Fragilidad
capilar
Depósito de grasa
Diabetes
Debilidad y ruptura de fibras de colágeno
Respuesta catabólica periférica
• Debilidad
• Fatiga
• Osteoporosis
• Acné
• Hirsutismo
• Oligo/
amenorrea
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed
Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005
Signo o síntoma
%
Obesidad central
97
Aumento de peso
94
Debilidad y fatiga
87
TA >150/90
82
Hirsutismo
80
Amenorrea
77
Estrías
67
Cambios de personalidad
66
Equimosis
65
Miopatía proximal
62
Edema
62
DIAGNÓSTICO
1. Demostrar un incremento en la producción de
cortisol
2. Falla para suprimir la secreción normal
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed
Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
• Cortisol en orina de 24 hrs (100-140 mcg)
▫ Sensibilidad del 45 al 100%
• Cortisol sérico de media noche
▫ Alta sensibilidad y especificidad. Impráctico.
• Cortisol en saliva por la noche
▫ Sensibilidad y especificidad del 95%
Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endroclinol Clin N Am 05
Screening and Diagnosis of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed
Manual CTO 6ª edición
PRUEBAS DE SUPRESIÓN
• Nugent
 Dexametasona 1 mg
• Liddle débil
 0.5 mg cada 6 hrs durante 48 hrs
• Liddle fuerte
 2 mg cada 6 hrs durante 48 hrs
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed
Manual CTO 6ª edición
Macroadenoma
Microadenoma
ACTH
ectópica
Tumor
adrenal
ACTH
Poco elevada
Normal a poco
elevada
Muy elevada
Baja
Pacientes
que
responden
a
Dexamet.
<10%
95%
<10%
Pacientes
que
responden
a CRH
>90%
>90%
<10%
<10%
<10%
ÍNDICE ACTH CENTRAL / PERIFÉRICA
Toma de muestra del seno
petroso inferior
Relación mayor a 3:
Enfermedad de Cushing
Differential Diagnosis and Imaging of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005
PSEUDOCUSHING
• Obesidad mórbida
• Depresión
• Alcoholismo
• Enfermedades que cursan con estrés
TRATAMIENTO
1. Neoplasia hipofisiaria
2. Neoplasia adrenal
3. Hiperplasia bilateral
NEOPLASIA ADRENAL
• Tratamiento Quirúrgico
▫ Excisión laparoscópica del
tumor
▫ Adrenalectomía bilateral
 Posibilidad de atrofia de la
adrenal contralateral
▫ Mortalidad a 3 años a pesar
de cirugía
• Tratamiento Farmacológico
▫ El principal medicamento es
el mitotano
▫ Inhibe selectivamente la
síntesis de cortisol
HIPERPLASIA BILATERAL
• Resección quirúrgica
▫ Tratamiento de elección
• Adrenalectomía total
▫ Curación del 100%
▫ Necesidad de remplazo mineralo y
glucocorticoide de por vida
▫ Riesgo del 10-20% de síndrome de Nelson
• Adrenalectomía médica
▫ Ketoconazol 600-1,200 mg/día
▫ Mitotano 2-3 g/día
▫ Aminoglutetimida 1 g/día
▫ Metirapona 2-3 g/día
Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed
Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook
HIPOFUNCIÓN DE LA
CORTEZA ADRENAL
INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL
CLASIFICACIÓN
Insuficiencia
adrenocortical
Primaria
Secundaria
Alteración hipotalamo-hipofisiaria
Destrucción de la corteza
adrenal
Deficiencia de
glucocorticoides
Cortisol
Aldosterona
Aguda
Aguda
Crónica
Crónica
Deficiencia de ACTH
INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA
• Enfermedad ocasionada por destrucción
progresiva de las adrenales
▫ Afección mayor al 90% para tener síntomas
• El nivel de ACTH es normal
Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
PREVALENCIA
• Insuficiencia adrenal primaria crónica
(Enfermedad de Addison)
▫ 35 - 60 casos por millón
▫ Mas frecuente en mujeres que en hombres
 (2.6:1)
▫ Edad promedio de diagnóstico 40 años
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias 5ª edición. INNSZ 2006
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
ETIOLOGÍA
Adrenalitis por destrucción autoinmune (linfocitos citotóxicos )
• Síndrome poliglandular autoinmune tipo I:
• Candidiasis mucocutánea
• Hipoparatiroidismo
• Insuficiencia adrenal
• Síndrome poliglandular autoinmune tipo II:
• Hipotiroidismo autoinmune
• DM 1
• Insuficiencia adrenal
Causa previa mas frecuente: adrenalitis tuberculosa
Infecciones fúngicas
SIDA
• Infecciones oportunistas
• Sarcoma de Kaposi
Carcinoma metastásico
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA
• El nivel de ACTH sérica está disminuido o ausente
• Enfermedad ocasionada por alteraciones:
▫ Pituitarias
▫ Hipotalámicas
 Lesiones ocupativas
 Síntomas neurológicos y oftalmológicos
• Enfermedad inducida por terapia con glucocorticoides
▫ Supresión prolongada de la producción de CRH
Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
CUADRO CLÍNICO
Primaria
• Hiperpigmentación
• Hipotensión ortostática
Primaria y
Secundaria
• Síntomas
gastrointestinales
• Síntomas por deficiencia
del cortisol
▫
▫
▫
▫
Fatiga
Debilidad
Pérdida de peso
Anorexia
Secundaria
• Palidez
• Amenorrea
• Disminución de la libido
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996
EVALUACIÓN DE PACIENTES CON SOSPECHA DE INSUFICIENCIA ADRENAL
Signos y Síntomas
•Debilidad
•Hipotensión
•Pérdida de Peso
•+/- Hiperpigmentación
Tamizaje
• Cortisol en plasma 30-60 min después de 250 mcg de cosintropina
Subnormal
• Posible insuficiencia adrenal
ACTH elevada
• Insuficiencia
adrenal primaria
Incremento de ACTH o aldosterona plasmática posterior a cosintropina
ACTH baja o normal
•Insuficiencia adrenal
secundaria
FALLA ADRENAL AGUDA
• Debe sospecharse cuando exista hipotensión inexplicable
resistente a catecolaminas
• Descartar:
▫ Hemorragia adrenal
▫ Trombosis de la vena adrenal
▫ Anticoagulación
▫ Anticuerpos antifosfolípidos
Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook
Piel y Tegumentos
•
•
•
•
Hiperpigmentación
Vitiligo
Palidez
Vello escaso
Electrolitos
• Hiponatremia
• Hiperkalemia
• Hipercalcemia
Gastrointestinal
• Dolor o rigidez abdominal
• Vómito
Neurológico
• Confusión
Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
DIFERENCIALES
Choque
Hiperkalemia
• Séptico
• Hipovolémico
• Cardiogénico
• IECA’s
• Espironolactona
Hiponatremia
•
•
•
•
•
•
Hipotiroidismo
Diuréticos
Falla cardiaca
Cirrosis
Vómito
Diarrea
Abdomen
Agudo
• Neutrofilia vs
linfocitosis y
eosinofilia
Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook
DIAGNÓSTICO
Manual CTO 6ª edición
Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996
PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON COSINTROPINA
Dosis
Alta
Sin hidrocortisona al menos durante 8 hrs.
Prednisona y dexametasona no interfieren
Medir cortisol
• antes
• a los 60 min
Concentración
Cortisol
• 18-20 mcg/dL
IV o IM
Dosis
Baja
Concentración
Cortisol
Medir cortisol
Cosintropina
• 250mcg
• (a 1-24 corticotropina)
• 60 min
Cosintropina
• 0.5 mcg / m2 de SC
• 1 mcg IV
• 18-20 mcg
PRUEBAS PARA INSUFICIENCIA
ADRENAL SECUNDARIA:
1. Hipoglucemia con insulina
2. Metirapona
3. CRH
Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996
HIPOGLUCEMIA CON INSULINA
Medir cortisol
previo
Insulina rápida
SC
• 0.1 a 0.15 U /
kg peso
•
•
•
•
•
•
Medir Cortisol
15min
30min
45min
60min
75min
90 min
Signos
simpaticomiméticos
• Taquicardia
• Sudoración
• Temblor
Incremento de
Cortisol
• 18-20 mcg/dL
METIRAPONA
• 11-deoxicortisol
(precursor de cortisol)
• La metirapona inhibe la 11-hidroxilasa
11deoxicortisol
30 mg VO
• A media noche
• Aumentar a 8
mcg/dL
Metirapona
Hay menor aumento en insuficiencia adrenal secundaria
CRH
• Menor estimulación que las otras pruebas
• Distingue:
▫ Deficiencia de corticotropina de deficiencia de CRH
Medir cortisol
y
corticotropina
CRH
• 1 mcg / kg
• 100 mcg IV
• Cada 15 minutos
• Durante 60 a 90
min.
TRATAMIENTO
• Hidrocortisona
▫ 100 a 300 mg IV
 Continuar cada 6 a 8 hrs según cuadro clínico
• Solución salina
▫ 0.9%
• Antibióticos de amplio espectro
▫ Hasta obtener sensibilidad
• Corrección de electrolitos
• Máximo efecto mineralocorticoide
• Vasoconstrictores
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed.
• Cambio a hidrocortisona
▫ VO 10-20 mg cada 6 hrs
▫ luego 10-20 mg am
▫ 5-10 mg pm
• Agregar fludrocortisona
▫ VO al disminuir dosis de hidrocortisona
 0.05 a 0.2 mg al día
Adrenal Insufficiency. NEJM 1996
Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.
INSUFICIENCIA
ADRENAL EN
PACIENTES GRAVES
Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients.
N Eng J Med 03
REFERENCIAS
•
•
•
•
•
Adrenal insufficiency
▫ Wolfgang Oelkers
▫ N Eng J Med 1996
•
Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism,
and Action
▫ Wiebke Arlt, Paul M. Stewart
▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 293313
Differential Diagnosis and Imaging in Cushing’s
Syndrome
▫ John R. Lindsay, Lynnette K. Nieman
▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 403421
•
Mayo Clinic Internal Medicine
▫ Concise Textbook
•
Harrison’s Principles of Internal Medicine
▫ 17th edition
•
Medical Physiology
▫ Guyton and Hall
▫ 11th edition
•
Manual de terapéutica médica y procedimientos de
urgencias
▫ INNSZ 2005
Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome
▫ James W. Findling, MDa,b, Hershel Raff, PhD
▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 385–
402
Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal
incidentalomas
▫ Massimo Terzolo, Silvia Bovio, et al
▫ Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 423439
Predisposing factors for adrenal insufficiency
▫ Stefan R. Bornstein
▫ N Engl J Med 2009;360:2328-39

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