GIST

Report
‫‪GIST‬‬
‫• זהו גידול נדיר (‪ 1%‬מכלל ממאירויות מע' העיכול)‪,‬‬
‫שמשפיע על מערכת העיכול או על מבנים סמוכים בבטן‪.‬‬
‫זהו גידול מסוג סרקומה (גידול שמתפתח מרקמת‬
‫חיבור כמו עצם‪ ,‬סחוס‪ ,‬גידים‪ ,‬עצבים‪ ,‬שומן‪ ,‬שריר‪,‬‬
‫רקמה סינוביאלית או כלי דם)‪.‬‬
‫• המקור של תאי הגידול הוא בתאים ע"ש ‪,)ICC( Cajal‬‬
‫שהם למעשי תאי קוצב של מע' העיכול‪ ,‬או‬
‫מפרוקורסורים שלהם‪ .‬בשגרה‪ -‬תאי ה‪ ICC-‬שולחים‬
‫אותות שמעוררים פריסטלטיקה של המעי‪ ,‬ומאפשרים‬
‫התקדמות של המזון לאורך מערכת העיכול‪.‬‬
‫היסטולוגיה‬
‫• בדיאגרמה שמשמאל‪ ,‬רואים את שכבות השריר‬
‫של צינור מערכת העיכול (פנימית מעגלית‪,‬‬
‫חיצונית אורכית)‪ ,‬וביניהן ה‪.myenteric plexus-‬‬
‫תאי ה‪ ICC-‬נמצאים בקיר מערכת העיכול בין‬
‫שכבות השריר‪ .‬פגיעה בתאים הללו מהווה את‬
‫הגורם להופעת גידול מסוג ‪ .GIST‬רוב גידולי‬
‫מערכת העיכול הם מסוג קרצינומות ומקורם‬
‫מהמוקוזה (סרטן של הקיבה‪ ,‬המעי הדק‬
‫והקולון)‪.‬‬
‫• מפני שמקורם של גידולים מסוג ‪ GIST‬הוא מקיר‬
‫מערכת העיכול‪ ,‬לעיתים קרובות הם צומחים אל‬
‫מחוץ לאיבר המעורב (גידול אקסופיטי)‪ .‬לעיתים‬
‫נדירות מופיעים גידולים אנדופיטיים‪ -‬שגדלים‬
‫פנימה דרך שכבת השריר אל תוך לומן מערכת‬
‫העיכול‪.‬‬
‫איפה מופיע ‪?GIST‬‬
‫• גידולים אלו יכולים להופיע בכל מקום לכל‬
‫אורך מערכת העיכול‪ ,‬מהושט ועד האנוס‪.‬‬
‫• האתר השכיח ביותר הוא הקיבה (‪,)60%‬‬
‫ולאחריו הדואודנום ומהעי הדק (‪,)25%‬‬
‫הקולון והרקטום (‪ ,)5%‬והושט (‪.)2%‬‬
‫בשאר האתרים השכיחות קטנה‪.‬‬
‫• לעיתים הגידולים הללו מתפתחים‬
‫ברקמות של הפריטוניאום‪ ,‬המזנטריום או‬
‫האומנטום‪ ,‬או באיברים כמו הכבד‪,‬‬
‫הלבלב‪ ,‬השחלות‪ ,‬או הרחם‪ .‬חלק‬
‫מהגידולים מתפתחים מאיברים‬
‫רטרופריטוניאליים‪.‬‬
‫‪Esophagus‬‬
‫)‪(2%‬‬
‫‪Other‬‬
‫‪25% small‬‬
‫‪intestine‬‬
‫‪Colon‬‬
‫)‪/Rectum (5%‬‬
‫‪60 %‬‬
‫‪stomach‬‬
‫איפה מופיע ‪?GIST‬‬
‫• חלק מהגידולים הם בעלי יכולת שליחת‬
‫גרורות‪ .‬האתרים השכיחים ביותר הם‬
‫הכבד‪ ,‬והממברנות האבדומינליות‬
‫(פריטוניאום‪ ,‬מזנטריום ואומנטום)‪.‬‬
‫• פיזור לבלוטות הלימפה הוא נדיר‬
‫יחסית‪ ,‬אבל לעיתים יש עירוב של‬
‫הבלוטות האבדומינליות‪ .‬איברים לא‬
‫שכיחים להופעת גרורות הם הריאות‬
‫ומח העצם‪ ,‬ואיזור האגן‪ .‬גרורות לשד‬
‫ולעצם הן נדירות מאד‪.‬‬
‫‪Major sites of GIST‬‬
‫‪metastases‬‬
‫‪• Liver- 50%‬‬
‫‪• Peritoneum- 20-40%‬‬
‫‪• Bone‬‬
‫‪• Lung‬‬
Annual Incidence of GIST in PopulationBased Studies
Study and
Crude
Age-Adjusted
Location
Incidence
Incidence
Nilsson et al
(2005)
western
Sweden
Tryggason et
al (2005)
Iceland
Goettsch et al
(2005)
Netherlands
Rubió et al
(2007)
region of
Spain
Mucciarini et
al (2007)
region of Italy
Mazzola et al
(2008)
region of
Switzerland
Yan et al
(2008)
region of
Canada
Ducimetière
et al (2011)
region of
France
14.5 per
million
11.1 per
million
12.7 per
million
9 per million
14.2 per
million
6.6 per million
19.6 per
million
14.7 per
million
‫שכיחות‬
-‫• רוב הגידולים הסרטניים הם מסוג קרצינומות‬
‫ העובדה הזו נכונה גם לגבי‬.‫מקורם מתאי אפיתל‬
‫ הם מסוג‬GIST ‫ גידולים מסוג‬.‫מערכת העיכול‬
,‫ בסה"כ‬.‫ והם גידולים נדירים בהרבה‬,‫סרקומות‬
‫ מבין‬.‫ מהגידולים במבוגרים‬1% ‫סרקומות מהוות‬
.‫ הוא יחסית נפוץ‬GIST ,‫הסרקומות‬
5000 -‫• מחקרים מדברים על שכיחות של כ‬
‫ השכיחות עלתה‬.‫מקרים חדשים לשנה בארה"ב‬
‫בשנים האחרונות בשל עלייה באבחון של גידולים‬
‫ או‬leyomyomas-‫שבעבר אובחנו כ‬
‫ (עקב התחלת השימוש‬leyomyosarcomas
.)‫באימונוהיסטוכימיה‬
9.1 per million
11.1 per
million
9.0 per million
‫• החשיבות היא בכך שהרבה פעמים האבחנה הזו‬
.‫ וניתן לחולים הללו טיפול לא מתאים‬,‫מתפספסת‬
‫אטיולוגיה‬
‫• לא מוכרים גורמי סיכון סביבתיים או התנהגותיים‪.‬‬
‫• הגורם העיקרי הוא מוטציות רנדומליות‪ ,‬ברצפטורים מסוג‬
‫‪ thyrosine kinase‬במעטפת התא‪.‬‬
‫• רוב הגידולים מסוג ‪ ,GIST‬מציגים מוטציה מסוג ‪gain of function‬‬
‫בפרוטאו‪-‬אונקוגן שמייצר ‪ ,Growth factor receptor‬ונקרא ‪.KIT‬‬
‫חלק קטן יותר מבטאים מוטציות ב‪platelet derived growth -‬‬
‫‪.factor receptor (PDGFR a or PDGFRA) alpha‬‬
‫• סיכון מוגבר בחולי ‪.NF-1‬‬
‫גורמי סיכון‬
‫• גיל‪ -‬בד"כ מעל ‪ .50‬החציון הוא ‪ .60‬מאד נדיר בילדים‪.‬‬
‫• מין‪ male predominance -‬קל‬
‫• ‪ -NF1‬אינאקטיבציה של ה‪ -neurofibromatosis 1 gene-‬מגדיל‬
‫סיכון לחלות‪ ,‬כאשר האבחנה הרבה פעמים בגיל צעיר יחסית‪.‬‬
‫• ‪ -Familial GIST‬מופיע במבוגרים צעירים ובמתבגרים‪.‬‬
‫• סיכון לממאירות‪ -‬מתבסס על גודל הגידול וה‪ .mitotic index-‬לכל‬
‫הגידולים יש סיכוי להפוך לממאירים‪.‬‬
‫סימפטומים‬
‫•‬
‫הרבה פעמים (בעיקר בגידולים קטנים)‪ -‬אסימפטומטי ומתגלה באופן מקרי‬
‫•‬
‫סימפטומים לא ספציפיים (הנובעים מלחץ תוך בטני מוגבר)‪:‬‬
‫– חוסר נוחות בטנית‬
‫– מלאות בטנית‬
‫– כאבי בטן‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫מסה בטנית (לא כואבת בד"כ)‬
‫תפיחות בטנית‬
‫הקאות ושלשולים‬
‫פרפורציה של הקיבה או מוקוזת המעי => דימום לתוך מערכת העיכול=> מלנה‬
‫או המטמזיס‪ .‬במקרים של דימום כרוני עלולה להופיע גם אנמיה=> עייפות‬
‫וחולשה‪ /‬טכיקרדיה‪.‬‬
‫אובדן משקל‪.‬‬
‫אבחון‬
‫•‬
‫לצורך האבחנה ההיסטולוגית נעזרים כיום בצביעות אימנוהיסטוכימית‪:‬‬
‫– לחלבון )‪- cKIT (CD-117‬נמצא ב‪ 95%--‬מהגידולים‬
‫– ל‪-CD-34 -‬שנמצא ב‪ 70%-‬מהגידולים‪.‬‬
‫• מחקרים גנטיים הראו התמרות הגורמות לפעילות יתר בחלבון ‪ KIT‬ב‪ 90%-‬מהגידולים בהן‬
‫הקולטן נמצא‪ ,‬רובן באקסון ‪.11‬‬
‫– מחקרים מאוחרים יותר גילו בכמחצית החולים שלא נמצאה להם פעילות עצמונית‬
‫של ‪ KIT‬נוכחות קולטן נוסף שהראה פעילות עצמונית‪ ,‬אף הוא ממשפחת הטירוזין‬
‫קינאז‪ .‬זהו קולטן ל‪ growth factor-‬המופרש מטסיות דם ‪Platelets-derived :‬‬
‫‪ growth factor receptor alfa – PDGFRA‬ההתמרה הגנטית השכיחה בקולטן זה היא‬
‫באקסון ‪.18‬‬
‫אבחון‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫אנדוסקופיה‪EUS /‬‬
‫‪CT‬‬
‫‪MRI‬‬
‫‪PET‬‬
‫‪ FDG‬או ביופסיה‪.‬‬
‫אבחון‬
‫• הכלי הדיאגנוסטי המתאים נקבע לפי מיקום הגידול‪:‬‬
‫‪ (1‬אנדוסקופיה‪ -‬משמש להדמיית גידולי קיבה וגידולים‬
‫קולורקטליים‪ /‬להדמיית ‪Submucosal mass‬‬
‫‪-)EUS( Endoscopic ultrasonography (2‬‬
‫משמש להדמיית גידולים קטנים‬
‫‪-Contrast Enhanced Computed Tomography (3‬‬
‫בדיקת הבחירה‪ .‬הכלי היעיל ביותר לזיהוי גידולים ראשוניים‬
‫בקיבה‪ .‬ב‪ 25%-‬רואים הסתיידויות‪.‬‬
‫‪Contrast Enhanced Computed‬‬
‫‪Tomography‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫נמק מרכזי ואיזורים של ניוון ציסטי‪ /‬כיבים‬
‫חדירה למבנים סמוכים‬
‫פיזור גרורתי מרוחק‬
‫רגישות של ‪ ,93%‬ספציפיות של ‪.100%‬‬
‫אבחון‬
‫‪ -Magnetic Resonance Imaging (4‬משמש להדמיית גידולים‬
‫מסוג ‪ GIST‬של הרקטום‪.‬‬
‫כלי יעיל (מעט פחות מ‪ )CT-‬לזיהוי והדמיית גידולי ‪GIST‬‬
‫של הקיבה‪ .‬מאפשר זיהוי גרורות לכבד‪.‬‬
‫‪ -Positron Emission Tomography (5‬מאפשר חיזוי רגישות ל‪-‬‬
‫‪ ,gleevec‬והדמיית גידולים קטנים (‪ 1‬ס"מ)‪.‬‬
‫רגישות ‪ ,86%‬ספציפיות ‪.98%‬‬
‫‪ -Biopsy (6‬יש סיכון בפרוצדורה הזו מאחר והגידולים הללו‬
‫בד"כ מאד וסקולריים ויש סיכון לדמם‪ ,‬קרע של הגידול‪ ,‬או‬
‫פיזור של תאי הגידול‪.‬‬
‫קביעת השלב‬
:TNM ‫ נקבע לפי‬staging-‫• ה‬
Primary tumor (T)
TX
Primary tumor cannot be assessed
T0
No evidence of primary tumor
T1
Tumor ≤ 2 cm
T2
Tumor > 2 cm but ≤ 5 cm
T3
Tumor > 5 cm but ≤ 10 cm
T4
Tumor > 10 cm in greatest dimension
Regional lymph nodes (N)
N0
No regional lymph node metastasis
N1
Regional lymph node metastasis
Distant metastasis (M)
M0
No distant metastasis
M1
Distant metastasis
‫טיפול‬
Sabiston textbook of surgery,
19th edition
‫טיפול‬
rate of -‫ ה‬-Systemic and locoregional chemotherapy •
.4%‫ עד‬0% ‫ הוא‬benefit
.‫• כימותרפיה ציטוטוקסית קונבנציונלית נחשבת ללא יעילה‬
.‫– בחולים עם מחלה לא מטסטטית‬Radiotherapy •
Hepatic artery embolization or radiofrequency •
.‫ משמש בחולים עם מחלה מטסטטית‬,‫ מוגבל‬-ablation
‫טיפול‬
‫• ‪ -Complete surgical resection‬טיפול ניתוחי הוא‬
‫טיפול הבחירה לגידולים ראשוניים לא מטסטטיים‪.‬‬
‫• הטיפול הוא באמצעות כריתה מלאה של הגידול עם‬
‫שוליים שליליים‪ ,‬כולל כריתת ה‪pseudocapsule-‬‬
‫במלואה‪.‬‬
‫• אם יש שוליים חיוביים יש לעשות ניתוח חוזר‪.‬‬
‫ניתוח‬
• Esophagus:
esophagestectomy/
esophageal sparing wide
local excision
• Stomach:Small-wedge
resection/Largesubtotal/total
gastrectomy
• Small intestine
-Duodenum:
Partial duodenal
resection/Whipple’s
-Small Intestine:
Segmental resection
• Colorectum
-Colon: Colectomy
-Rectum: Anterior
resection/
Abdominoperineal
resection
• Extra-intestinal: En block
resection with adequate
margin
‫חזרת הגידול אחרי ניתוח‬
‫• שלושת הפקטורים העיקריים להערכת הסיכון לחזרה של גידול‬
‫ממוקם לאחר ניתוח הם‪ ,mitotic rate :‬גודל הגידול‪ ,‬והמיקום שלו‪.‬‬
‫‪Cameron current sergical therapy, 10th‬‬
‫‪edition‬‬
‫טיפול ביולוגי מכוון‬
‫)‪(molecular targeted therapy‬‬
‫זהו טיפול במעכבי גדילה‪-‬‬
‫כדי לגדול ולהתפתח‪ ,‬תאים סרטניים צריכים לקבל‬
‫'אותות' כימיים‪ ,‬המורים להם להתחלק ולייצר תאים‬
‫חדשים‪ .‬מעכבי גדילה חוסמים את האותות הללו‪,‬‬
‫ומשפיעים על יכולת הגידול הסרטני לגדול‬
‫ולהתפתח‪.‬‬
KIT
GIST
‫טירוזין קינאז‬
‫גירוי חיצוני של הקולטן‪ ,‬באמצעות קשירת מולקולות מסוימות אל הקולטן‪ ,‬מפעילה‬
‫טירוזין קינאז – אנזים המצוי בקרום התא‪ ,‬והאחראי על הפעלת שרשרת תגובות‬
‫ביוכימיות חיוניות לפעילות התא ולהתרבותו‪ .‬בתאי ‪ GIST‬מכיל הקולטן אזורים בעלי‬
‫מוטציות‪ ,‬הגורמות להפעלת שרשרת התגובות הביוכימיות ללא כל פיקוח‪ ,‬וללא צורך‬
‫בגירוי החיצוני‪ ,‬ובעקבות כך מתרבה התא ללא כל בקרה‪ ,‬עד כדי התהוות הגידול‬
‫והתפשטותו באיברי הגוף‪ .‬רק ב‪ ,GIST-‬מבין כל הממאירויות המוצקות‪ ,‬מהווה‬
‫הטירוזין קינאז מעין צוואר בקבוק הכרחי לפעילות התאית התקינה‪ .‬עקרונית‪ ,‬חסימה‬
‫ספציפית של צוואר הבקבוק בתאים הממאירים ב‪ ,GIST-‬באמצעות תרופות מביאה‬
‫לפגיעה פטאלית בפעילות התא‪.‬‬
‫טיפול ביולוגי מכוון‬
‫)‪(molecular targeted therapy‬‬
‫• אימאטיניב (‪)gleevec‬‬
‫זהו ‪ .thyrosine kinase inhibitor‬התרופה מעכבת את שרשרת האותות בתוך‬
‫תאים סרטניים האחראיים על גדילה והתפתחות של תאים‪ .‬זוהי תרופה‬
‫המוכוונת למטרה ביולוגית והיא יעילה לטיפול ב‪.GIST-‬‬
‫היא יעילה לטיפול גם ב‪ KIT -‬וגם ב‪platelet derived growth factor -‬‬
‫)‪.receptor (PDGFR‬‬
‫תופעות לוואי‪ :‬בחילות והקאות‪ ,‬שלשול‪ ,‬פריחה בעור ונפיחות‪ ,‬במיוחד סביב‬
‫לעיניים‪.‬‬
‫אימאטיניב עשויה לשלוט על התפתחות ‪ GIST‬למשך מספר שנים‪.‬‬
‫הטיפול הזה נחשב ליעיל ובטוח בחולים שלא יכולים לעבור כריתה‪ ,‬או‬
‫בחולים עם גידולים חוזרים או מטאסטטיים‪( -‬בהם אחוזי התמותה אחרי‬
‫ניתוח הם גבוהים מאד)‪.‬‬
‫טיפול ביולוגי מכוון‬
‫)‪(molecular targeted therapy‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫אימאטיניב (‪ -)gleevec‬מחקר גדול‬
‫‪ RCT‬שכלל אוכלוסיית מחקר של ‪700‬‬
‫מטופלים‪ ,‬הראה שיפור בפרוגנוזה‬
‫בשימוש בתרופה זו כטיפול אדג'ובנטי‬
‫לאחר כריתה בחולים עם גידול גדול‬
‫מ‪ 3-‬ס"מ‪.‬‬
‫ה‪ RFS-‬עלה מ‪ 83%-‬בחולים שקיבלו‬
‫פלצבו ל‪ 98%-‬בחולים שקיבלו את‬
‫התרופה (ירידה של ‪ 15%‬בחזרת‬
‫הגידול)‪.‬‬
‫בגידולים מעל ‪ 10‬ס"מ‪ ,‬נצפתה ירידה‬
‫של ‪ 40%‬בשכיחות חזרת הגידול‬
‫המחקר הנ"ל הוביל לאישור התרופה‬
‫ע"י ה‪.FDA-‬‬
‫‪Cameron current sergical therapy,‬‬
‫‪10th edition‬‬
‫טיפול ניאואדג'ובנטי ב‪-‬אימאטיניב‬
‫• הוכח כיעיל בעיקר בחולים עם גידולים ראשוניים‬
‫גדולים‪ ,‬או מעורבות של איברים סמוכים‪ ,‬בחולים עם‬
‫‪ ,low rectal GIST ,duodenal GIST‬או גידולים סמוכים‬
‫ל‪.GEJ-‬‬
‫• ה‪National Comperhensive Cancer Network -‬‬
‫‪ ,(NCCN) guidlines‬ממליץ על מעקב של ‪ CT‬של הבטן‬
‫והאגן לאחר כריתה של גידול ראשוני כל ‪ 3-6‬חודשים‬
‫ב‪ 5-‬השנים הראשונות‪ ,‬ופעם בשנה בהמשך‪.‬‬
‫• בחולים עם גידולים קטנים (<‪ 2‬ס"מ) מספיק מעקב‬
‫קצר יותר ובתכיפות נמוכה יותר‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫הזמן הממוצע לחזרה‪ 18-24 -‬חודשים‬
‫השרידות לשנתיים‪ ,‬עלתה עקב השימוש באימטיניב מ‪ 40%‬לקרוב ל‪ .80%-‬ה‪-‬‬
‫‪ median survival time‬עומד על ‪ 5‬שנים‪.‬‬
‫עם זאת‪ ,‬ברוב המקרים אין נסיגה מלאה של הגידול‪ ,‬ורוב הגידולים יהפכו תוך‬
‫תקופה של ‪ 18‬חודשים למפושטים‪ ,‬או ייפתחו עמידות לטיפול‪.‬‬
‫טיפול ביולוגי מכוון‬
‫)‪(molecular targeted therapy‬‬
‫• סוניטיניב (‪)sutent‬‬
‫סוג נוסף של ‪ .thyrosine kinase inhibitor‬משתמשים בה‬
‫לטיפול בגידולים שאינם מגיבים לאימאטיניב‪ ,‬או כאשר תופעות‬
‫הלוואי של אימאטיניב חמורות מדי‪ .‬היא פועלת במנגנון דומה‬
‫לזה של אימאטיניב (חסימת האותות בתוך תאי הגידול‬
‫הסרטני‪ ,‬ומניעת סדרת תגובות כימיות שגורמת לתא‬
‫להתפתח)‪ ,‬ובנוסף‪ ,‬היא מסייעת במניעת פיתוח כלי דם‬
‫חדשים בתוך הגידול הסרטני‪ .‬ולפיכך מונעת אספקת דם‬
‫לגידול‪.‬‬
‫תופעות לוואי‪ :‬עייפות‪ ,‬שלשול‪ ,‬רגישות בידיים ובכפות‬
‫הרגליים‪ ,‬רגישות בפה‪ ,‬שינויים בטעם ואובדן תיאבון‪.‬‬
‫סיכום‬
‫• הפרזנטציה של ‪ GIST‬תלויה במיקום האנטומי של‬
‫הגידול‬
‫• אבחנה‪ CD 117 -‬מהווה מרקר אבחנתי ל‪.GIST-‬‬
‫• טיפול‪:‬‬
‫ ‪ - Complete surgical resection‬טיפול הבחירה‬‫ ‪ – Imatinib mesylate‬להקטנת שכיחות החזרה של‬‫הגידול‬

similar documents