Lithogénèse

Report
Physiopathologie des
lithiases cholestéroliques
Journées de DES octobre 2013 Caen
Sommaire
• Lithogénèse
•
•
•
•
Diagramme de Small
Cholestérol
Lithogénèse
Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire
•
•
•
•
•
Métabolisme hépatique du cholestérol
Synthèse des acides biliaires
Cycle entéro-hépatique
Métabolisme des phospholipides
Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse
•
•
•
•
Anomalies des transporteurs biliaires
Anomalies des récepteurs cellulaires
Hypomobilité biliaire
Synthèse
Lithogénèse
Sommaire
• Lithogénèse
•
•
•
•
Diagramme de Small
Cholestérol
Lithogénèse
Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire
•
•
•
•
•
Métabolisme hépatique du cholestérol
Synthèse des acides biliaires
Cycle entéro-hépatique
Métabolisme des phospholipides
Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse
•
•
•
•
Anomalies des transporteurs biliaires
Anomalies des récepteurs cellulaires
Hypomobilité biliaire
Synthèse
Lithogénèse: 3 conditions
Sursaturation
de la bile en
cholestérol
Déshydratation
de la bile
Hypomotilité de la vésicule
biliaire
100 0
Diagramme de Small
0
100
100
% Acides biliaires
Bile normale: 80% d’acides biliaires, 15 % de
phospholipides et 5 % de cholestérol
0
Admirand and Small 1968
Sursaturation en cholestérol
Bile sursaturée en
cholestérol
 formation de
cristaux de
cholestérol
100 0
Excès de
cholestérol
Déficit en acides biliaires
et en phospholipides
0
100
100
% Acides biliaires
0
Lithogénèse: cholestérol
Phospholipides
Cholestérol
Organisation en micelles
LIPOSOLUBLE
HYDROSOLUBLE
Wang et al. 2009
3 structures
Phospholipides
Cholestérol
Bilirubine
conjuguée
Acide biliaire
Peu
macromoléculaires
formées par les
lipides biliaires:
-micelle simple
-micelle mixte
-vésicule
Wang et al. 2009
Lithogénèse
Vésicules unilamellaires: PL + CH
Micelles simples
Fusion
Micellisation
Micelles mixtes AB + PL + CH  stables
Sursaturation
en cholestérol
Vésicules multilamellaires: PL + CH  instables
Nucléation
Agrégation
Calcul biliaire
Cristaux
Paumgartner, Lancet 1991
Lithogénèse
Rôle de la vésicule biliaire
Phase de
jeune
Mucus = matrice
pour la formation
des cristaux et des
lithiases biliaires
Concentration de la
bile: - 90% poids
 Favorise la
nucléation
Clinics and research in Hepatology and Gastroenterology , 2011
Lithogénèse
Rôle de la vésicule biliaire
Réponse à
l’alimentation
Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006
Physiologie biliaire
Sommaire
• Lithogénèse
•
•
•
•
Diagramme de Small
Cholestérol
Lithogénèse
Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire
•
•
•
•
•
Métabolisme hépatique du cholestérol
Synthèse des acides biliaires
Cycle entéro-hépatique
Métabolisme des phospholipides
Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse
•
•
•
•
Anomalies des transporteurs biliaires
Anomalies des récepteurs cellulaires
Hypomobilité biliaire
Synthèse
Métabolisme du cholestérol
Transport du cholestérol dans l’hépatocyte
Lipase hépatique
VLDL
APO E
LDL
Chylomicrons
TG
LDLR
LRP
CE
LCAT
CH
LCAT
CH
Entérocyte
Sang sinusoïdal
LCAT
HDL
SR-B1
CE
Hépatocyte
Zanlungo et al., Curr Opin Lipidol, 2004
Métabolisme du cholestérol
Métabolisme intra-hépatique du cholestérol
CH
Hépatocyte
Hépatocyte
Acétyl-CoA
HMG CoA R
CYP7A1
Acides
biliaires
primaires
Canalicule
biliaire
Stockage
CH
ACAT
CE
CH
VLDL
Métabolisme du cholestérol
Homéostasie du cholestérol
Hépatocyte
Synthèse des acides biliaires
Acides biliaires primaires
FOIE
ACIDE
CHOLIQUE
(70%)
CHOLESTEROL
7 alpha-hydroxylase
ACIDE
CHENODESOXYCHOLIQUE
(30%)
Hépatocyte
Conjugaison des acides biliaires
FOIE
Glycine
Taurine
ACIDES BILIAIRES
PRIMAIRES
SECONDAIRES
TERTIAIRES
Hépatocyte
ACIDES BILAIRES
CONJUGUES
VESICULE
BILIAIRE
Tube digestif
Synthèse des acides biliaires
Acides biliaires secondaires
PRIMAIRES
LUMIERE
INTESTINALE
SECONDAIRES
Ac CHOLIQUE
Ac CHENODESOXYCHOLIQUE
Ac DESOXYCHOLIQUE
Ac LITHOCHOLIQUE
ACTION BACTERIES COLIQUES
DESHYDROXYLATION
DECONJUGAISON
Cycle entéro-hépatique
Réabsorption des sels
biliaires:
-90% dans l’iléon terminal
-5% dans le colon
Production des sels
biliaires: 5%
Excrétion dans le fécès: 5%
Syndrome du grêle court
par résection étendue du
grêlé  malabsorption
des sels biliaires
Dowling 1973
Métabolisme des phospholipides
SYNTHESE DE NOVO
PE
PEMT
MEMBRANE DES HDL
CHOLINE
Voie ubiquitaire
PHOSPHATIDYLCHOLINE
HDL
Canalicule
biliaire
PHOSPHATIDYLCHOLINE
Smit et al. 1993
Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires
Réabsorption
intestinale des
acides biliaires
Canalicule biliaire
Acides biliaires
+
+
FXR
+
CYP7A1
+
ABCB4
+
ABCB11
Acides biliaires
SHP
-
ABCG5
LXR
Cholestérol
Phospholipides
+
+
ABCG8
Cholestérol
Hépatocyte
Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013
Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires
Réabsorption
intestinale des
acides biliaires
Acides biliaires
+
Canalicule biliaire
+
FXR
LITHOPROTECTION:
+
CYP7A1
FXR, ABCB4 et
SHP
ABCB11-
+
ABCB4
LITHOGENESE:
LXR,
Acides
biliaires
ABCB11
ABCG5 et ABCG8
+
ABCG5
LXR
Oxystérols
+
Phospholipides
+
ABCG8
Cholestérol
Hépatocyte
Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013
Facteurs influençant la lithogénèse
Sommaire
• Lithogénèse
•
•
•
•
Diagramme de Small
Cholestérol
Lithogénèse
Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire
•
•
•
•
•
Métabolisme hépatique du cholestérol
Synthèse des acides biliaires
Cycle entéro-hépatique
Métabolisme des phospholipides
Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse
•
•
•
•
Anomalies des transporteurs biliaires
Anomalies des récepteurs cellulaires
Hypomobilité biliaire
Synthèse
Anomalies des transporteurs
Réabsorption
biliaires
intestinale des
acides biliaires
Mutation inactivatrice du
transporteur ABCB4 (= MDR3)
-Cholestase hépatique
intrafamiliale
FXR
-Lithiase intrahépatique
cholestérolique
+
Canalicule biliaire
+
ABCB4
+
ABCB11
ABCG5
LXR
+
ABCG8
Phospholipides
Acides biliaires
Cholestérol
Hépatocyte
Erlinger 2009
Anomalies des transporteurs
Réabsorption
biliaires
intestinale des
acides biliaires
Canalicule biliaire
+
+
ABCB4
Phospholipides
FXR
Mutation inactivatrice
du
transporteur ABCB11
+
ABCB11
ABCG5
LXR
+
ABCG8
Hépatocyte
Acides biliaires
Cholestérol
Anomalie des transporteurs
Réabsorption
biliaires
intestinale des
acides biliaires
Canalicule biliaire
+
+
Mutation activatrice du
FXRet ABCG5
transporteur ABCG8
 Mutation p.D19H du
transporteur ABCG8
+
ABCB4
ABCB11
ABCG5
LXR
+
ABCG8
Phospholipides
Acides biliaires
Cholestérol
Hépatocyte
Erlinger 2009
Anomalies des récepteurs
Réabsorption
nucléaires
intestinale des
acides biliaires
Canalicule biliaire
Mutation inactivatrice du FXR
+
FXR
+
ABCB4
+
ABCB11
ABCG5
LXR
+
ABCG8
Phospholipides
Acides biliaires
Cholestérol
Hépatocyte
Erlinger 2009
Anomalies des récepteurs
Réabsorption
nucléaires
intestinale des
acides biliaires
Canalicule biliaire
+
Mutation activatrice du LXR?
FXR
+
ABCB4
+
ABCB11
ABCG5
LXR
+
ABCG8
Phospholipides
Acides biliaires
Cholestérol
Hépatocyte
Erlinger 2009
Hypomobilité biliaire
Inflammation
de la paroi de
la vésicule
biliaire:
bactéries,
cholestérol
Anomalie
des
récepteurs
CCK1
Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006
Origine multifactorielle de la lithogénèse
Infection
bactérienne
Mutation réc.
CCK-1
Gènes
lith
Régime riche
en
cholestérol
Hypomobilité
biliaire
Gènes
MUC
Déplétion
du stock
d’acides
biliaires
Hypersécrétion
de mucus
Transporteurs
biliaires: ABCB4,
ABCB11, ABCG8
Réc
nucléaires
Anomalie de
réabsorption
des sels
biliaires
Conclusion
• Les calculs de cholestérols = sursaturation de la bile en cholestérol,
défaut de solubilisation du cholestérol
• Transporteurs hépatocytaires des acides biliaires, des phospholipides
et du cholestérol  cause génétique de la lithiase biliaire?
• Anomalies des récepteurs nucléaires  sursaturation en cholestérol
• Récepteurs nucléaires et transporteurs biliaires  futures cibles
thérapeutiques?

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