Cursul II - OvidiusMD

Report
Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” Timișoara
Disciplina ALERGOLOGIE
allergy
CURSUL 3
REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE
(continuare)
Prof. Univ. Dr. Carmen BUNU PANAITESCU
2013
Reacţiile de hipersensibilitate
• răspuns imun exagerat şi/sau inadecvat, generat de către
sistemul imunitar, la contactul cu diferite antigene
• reacţii consecutive interacţiunii Ag-Ac in vivo
• apariţia lor este condiţionată de sensibilizarea prealabilă a
organismului-gazdă, în urma unui prim contact cu antigenul
• rezultatul acţiunii imunităţii specifice umorale sau mediate
celular
• produc leziuni tisulare severe prin declanşarea unor procese
inflamatorii acute sau cronice
• clasificate în funcţie de:
– mecanismul imunologic implicat
– moleculele şi celulele participante
– momentul apariţiei simptomelor
L. C.
Reacţiile de hipersensibilitate
• răspunsul imun normal se caracterizează prin:
 răspuns imun umoral normal
– clasă adecvată de Ig: IgM – răspuns imun umoral primar
IgG – răspuns imun umoral secundar
IgA – la nivelul mucoaselor
– producţie de Ac adecvată nivelului de Ag
– lipsa producerii unor cantităţi mari de complexe imune
circulante
– concentraţii foarte mici de autoanticorpi
L. C.
Reacţiile de hipersensibilitate
• răspunsul imun normal se caracterizează prin:
răspuns imun celular normal
– Ag nu sunt expuse direct pe membrana celulară fiind
prezentate numai la nivelul MHC I (Ag endogene) sau MHC
II (Ag exogene)
• este strict localizat la locul unde se află Ag :
– la poarta de intrare în organism – pentru Ag exogene
– în ţesuturile unde se găseşte Ag – pentru Ag endogene
• nu se însoţeşte de leziuni tisulare, iar dacă acestea totuşi se
produc, sunt minime şi cu rezoluţie rapidă
L. C.
Clasificarea Gell-Coombs
 reacţii mediate de imunitatea umorală:
1.Hipersensibilitatea de tip I (imediată) sau
anafilactică
– mediată prin Ac de tip IgE
2.Hipersensibilitatea de tip II sau citotoxică
– datorată prezentării anormale de Ag pe
membranele celulelor neprezentatoare de Ag
– mediată prin Ac de tip IgM şi IgG, care Philip George Houthem Gell
1914 - 2001
distrug celulele ţintă
3.Hipersensibilitatea de tip III sau prin
complexe imune
– caracterizată
prin
hiperproducţie
de
complexe imune Ag-Ac circulante (CIC) sau
tisulare
 reacţii mediate de imunitatea celulară:
4.Hipersensibilitatea de tip IV sau întârziată
– mediată prin limfocite T cu producere de
Robert Royston Amos Coombs
leziuni tisulare importante
1921 - 2006
L. C.
Clasificarea Gell-Coombs
L. C.
Reacţiile de hipersensibilitate
1. Reacţia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacţia de hipersensibilitate de tip II
3. Reacţia de hipersensibilitate de tip III
4. Reacţia de hipersensibilitate de tip IV
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip I
• cea mai frecventă
• debut rapid – câteva min. de la contactul cu Ag = alergen –
inhalator, alimentar, medicamentos
• se dezvoltă la persoane cu predispoziţie genetică - teren atopic
• mediată prin Ac de tip IgE sintetizaţi în exces
• celulele efectoare: mastocitele, bazofilele, eozinofilele
• necesită cel puţin un contact sensibilizant anterior cu alergenul
→ răspuns imun primar
• contactele ulterioare cu alergenul sensibilizant → răspuns
imun secundar - desfăşurat în două etape:
– faza precoce
– faza tardivă
• implicată în mecanismul fiziopatogenic al rinitei alergice,
astmului bronşic alergic, dermatitei atopice, şocului anafilactic
L. C.
Răspunsul imun alergic primar
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
• preluarea și procesarea fragmentelor peptidice alergenice de către CD
• activarea limfocitele Th naive prin recunoaşterea complexului Ag-MHC II
• expresie  de molecule de costimulare și producție accentuată de IL-4 / IL-13
• stimularea limfocitelor B cu orientarea izotipului de Ig secretate → IgE
• IgE difuzează local, trec în vasele limfatice şi sanguine, iar la nivelul tisular
se leagă de receptorii specifici de înaltă afinitate pentru IgE (FcεRI) de pe
mastocite → se produce sensibilizarea mastocitelor, pentru a răspunde la o
L. C.
nouă expunere la alergen
Răspunsul imun alergic secundar – faza
precoce
• apare la 10 min după
expunerea la alergene
• atinge un nivel maxim la 30
min
• durează 1-3 h
• celulele
inițiatoare:
mastocitele, care leagă IgE
prin FcεRI exprimați pe
suprafaţa membranei
• legarea
alergenelor
de
complexele
IgE-FcεRI
determină
→ activarea mastocitelor
→ degranulare mastocitară
↓
eliberare de mediatori
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
preformaţi şi formaţi de novo
• se traduce prin: contracţia musculaturii netede, vasodilataţie, creşterea
permeabilităţii vasculare, hipotensiune, secreţie de mucus, prurit
L. C.
Răspunsul imun alergic secundar – faza
tardivă
• apare la câteva ore de la
contactul cu alergenul (2-8 ore)
• amplifică răspunsul inflamator
precoce
• este consecinţa factorilor
chemotactici şi a eliberării de
mediatori inflamatori: IL-4, IL-5,
IL-13, TNF-α
• se constituie un infiltrat
inflamator
cu
eozinofile,
neutrofîle, bazofile, limfocite
Th2 şi monocite → activarea
acestor celule cu perpetuarea
răspunsului
inflamator
şi
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
producerea de leziuni tisulare
• elastaza eliberată de neutrofile → degradarea colagenului tip III
• proteina bazică eozinofilică → lezarea celulele epiteliale
L. C.
Inflamaţia alergică cronică
• se dezvoltă în urma expunerii
repetitive/persistente la alergeni
• se caracterizează prin:
– acumularea
tisulară
de
eozinofile, bazofile, neutrofile,
monocite, limfocite Th2
– creşterea
numărului
de
mastocite în ţesuturi → expresie
crescută de FcεRI, care leagă
IgE
– inițierea
unor
interacțiuni
complexe
între
celulele
recrutate, cele rezidente şi cele
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
structurale
• inflamația alergică cronică → lezare epitelială, exacerbată de expunerea la
patogeni și factori de mediu → activarea răspunsului reparator :
1.îngroşarea peretelui căilor respiratorii
2.↑ depunerii de proteine în matricea extracelulară (fibronectină, colagen I, III, V)
L. C.
3.hiperplazia celulelor mucoase → ↑ producției de mucus
Mediatorii reacţiei alergice
1. Mediatori primari
 Mediatori preformaţi
• Histamina
• Serotonina
• Factori chemotactici pentru
eozinofile (ECF-A) şi neutrofile
(NCF-A)
 Mediatori derivaţi din matricea
granulelor
• Proteaze
• Hidrolaze
• Proteoglicani
• Peroxidaze
• Factori
inflamatori
ai
anafilaxiei
Adaptat după http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivityreactions.html
L. C.
Mediatorii reacţiei alergice
2. Mediatori secundari
 Mediatori sintetizați de novo
• Leucotriene(LTB4, C4, D4,
E4)
• Prostaglandine (PGD2)
• Tromboxani
• PAF
• Metaboliți toxici ai oxigenului
• Bradikinină
 Citokine
• Interleukine: IL-3, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-11
• Proinflamatoare
și
activatoare: TNF-α, IL-1β,
endotelina-1
Adaptat după http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivityreactions.html
L. C.
Mediatorii reacţiei alergice
1. Mediatori primari
 Mediatori preformaţi
• Histamina
– constituent major al granulaţiilor mastocitare
– acţiunile sale apar la scurt timp după degranularea acestora,
în urma legării de receptorii specifici (H1, H2, H3) şi sunt de
scurtă durată, deoarece este metabolizată rapid (1-2 minute)
– acţiunea pe receptorii H1 (piele, musculatură netedă) →
apariţia principalelor simptome ale reacţiei alergice: ↑
permeabilităţii vasculare, bronhoconstricţie, contracţie
musculaturii intestinale, vasoconstricţie pulmonară şi ↑
secreţiei mucoase nazale
– acţiunea pe receptorii H2 → contracţia musculaturii
respiratorii, producţție ↑ de mucus pe căile respiratorii,
inhibarea degranulării bazofilelor şi a mastocitelor cutanate şi
activarea limfocitelor T
L. C.
Mediatorii reacției alergice
 Mediatori preformaţi
• Serotonina
– constituent al granulațiilor bazofilice și absent în cele
mastocitare
– acţiune asemănătoare histaminei
• Factori chemotactici pentru eozinofile/neutrofile (ECFA/NCF-A)
– determină atragerea acestor celule la locul reacției alergice
– stimulează eliberarea proteinei bazice majore - rol în
procesul de distrucţie tisulară din faza tardivă a reacţiei
alergice şi anafilaxie
L. C.
Mediatorii reacției alergice
 Mediatori derivaţi din matricea granulelor
• Proteaze (triptaza, chimaza, catepsina G, carboxipeptidaza)
– componenta principală – triptaza - se găseşte în toate
mastocitele și în foarte puţine alte celule, motiv pentru care
este un marker foarte bun al activării mastocitare
– chimaza - rol în remodelarea tisulară şi în inflamaţiile
mucoasei
– alte acțiuni: activarea complementului cu generare de
anafilatoxine (C3a, C5a), generarea angiotensinei, generare
de kinine → vasodilataţie, edem
L. C.
Mediatorii reacţiei alergice
2. Mediatori secundari
 Mediatori sintetizaţi de novo
• sintetizaţi rapid în urma degranulării mastocitare
• O parte sunt metaboliţi ai acidului arahidonic (eliberat din
fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2) - efecte
~ histaminei, dar acţionează mai lent și pe o durată mai lungă
• Leucotriene (LT)
–metaboliţi ai acidului arahidonic generaţi pe calea lipooxigenazei
–cele mai active LT sunt C4, D4 și E4
–efecte: contracția musculaturii netede, ↑ secreţiei de mucus,
vasodilatatoare/vasodepresoare → colaps, ↑ permeabilităţii
vasculare
–LTB4 – deţine pe lângă acţiunea vasoactivă şi activitate
chemotactică şi chimiocinetică de atragere a neutrofilelor şi
degranulare a acestora
L. C.
Mediatorii reacţiei alergice
2. Mediatori secundari
 Mediatori sintetizaţi de novo
• sintetizaţi rapid în urma degranulării mastocitare
• O parte sunt metaboliţi ai acidului arahidonic (eliberat din
fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2) - efecte
~ histaminei, dar acţionează mai lent și pe o durată mai lungă
• Prostaglandine (PGD2) şi tromboxani
–metaboliţi ai acidului arahidonic generaţi pe calea ciclooxigenazei
–efecte similare cu cele ale LT
• PAF (factor de activare a trombocitelor)
–agregarea şi activarea trombocitelor + activitate ≈ histamina
L. C.
Mediatorii reacţiei alergice
 Mediatori sintetizaţi de novo
• Metaboliţi toxici ai oxigenului
– cuprind – radicali ioni de oxigen, apă oxigenată, radicali
hidroxid, monoxid şi dioxid de azot
– efecte toxice şi distructive asupra structurilor celulare
învecinate, vasoactive, chemotactice şi spasmogene
• Bradikinina
– determină vasodilataţie cu ↑ permeabilităţii vasculare,
contracţia musculaturii netede, hipotensiune şi activarea
metabolismului acidului arahidonic
 Citokine
• mediatori solubili secretaţi de mastocite ce pot acţiona asupra
celulelor care le sintetizează (efect autocrin), asupra unor
celule din vecinătate (efect paracrin) sau de la distanţță
(efect endocrin)
• joacă un rol important în faza tardivă a reacţiei alergice
L. C.
Mediatorii reacției alergice
IL-4
– factor autocrin de creştere şi maturare a Ma şi Ba
– induce diferenţierea limfocitelor T naive în limfocite de tip
Th2, care vor produce, în cont., IL-4 şi inhibă producţia de
IFN-γ
– stimulează proliferarea şi maturarea limfocitelor B în
plasmocite cu inducerea sintezei de IgE
– stimulează capacitatea macrofagelor de prezentare a Ag
IL-5
– factor chemotactic, de proliferare şi maturare al eozinofilelor
→ migrarea specifică a acestora din sânge în ţesuturi cu
acumularea lor şi activarea degranulării cu eliberare de
mediatori citotoxici
– la nivelul bazofilelor activate stimulează eliberarea de
histamină şi producția de leucotriene
IL-13
– unul dintre principalii mediatori ai inflamaţiei alergice
– efecte similare cu IL-4
L. C.
Imunoglobuline (Anticorpi)
• globuline serice produse de către limfocitele B în urma
stimulării antigen-specifice a acestora
• au specificitate extrem de ridicată fiind capabile să
detecteze anumite molecule de Ag din alte 108 molecule
similare
• prezenţa unui Ag nu determină producerea unui singur tip de
Ac, ci un amestec de diverse clase, care au în comun faptul că
se unesc cu Ag respectiv îndreptându-se împotriva diverşilor
epitopi
• toate imunoglobulinele produse de un singur limfocit B sau de
clone ale acestuia au aceeaşi specificitate şi sunt capabile
să recunoască şi să lege doar un singur Ag sau epitop
• există mai multe clase de imunoglobuline: IgA, IgD, IgE, IgG,
IgM
L. C.
Imunoglobuline - Structură
• structură glicoproteică alcătuită
din:
– două lanţuri grele identice
notate cu H (heavy)
– două lanţuri uşoare identice
notate cu L (light)
legate între ele prin punţi
disulfidice
• scindarea moleculei cu papaină →
→ trei fragmente aproximativ egale:
– două fragmente identice, care
leagă epitopul – paratop (Fab)
– un fragment cristalizabil (Fc) –
cu funcţie efectoare (fixarea
complementului, fixarea pe celule
prin receptorii FcR)
Adaptat după Jatinderpal Kalsi. Expert Reviews in Molecular Medicine
1999.
L. C.
Imunoglobuline - Structură
• fiecare lanţ conține:
– o regiune variabilă: VL, respectiv
VH
– una, respectiv trei regiuni
constante: CL, respectiv CH1, CH2,
CH3
• lanţurile uşoare pot fi de două
tipuri: κ (kappa) şi λ (lambda)
• pe baza diferenţelor de la nivelul
regiunilor constante ale lanţurilor
grele, Ig se împart în 5 clase:
Adaptat după Jatinderpal Kalsi. Expert Reviews in Molecular Medicine
– IgA – lanţ greu α (alpha)
1999.
– IgD – lanţ greu δ (delta)
• în cadrul unei Ig ambele
– IgE – lanţ greu ε (epsilon)
lanţuri uşoare şi ambele
– IgG – lanţ greu γ (gamma)
lanţuri grele sunt de acelaşi
– IgM – lanţ greu µ (miu)
izotip
L. C.
Imunoglobulina E - IgE
•
•
•
•
•
•
•
•
reprezintă sub 0,001% din totalul Ig serice = 0,1-0,4 μg/ml
timp de înjumătăţire – 3 zile
greutate moleculară = 190 kDa
datorită nivelelor serice foarte scăzute pot fi puse în evidenţă
doar prin metode radio-imunologice sau imuno-enzimatice
nivele serice sunt foarte scăzute datorită faptului că odată
secretate, IgE se leagă de suprafaţa mastocitelor prin
interacţiunea cu receptorii FcεRI ai acestora → degranulare
mastocitară → reacţie de hipersensibilitate de tip imediat
dacă se leagă de receptorii FcεRII de pe monocite şi
macrofage, mediază reacţiile citotoxice faţă de paraziţi
concentraţia serică ↑ în boli alergice şi parazitare
complexele imune formate cu IgE nu activează
complementul
L. C.
RH tip I - Expresie clinică
 Rinita alergică
–alergenii inhalatorii  eliberarea histaminei şi a altor mediatori
din mastocitele sensibilizate ale mucoasei nazale şi conjunctivale
 vasodilataţie locală,  permeabilităţii capilare  exudat
conjuctival şi nazal apos, strănut, tuse
–unele particule din aer (clor, detergenţi), care în mod normal
sunt tolerate, pot agrava simptomele prin iritaţia pe care o produc
 Astmul bronşic alergic
–degranularea mastocitelor din căile respiratorii inferioare 
contracţia musculaturii bronşice netede (bronhoconstricţie)
–se asociază edemul mucoasei, inflamaţia şi secreţia de mucus
–faza precoce: în primele minute după contactul cu alergenul 
eliberare de histamină, leucotriene, prostaglandine 
bronhoconstricţie, secreţie de mucus
–faza tardivă: după mai multe ore  eliberare de citokine 
continuă inflamaţia bronşică
L. C.
RH tip I - Expresie clinică
 Alergiile alimentare
– reacţie la alergeni ingeraţi cu mecanism imunologic diferit de
intoleranţele alimentare, reacţiile farmacologice sau reacţiile
toxice
– degranularea mastocitelor din tractul gastrointestinal 
contracţia musculaturii netede intestinale, vasodilataţie 
vărsături, crampe abdominale şi diaree
– creşterea permeabilității mucoasei  pătrunderea alergenilor
în torentul circulator  crize de astm, rinoree, urticarie
 Dermatita atopică
– boală inflamatorie cutanată asociată, de obicei, cu istoric
familial de atopie
– factori determinanți: substanţe iritante, alergeni alimentari şi
de mediu  eritem, prurit
– dezechilibru al sistemului imunitar → stimulată producţia de
limfocite Th2
L. C.
RH tip I - Expresie clinică
 Șocul anafilactic
– reacţie sistemică foarte severă, cu potenţial letal foarte ridicat
– se dezvoltă la câteva minute după contactul cu un alergen
ingerat, inhalat sau injectat
– eliberarea mediatorilor mastocitari determină:
 vasodilataţie sistemică cu hipotensiune severă
 edem al mucoasei bronşice cu bronhoconstricţie şi
dispnee severă
 edem al căilor respiratorii superioare (faringe, laringe,
trahee)
  permeabilităţii capilarelor periferice  extravazarea
plasmei, hipovolemie, hemoconcentraţie
  ţesuturi hipoxice, acidotice
L. C.
Reacţiile de hipersensibilitate
1. Reacţia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacţia de hipersensibilitate de tip II
3. Reacţia de hipersensibilitate de tip III
4. Reacţia de hipersensibilitate de tip IV
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip II
• mediată de Ac de tip IgG sau IgM îndreptate împotriva
antigenelor de pe suprafața celulelor somatice sau împotriva
unor proteine ce intră în componenţa ţesutului conjunctiv
• Ag pot fi de natură:
– endogenă (proprii organismului)
– exogenă - haptene care se
membranare (ex. medicamente)
ataşează
suprafeţelor
• Ag membranare sunt recunoscute de către macrofage sau
celule dendritice  internalizarea şi procesarea Ag 
prezentarea către limfocite B  sinteză de IgG sau IgM
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip II
• Ig se leagă de Ag de pe suprafaţa celulelor individului 
atacarea şi distrugerea celulelor prin trei mecanisme:
1. Activarea complementului →
formarea complexului de atac al
membranei,
care
determină
formarea
unor
canale
membranare  liza celulară
2. Citotoxicitate mediată celular
anticorp-dependentă → celulele
citotoxice (celule
NK), care
prezintă receptori Fc se leagă de
regiunea Fc a Ac fixaţi pe diferite
celule  liza celulară
3. Anticorpi anti-receptor care se leagă de receptorii sau
moleculele fiziologice de suprafaţă ale celor mai importante
celule pot activa sau inhiba funcţiile normale ale acestora, fără
activarea complementului
L. C.
Adaptat după http://www.Imunopaedia.org
Reacţii posttransfuzionale
• pe suprafaţa hematiilor se găsesc diferite proteine şi
glicoproteine
• Sistemul AB0:
Genotip
Fenotip
(grupă sanguină)
Antigene (Ag) pe
suprafaţa hematiilor
Anticorpi (Ac)
în plasmă
AA, A0
A
A
anti-B
BB, B0
B
B
anti-A
AB
AB
A şi B
-
00
0
-
anti-A şi anti-B
• Ac anti-A şi anti-B sunt de
tip IgM → reacţionează cu
antigenele de grup ABO ale
eritrocitelor → aglutinare →
activarea
complementului
seric
→
hemoliză
intravasculară
Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006
L. C.
Primitor
Reacții posttransfuzionale
0
A
Donor
0
A
B
AB
= compatibilitate
(în
sângele
donorului nu există
Ag,
care
să
interacţioneze
cu
Ac primitorului)
= incompatibilitate
(în
sângele
donorului există Ag,
care
interacţionează cu
Ac primitorului)
B
AB
L. C.
Reacţii posttransfuzionale
• Imediate (câteva ore):
– hemoliză intravasculară  hemoglobina liberă poate fi
detectată în plasmă  filtrare prin rinichi  hemoglobinurie
– hemoglobină  bilirubină  toxicitate
– Manifestări clinice: febră, frison, lombalgii
– Tratament:oprirea imediată a tranfuziei cu menţinerea
fluxului urinar (acumulare de Hb la nivel renal  necroză
tubulară ac.)
• Întârziate (2-6 zile):
– la indivizi care au primit transfuzii repetate cu sânge compatibil
AB, dar incompatibil în ceea ce priveşte alte Ag (Rh, Kidd, Kell)
– proliferarea clonală a limfocitelor B → producerea de Ac de tip
IgG, care stimulează complementul mai puţin eficient  liză
celulară incompletă  celulele sunt distruse extravascular prin
aglutinare, opsonizare, fagocitoză de către macrofage
L. C.
Anemia hemolitică a nou-născutului
• Ac materni IgG specifici pentru Ag fetale străbat placenta şi
produc liza hematiilor fetale - mamă Rh-, făt Rh+ (Ag D prezent
pe hematiile fătului, Ac anti-D prezenţi în sângele mamei)
Eritroblastoza fetală – forma cea mai gravă
• imunizarea mamei se realizează prin:
– sarcină anterioară cu făt Rh+ - la
naştere sau prin avort, ruptură de
placentă, manevre obstetricale, care
afectează integritatea peretelui uterin →
sângele fetal pătrunde în cantitate mare
în circulaţia mamei:
→ proliferarea clonală a limfocitelor B
→ Ac IgM (nu străbat placenta)
→ limfocite B de memorie → Ac IgG
la sarcinile ulterioare (străbat placenta)
– transfuzie cu sânge Rh+
Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006
L. C.
Anemia hemolitică a nou-născutului
• Manifestări clinice
– anemie, bilirubinemie, icter
– insuficienţă cardiacă, hepato-splenomegalie
– edem generalizat (hidrops fetalis)
• Tratament
 în timpul sarcinii:
– transfuzie
totală
intrauterină
(hematii Rh+  hematii Rh-)
– plasmafereză (eliminarea Ac antiRh din sângele mamei)
 după naştere:
– UV (descompunerea bilirubinei)
– transfuzii totale sanguine
• Profilaxie
– Ac anti-Rh administraţi în primele ore după naştere - se leagă
de hematiile fetale Rh- înainte de activarea limfocitelor B
L. C.
Reacţiile de hipersensibilitate
1. Reacţia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacţia de hipersensibilitate de tip II
3. Reacţia de hipersensibilitate de tip III
4. Reacţia de hipersensibilitate de tip IV
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip III
• expunerea sistemul imunitar la un exces de
Ag solubile pe o perioadă lungă de timp →
complexe Ag-Ac circulante (CIC) insolubile –
care nu pot fi eliminate de celulele fagocitare
• Ag responsabile – 2 tipuri:
1. proteine non-self provenite de la infecţii
cronice sau medicamente/proteine nonself injectate în circulaţie
2. proteine self care generează producţia
de autoanticorpi
• Ac – de tip IgG
• persistenţa CIC în circulaţie → depunerea lor
în pereţii vaselor de sânge, rinichi, piele sau
articulaţiilor → activarea locală a sistemului
complement şi recrutarea de celule inflamatorii
cu eliberare de factori proinflamatori
Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip III
• în funcţie de mărimea CIC:
– mari – se depun la nivelul membranei bazale a vaselor
sanguine sau a glomerulilor renali
– mici - străbat membrana bazală și se depun la nivel
subepitelial
• generează două tipuri de reacţii:
– generalizate – Ex. Boala serului
– localizate - piele – Ex. Lupus eritematos sistemic, reacţia
Arthus
- rinichi - Ex. Nefrită lupică
- plămâni – Ex. Aspergiloză pulmonară
- vase sanguine – Ex. Poliarterită
- articulaţii – Ex. Artrită reumatoidă
• în funcţie de natura Ag:
– proteine self → boli autoimune – Ex. LES, Artrită
reumatoidă
– medicamente → Reacții alergice medicamentoase
– proteine
virale,
bacteriene,
parazitare
–
Ex.
Glomerulonefrită post-streptococică, meningită, hepatită,
L. C.
mononucleoză infecţioasă
Boala serului
• exemplul clasic de boală prin complexe imune
• a fost descrisă pentru prima dată la pacienţii care primeau
anti-toxină difterică sau tetanică din serul de cal
• CIC formate se depun în capilarele din piele, glomeruli renali
și articulaţii → inflamaţie mediată prin complement
• Manifestări clinice
– se dezvoltă la 10-14 zile de la
expunere
– febră, erupţii cutanate, vasculită
generalizată, artrită, hematurie
– dispar la 1-2 zile de la intreruperea
expunerii
• rar întâlnită în zilele noastre, deoarece
imunizarea activă cu anatoxină difterică şi
tetanică a redus nevoia de anti-toxine de
origine animală
L. C.
Reacţia Arthus
• depunere in situ, la locul injectării, de CIC în capilarele din
piele după injecţii i.d. sau s.c. la persoane imunizate anterior
• se dezvoltă la 4-10 ore de la injectare
• reacţie de tip vasculitic cu edem localizat şi eritem → necroză
tisulară
• situaţia cea mai frecventă în care apare – tratamentele de
desensibilizare pentru alergii
L. C.
Reacţiile de hipersensibilitate
1. Reacţia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacţia de hipersensibilitate de tip II
3. Reacţia de hipersensibilitate de tip III
4. Reacţia de hipersensibilitate de tip IV
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip IV
• apare în urma contactului dintre limfocite Th activate, limfocite
Tc, şi anumite Ag  secreţie de citokine (IL-12, IFN-γ)
inflamaţie localizată = reacţie de hipersensibilitate de tip IV
Spre diferență de celelalte tipuri de hipersensibilitate
mecanismul de producere nu implică prezența de Ac.
• Robert Koch: dacă pacienţii infectaţi cu Mycobaterium
tuberculosis sunt injectaţi i.d. cu un filtrat derivat dintr-o cultură
de micobacterii  răspuns inflamator localizat = reacţie la
tuberculină
• rol important în apărarea împotriva patogenilor intracelulari şi
a Ag de contact
• Caracteristici:
– reacţie de tip întârziat – timp necesar pentru recrutarea
macrofagelor
– macrofagele – principalele componente ale infiltratului
celular de la locul inflamaţiei
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip IV
Primul contact cu Ag – Faza de sensibilizare
• necesită
1-2
săptămâni
pentru dezvoltarea unui răspuns
imun
Ag sunt preluate de către
celulele prezentatoare de
antigen
↓
transportate la nivelul ggl.
limfatici
↓
prezentate împreună cu
moleculele HLA clasa II
limfocitelor T
↓
activarea şi proliferarea
Adaptat după Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p
384.
clonală a limfocitelor T
L. C.
Reacţia de hipersensibilitate de tip IV
Al doilea contact cu Ag – Faza efectoare
• necesită 48-72 de ore
• LTh1 sensibilizate secretă citokine
proinflamatorii în cantităţi crescute:
– IL-3, GM-CSF - stimulează
hematopoeza
pe
linia
granulocitară şi monocitară
– IFN-γ, TNF-β - acţionează pe
celulele endoteliale, facilitând
extravazarea celulelor inflamatorii
– MCAF (factorul activator şi
chemotactic al monocitelor)
→ atragerea şi activarea
macrofagelor
→
stimularea
fagocitozei şi eliberarea de
mediatori citotoxici
Adaptat după Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p
384.
L. C.
Reacția de hipersensibilitate de tip IV
Tip
IVa
IVb
IVc
IVd
Antigen
Ag solubil
prezentat de APC
sau stimulare
directă a LT
Ag solubil prezentat
de APC sau
stimulare directă a
LT
Ag asociate
celulelor sau
stimulare directă
a LT
Ag solubil
prezentat de APC
sau stimulare
directă a LT
Mediatori
ai reacţiei
imune
Celule
efectoare
IFN-γ, TNF-α
(LTh1)
IL-4, IL-5, IL-13,
eotaxină
Perforine,
granzime
CXCL8, GM-CSF
(LTc)
(LTh2)
(LTc)
Macrofage 
chemokine,
citokine,
citotoxine
Eozinofile 
citokine,
mediatori
inflamatori
LTc
Neutrofile 
citokine,
mediatori
inflamatori
Exemple
Reacţia la
tuberculină
Dermatita de
contact
Astm bronşic cr.
Rinită alergică cr.
Exantem
macropapular cu
eozinofile
Dermatită de
contact
Exantem bulos
Necroliză
epidermică
toxică
Boala Behçet
Psoriazis
pustulos
L. C.
Granulomul
• imposibilitatea eliminării Ag  răspuns inflamator intens =
reacţie granulomatoasă
• macrofagele activate aderă una la alta, preiau o formă
epitelioidă, iar uneori fuzionează  celule gigante multinucleate
• enzimele litice eliberate  distrugerea vaselor sanguine 
necroză tisulară
• clinic se caracterizează prin apariţia unor noduli palpabili
L. C.
Reacţia la tuberculină (Testul PPD)
• PPD
=
Purified
Protein
Derivative (proteină derivată din
peretele celular al micobacteriei)
• injectare i.d.
• citire la 48-72 h
↓
leziune eritematoasă,
edematoasă, fermă la locul
injectării
↓
expunere anterioară
(infecţie sau vaccinare)
Test pozitiv
(LTh sensibilizate la Ag testat)
↓
L. C.
Dermatita de contact
molecule antigenice de dimensiuni
mici formează complexe cu proteine
din piele
↓
fagocitarea complexelor
↓
prezentarea de către APC din piele
(celule Langerhans) împreună cu
HLA clasa II către LTh
↓
sinteză de citokine
↓
vasodilataţie cu migrarea limfocitelor
şi a macrofagelor la locul reacţiei și
eliberare de enzime litice
L. C.
Dermatita de contact

similar documents