vegfr-2

Report
Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο
Εργασία ΕμβιομηχανικήςΒιοϊατρικής Τεχνολογίας
ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
 Τα αιμοφόρα αγγεία διοχετεύουν το αίμα της καρδιάς σε όλα τα σημεία του
σώματος.
 Υπάρχουν τρεις τύποι αιμοφόρων αγγείων. Οι αρτηρίες, οι φλέβες και τα
τριχοειδή αγγεία
 Τα τριχοειδή αγγεία έχουν τα λεπτότερα τοιχώματα και επιτρέπουν
την τροφοδότηση κάθε κύτταρου του οργανισμού
 Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από δισεκατομμύρια τριχοειδή αγγεία
 Όλοι οι ιστοί χρειάζονται παροχή αίματος .Τα κύτταρα των θηλαστικών
πρέπει να απέχουν το πολύ 100-200 μm από τα γειτονικά αγγεία για να έχουν
παροχή Ο2 .
Aγγειογένεση
 Ο σχηματισμός των αιμοφόρων αγγείων επιτυγχάνεται μέσω δύο διαδικασιών,
της νεοαγγειογένεσης και της αγγειογένεσης ανάλογα την ηλικία την περίοδο
ανάπτυξης και τις ανάγκες του οργανισμού.
 Νεοαγγειογένεση είναι η δημιουργία αιμοφόρων αγγείων de novo από
αγγειοβλάστες π.χ στα πολύ αρχικά στάδια της εμβρυογένεσης
 Αγγειογένεση είναι η φυσιολογική διαδικασία που περιλαμβάνει την ανάπτυξη
νέων αγγείων από τα είδη υπάρχοντα αγγεία π.χ στην επούλωση των τραυμάτων,
στην έμμηνο ρήση της γυναίκας.
 Η Αγγειογένεση είναι μίας ζωτικής σημασίας διαδικασία αύξησης και ανάπτυξης,
των κυττάρων του οργανισμού
Καρκινογένεση
 Τα καρκινικά κύτταρα χάνουν την ικανότητα να διαιρούνται με ελεγχόμενο
τρόπο.
 Τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζονται σαν ένας όγκος ο οποίος διαιρείται και
αναπτύσσεται ταχέως.
 Όγκοι δεν μπορούν να αυξηθούν πέρα από ένα ορισμένο μέγεθος λόγω
έλλειψης οξυγόνου. Η μέγιστη διάμετρος που μπορεί να καταλάβει είναι 12 mm³
 Όγκοι επάγουν την ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση)
 Αγγειογένεση απαιτείται για την εξάπλωση ενός όγκου ή για μετάσταση
Αγγειογένεση σε περιβάλλον κακοήθειας
 Τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν αγγειογενετικούς παράγοντες όπως τον αυξητικό
παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF), των ινοβλαστών (FGF) και τον εκ
των αιμοπεταλίων (PDGF)
 Οι αυξητικοί παράγοντες με τη σύνδεση τους στους αντίστοιχους υποδοχείς τους
και μέσα από μια σειρά βιοχημικών αντιδράσεων που προκαλούν τελικά
ενεργοποιούν το κυτταρικό πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων.
 Καινούργια ενδοθηλιακά κύτταρα θα βοηθήσουν την αγγειογένεση που
απαιτείται για την περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου.
 Οι μεταλλοπρωτεινάσες παράγονται κυρίως από τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά
κύτταρα και δευτερευόντως από φλεγμονώδη και καρκινικά κύτταρα.
 Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αρχίζουν να μεταναστεύουν προς το αγγειογενετικό
ερέθισμα και να πολλαπλασιάζονται οδηγώντας στο μετασχηματισμό νέων
αγγείων.
 Τα νέα αγγεία σταθεροποιούνται με τη βοήθεια υποστηρικτικών κυττάρων (λεία
μυϊκά κύτταρα και περικύτταρα) και ωριμάζουν με την έναρξη ροής του αίματος.
Αυξητικός παράγοντας του αγγειακού
ενδοθηλίου (VEGF)
Ο αυξητικός παράγοντας VEGF ,35-45 kD διμερές πολυπεπτίδιο, έχει κύρια συνεισφορά
στην αγγειογένεση:
 προκαλεί ένα τεράστιο καταρράκτη σημάτων στα ενδοθηλιακά κύτταρα.
 διεγείρει την παραγωγή παραγόντων που αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα.
 ωθεί τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων .
 αυξάνει τον αριθμό των τριχοειδών αγγείων σε ένα δίκτυο.
 Ο όρος του παράγοντα αναφέρεται σε μια οικογένεια αυξητικών παραγόντων που
περιλαμβάνουν 7 διαφορετικές πρωτεΐνες VEGF-A.VEGF-B.VEGF-C.VEGF-D,VEGF-E,
PIGF
Τύποι του VEGF και οι υποδοχείς τους
 Όλα τα μέλη της οικογένειας του VEGF διεγείρουν τις κυτταρικές αντιδράσεις μέσω της
σύζευξης με ειδικούς υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (VEGFRs) στην κυτταρική
επιφάνεια .
 Το μόριο του VΕGF τους διμεροποιεί και οδηγεί σε ενδοκυτταρική μετάδοση του
σήματος μέσω τρανσφορορίλιωσης
Υποδοχείς
VEGFR-1
VEGFR-2
VEGFR-3
Δράση
Συμβάλλει στην
εμβρυική
αγγειογέννεση
Μεσολαβεί στις
περισσότερες
αγγειογεννητικές
δράσεις του VEGF
Προωθεί την
λεμφαγγειογέννεση
Αντιαγγειογενετική θεραπεία
 Ένας κακοήθης όγκος προκειμένου να επιτελέσει την ανάπτυξη και τις βασικές του
αποστολές που είναι η διήθηση και μετάσταση , απαιτεί διαρκή παροχή ενεργείας
και συστατικών όποτε η αγγειογένεση είναι σημαντικό στοιχειό για αυτόν.
 Θεραπείες που στοχοποιούν την υποστροφή των ήδη υπαρχόντων αγγείων ή
καταφέρνουν να αναστείλουν τη παράγωγη νέων, θα μπορούσαν να αποτελούν
ενθαρρυντικούς φαρμακευτικούς και θεραπευτικούς παράγοντες κατά του
καρκίνου.
 Η αντί-αντιαγγειογενετική θεραπεία είναι πολλά υποσχόμενη σε αρκετές μορφές
καρκίνου.
Κατηγορίες Αντιαγγειογενετικών Φαρμάκων
 Αναστολείς αγγειογενετικών παραγόντων
Τα αντι-αγγειονετικά φάρμακα δρουν είτε εμποδίζοντας τη σύνθεση των
αγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων είτε τους υποδοχείς των ενδοθηλιακών
κυττάρων στους οποίους συνδέονται οι αυξητικοί παράγοντες ή τέλος δρουν άμεσα
ενεργοποιώντας την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων που συμμετέχουν στην
αγγειογένεση του όγκου.
 Ενδογενείς αναστολείς της αγγειογένεσης
Η ενδοστατίνη ή αγγειοστατίνη επιφέρει συρρίκνωση και ελάττωση της πυκνότητας
των αιμοφόρων τριχοειδών και οδηγεί σε υποστροφή των όγκων.
 Aναστoλείς των μεταλλοπρωτεϊνασων
Παράγοντες δηλαδή οι οποίοι αδρανοποιούν διάφορα ένζυμα, υπεύθυνα για την
πρωτεόλυση του υποστρώματος του ξενιστή. Η χρήση των παραγόντων αυτών είναι
συμπληρωματική αγωγή μαζί με τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.
 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ
•
SUNITINIB(SUTENT).Είναι ένας αναστολέας υποδοχέων με ενεργότητα
τυροσινικής κινάσης, που έχει τόσο αντι-αγγειογενετικές όσο και αντι-καρκινικές
δραστηριότητες.
•
SORAFENIB(Nevaxar).Άλλος ένας αναστολέας υποδοχέων με ενεργότητα
τυροσινικής κινάσης, χορηγούμενος από το στόμα εγκεκριμένος στη θεραπεία του
μεταστατικού νεφρικού καρκίνου.
 ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ
Η δράση των αντισωμάτων αυτών μπορεί να σχεδιαστεί ώστε να σκοτώνει τα
καρκινικά κύτταρα αναστέλλοντας τη λειτουργία υποδοχέων ή καταστρέφοντας τους
αυξητικούς παράγοντες.
Η μπεβασιζουμάβη (ΑVASTIN)είναι ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι
του VEGF και ο πρώτος εμπορικά διαθέσιμος αναστολέας.
Πλεονεκτήματα της αντιαγγειογενετικής
θεραπείας
 Είναι αποτελεσματική σε συμπαγείς και μη συμπαγείς όγκους
 Στοχεύει σε διαδικασίες των καρκινικών ιστών
 Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι γενετικά σταθερά και δεν αναπτύσσουν αντίσταση
όπως τα καρκινικά
 Ο ιστός-στόχος είναι σε άμεση επαφή με το αίμα με αποτέλεσμα την εύκολη και
άμεση πρόσβαση του φαρμάκου
 Αυξάνει τη δράση της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας
Παρενέργειες της αντιαγγειογένεσης
Προκλινικά αποτελέσματα της χρήσης αντιαγγειογενετικών φαρμάκων
έδειξαν ότι παρουσιάζονται προβλήματα με την χρήση τους στο
καρδιαγγειακό σύστημα, αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων και
εμφράγματος, εμφανίζεται υπέρταση και πρωτεινουρία.
Προβλήματα επίσης παρουσιάζονται και στο γαστρενετερικό όπως διάρροια,
ναυτία και άλγος.

similar documents