radicales libres e inmunologia

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Radicales libres e inmunología
César A Vélez Villamarín
Antigua, Noviembre 2011
Cual es la relación entre los siguientes
síndromes y enfermedades?
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
Infección de Gram (-);
Micotoxicosis
Escasa uniformidad de los lotes;
Requerimientos metabólicos extraordinarios;
Síndrome de Hígado Graso;
Formulación de alimento altamente energético;
Enteritis Inespecífica;
Hepatitis;
Enfermedades Inmuno supresivas;
… y un largo etc.
RADICALES LIBRES
Como mediadores de daño celular y tisular
Radicales libres. Que son?
• Son moléculas a las cuales uno de sus átomos
ha perdido un electrón en su orbita más externa.
• Hace la molécula muy reactiva. Para alcanzar su
estabilidad reaccionará con otras moléculas por
OXIDACIÓN (toma el electrón).
• Los radicales libres actúan más contra esos
enlaces moleculares que tienen “mayor oferta”
de electrones. Uniones Inestables.
Especialmente enlaces dobles entre átomos de
carbono.
Enlaces dobles de Carbono
• Ácidos grasos Poli insaturados- PUFA;
• Vitamina E;
• Pigmentos Naturales;
• Los radicales libres derivados del Oxígeno son
importantes tanto en inmunidad tanto natural y
adquirida.
• La fagocitosis por Neutrófilos y macrófagos estimula
varios procesos celulares incluyendo la “estallido
respiratorio" por medio del cual aumenta la absorción de
oxígeno y resulta en la producción de potentes agentes
bactericidas, ácido hipocloroso y radicales hidroxilo.
• También, oxido nítrico, un radical gaseoso producido por
macrófagos, reacciona con el súper óxido para formar
peroxi nitrito, también un potente agente bactericida.
• Lo opuesto, el estrés oxidativo puede ser
perjudicial en la inmunidad adquirida por la
activación del factor nuclear kappa B, el cual
gobierna la expresión de genes incluyendo
varias citoquinas, quemoquinas, y moléculas
de adhesión celular entre otras.
• Como los radicales de oxígeno son necesarios
para muchos procesos metabólicos y
fisiológicos, un equilibrio entre la producción
de radicales y su inactivación antioxidante es
requerido para preservar la salud.
• Así, la senescencia es el resultado de un
desbalance entre la producción de radicales libres
y las defensas anti oxidantes, con el
concomitante estrés oxidativo y disminución
funcional.
• Este proceso es especialmente evidente en las
células inmunes, las cuales usan radicales libres
en sus funciones y sufren un deterioro
probablemente asociado con al estrés de
oxígeno.
• Se ha demostrado que los antioxidantes
preservan una adecuada función de las células
inmune contra alteraciones homeostáticas
causadas por el estrés oxidativo.
• Por lo tanto, ya que el sistema inmune es un
indicador de salud y predictor de longevidad, la
protección de este sistema permitido por la
suplementación dietética de antioxidantes puede
jugar un papel importante en orden para lograr
una vida sana.
Defensas Naturales contra ROS
• Primera línea:
–
–
–
–
Súper Oxido Dismutasa (SOD)
Glutatión Peroxidasa
Catalasa
Secuestrantes
• Segunda línea:
– Vitaminas A, B, C y carotenoides
– Glutamato reducido (GSH)
– Ubiquinoles y Acido Úrico
• Tercera línea:
– Lipasa, peptidasa, proteasa, etc.
• Los radicales libres implicados en el daño hepático incluyen:
•
•
•
•
Radicales súper óxidos,
Radicales hidroxilos,
Peróxido de hidrógeno y
Peróxidos lípidos
• Se han asociado a un aumento en la exposición a los agentes
xeno bióticos.
• Los mecanismos de daño de los radicales libres incluyen:
– Peroxidación inducida por ROS de los ácidos grasos poliinsaturados
(PUFA) de la membrana celular,
– Causa una cadena de reacciones de peroxidación, dañando la
membrana celular oxidando los lípidos de la membrana y las
proteínas.
• Se debe buscar que los productos que sean
capaces de antagonizar la depleción de los 2
principales mecanismos de detoxificación –
GSH y súper oxido dismutasa (SOD), por la
reducción la carga de radicales libres,
incrementando los niveles de GSH y
estimulando la actividad de SOD.
Alternativa 1:
Neutralizacion individual:





vs alimento --------------------- control de densidad
vs fármacos -------------------- supresión
vs manejo ---------------------- ambiente controlado
vs toxinas ---------------------- control estricto y rechazo
vs toxoides y metabolitos ------- sanidad total
Análisis de Factibilidad:
Técnicamente cierta.
Económicamente inviable
Implementación imposible
16
Alternativa 2:
Lavado de agresor post-daño:
•Detectar el problema ocurrido.
•De toxificar el hígado dañado.
Factibilidad: razonable
Inconveniente: El objetivo final es
detener aumento de daño
17
Alternativa 3:
Modulación de Metabolismo:
Búsqueda del común denominador
(factor químico causante de daño celular).
Tratamiento preventivo de dicho
factor
Factibilidad:
Científicamente adecuado y oportuno
 Parte de un plan de manejo
 Efecto positivo sobre la productividad.

18
Como los neutraliza
naturalmente el organismo?:
Mediante 2 acciones enzimáticas
complementarias:
SOD
+
GHS
19
• Ha quedado claro que la sobre nutrición tiene un
impacto en el sistema inmune.
• La sobre nutrición Crónica lleva a la acumulación de
grasa en tejido adiposo el cual posteriormente puede
llegar a estar infiltrado con células inmunes
• Esto proporciona una ligera a moderada pero sostenido
incremento en mediadores inmunes en la circulación
sistémica, por ejemplo, el marcador de respuesta de
fase aguda la proteína C-reactiva (PCR) y su principal
regulador la interleuquina (IL)-6 y el factor de necrosis
tumor (TNF)-a
La relación dosis efecto dependiente entre el nivel de estrés oxidativo
y la promoción del proceso de tumoración, muta génesis y el proceso
de apoptosis/necrosis
Inflamación y estrés oxidativo
• La inflamación es una espada de doble filo,
aumenta el reconocimiento de los efectos
peligrosos de inflamación crónica o excesiva
para el animal, especialmente con respecto a
su función metabólica.
• Aunque numerosos factores pueden
promover inflamación, el estrés oxidativo
puede ser el iniciador común de inflamación
metabólica
Inflamación y estrés oxidativo
• Reciente evidencia sugiere que la inflamación
puede promover desordenes metabólicos a
través de las disminución de consumo de
alimento y cambios de mala adaptación en el
metabolismo hepático de carbohidratos y lípidos.
• Tratamientos que prevengan el estrés oxidativo
y/o inhiba directamente la cascada inflamatoria
prometen mejorar la salud y la productividad de
animales en lactancias tempranas.
• Además, la exposición repetitiva a elevadas
concentraciones de citoquinas pro
inflamatorias en el periodo post pandrial
después de comidas con alimentos altamente
digestible se ha postulado estar involucrado
en el desarrollo de inflamación de bajo grado
en individuos susceptibles.
Radicales libres y los antioxidantes en
el sistema inmune
• Las funciones de las células inmunes como las
envueltas en la actividad cito tóxica y
particularmente las fagocitarias por su actividad
microbicida están especialmente ligados con la
generación de especies reactivas de oxígeno
(ROS)
• Pero excesivas cantidades de ROS que no son
contrarrestadas por defensas antioxidantes
pueden llegar a ser una fuente de daño tisular, al
atacar los componentes celulares causando
muerte celular por el estrés oxidativo
• Las funciones de las células inmunes están
fuertemente influenciadas por el balance
antioxidante - oxidante y, por lo tanto, los
niveles de antioxidante en estas células tienen
un papel determinante en mantenerlas en un
ambiente reducido y protegerlas del estrés
oxidativo para preservar su adecuada función.
• Específicamente los antioxidantes mantienen la
integridad y función de los lípidos de la
membrana, las proteínas, los ácidos nucleicos y el
control de las señales de transducción de las
expresión genética de las células inmunes.
• Las células inmunes son particularmente
sensibles a cambios en su condición antioxidante.
• Por su elevado contenido de PUFA en la
membrana plasmática estas células tienen mayor
concentración de antioxidantes que otras células.
• Es más, los niveles de los antioxidantes
disminuyen durante el estrés oxidativo. Todos los
antioxidantes han demostrado mejorar las
funciones inmunes in vivo e in vitro.
• Inhiben la activación del factor nuclear de
transcripción NF-kB que puede resultar en una
disminución en la producción de radicales libres y
citoquinas pro inflamatorias.
• Por lo tanto, los antioxidantes tienen también
acción anti inflamatoria.
• Se debe enfatizar que el sistema inmune en
adecuado funcionamiento es un marcador de
salud y longevidad.
• Como los efectos inmuno-estimulantes de los
antioxidantes dependen de la edad y la
condición inmune de los organismos así como
también de la función evaluada.
• Como los antioxidantes no ejercen un efecto
estimulante indiscriminado sobre la función
inmune celular pero se puede sugerir que son
factores homeostáticos.
• Desde el comienzo del siglo pasado, empezó la
relación entre antioxidantes e inmunidad:
– Deficiencias de antioxidantes pueden ocasionar
enfermedades
– Los antioxidantes tienen acción inmuno estimulante
• Aunque se presentan algunas dudas en este
concepto:
– Ya que la neutralización total de ROS puede bloquear
su papel y elevados niveles de antioxidantes pueden
producir efectos oxidativos
– Pero la administración de antioxidantes han
demostrado que mejoran varias funciones inmunes.
• Objetivos específicos
– Células en activo proceso de división en:
• Higado
• TGI
• Sistema Inmune
• Especial atención se debe tener en el SI:
• Múltiples mecanismos para neutralizar patógenos
• Desarrollar respuestas apropiadas
• Para regular y mantener respuestas inmunes
• Reduce la habilidad para luchar contra
patógenos
• Elaborar eficientes respuestas vacunales
• Inmuno modulación:
• Inhibición de la actividad fagocitaria
• Disminución de los receptores y moléculas de co
estimulación
• Interferencia en la diferenciación de las células inmunes
en células competentes.
• La exposición a los animales de antígenos
patogénicos (ej., bacterias, virus) o no
patogénico (ej., endotoxinas) resulta en
liberación de citoquinas (Klasing, 1988).
• Citoquinas como interleuquina-1 ( IL-1) y
factor de necrosis tumoral ( TNF) activan el
sistema inmune (Dinarello, 1984) y alteran los
procesos metabólicos en los animales
(Klasing, 1988).
• Metabólicamente , la administración de IL-1, TNF
induce anorexia (Mrosovsky et al., 1989), deprime la
síntesis de proteína (Jepson et al., 1986), y estimula la
degradación de proteína en el musculo esquelético
(Klasing et al., 1987).
• De forma similar, la activación aguda del sistema
inmune vía la administración de antígenos no
patogénicos resulta en disminución del consumo
voluntario de alimento, tasas de crecimiento corporal
y eficiencia en el uso del alimento en pollos (Klasing et
al., 1987; Klasing and Barnes, 1988) y cerdos (van
Heugten et al., 1994).
• Un papel de los oxidantes en la inactivación de
los virus se detecto desde los 70 (Belding et al. 1970),
pero el rol metabólico de los oxidante en la
infección viral llego a ser aparente solo más
tarde.
• Inmuno modulación es un importante pero
delicado aspecto de la producción animal:
– Así como se requiere evitar la inmuno supresión la
cual expone al animal a las enfermedades
infecciosas,
– también se debe evitar la activación excesiva del
sistema inmune ya que inhibe el crecimiento.
• Hay varias importantes consecuencias
fisiológicas de la activación del sistema
inmune:
– producción de citoquinas pro-inflamatorias,
– fiebre, apetito reducido,
– Reabsorción de amino ácidos del músculo y
– La redirección de nutrientes de la acumulación en
carne y leche hacia anabolismo del higado de
proteínas de fase aguda
• Aceites esenciales en general sirven como
antioxidantes, estimulando el sistema inmune,
suprime microorganismos peligrosos de un
lado y estimula microbios beneficiosos en el
otro, regulan la actividad de enzimas,
especialmente lipasas, se sabe que protege la
vellosidad intestinal e interfiere con la
replicación de células bacterianas y por lo
tanto tiene efectos anti-bacterianos.
Requerimientos de nutrientes
• En el pasado, en general se alimentaba para
obtener el máximo desempeño biológico y
este era casi que de manera directa indicador
de rentabilidad.
• Optimo biológico no siempre se correlaciona
con óptimo económico
• La condición nutricional del huésped, puede
afectar profundamente al patógeno, con
implicaciones aún en poblaciones bien
nutridas.
• Este complejo, que se denomina comúnmente
como estrés inmunológico, también acelera la
lipolisis y degradación de la proteína muscular.
• La disminución del desempeño que caracteriza
este estrés es coordinado por citoquinas
liberadas por leucocito activados.
• El entendimiento de los efectos de las citoquinas
y sus receptores en los animales domésticos
productores de carne es el pre requisito para
mejorar el crecimiento y la eficiencia de animales
desafiados inmunológicamente
• Mientras que los microbios en el intestino fueron una
vez considerados solo peligrosos o patogénicos, ahora
es claro que las bacterias comensales realizan muchas
funciones benéficas, como síntesis de vitaminas,
digestión de fibra dietética y la regulación de
respuestas inflamatorias.
• Microbios y vertebrados han evolucionado juntos
entonces el funcionamiento normal de los sistemas
digestivo e inmune depende de la presencia de
bacterias no patogénicas “benéficas” (simbiontes).
• Los campos de la inmunología, microbiología, nutrición
y metabolismo están convergiendo rápidamente.
• En realidad, los vertebrados dependen completamente
de la micro biota para digerir esos polisacáridos de
plantas de lo contrario indigeribles.
• La fermentación de fibra produce grandes cantidades
de SCFA, como acetato, propionato y butirato.
• Se cree que la cantidad de SCFA en el colon y la sangre
es importante para la inmuno regulación.
• Es notable entonces, que la producción de SCFA cambia
rápidamente cuando los organismos son cambiados a
una dieta diferente.
Antioxidantes en enfermedades virales:
Mecanismos de enfermedad y regulación metabólica
• Los metabolitos reactivos de Oxígeno y Nitrógeno
desempeñan un complejo papel en muchas enfermedades
y en la regulación metabólica.
• Como los virus se replican en células vivas, estos
metabolitos influencian el crecimiento de los virus además
de servir como un mecanismo de defensa del huésped.
• Bajos niveles de ROS desempeñan un papel en la activación
mitogénica, y la fase lítica temprana y no lítica de la
infección efectivamente se parece a esa de la activación
mitogénica celular.
• Además a esos sutiles efectos de activación celular
compartido por muchos virus, influenza y paramixovirus
activan la cadena respiratoria en las células fagocíticas.
• El papel de los oxidantes en la inactivación de
los virus fue detectado desde 1970 (Belding et al.
1970), pero el papel metabólico de los oxidantes
en la infección viral solo fue aparente más
tarde
Ejemplos
• El virus de la enfermedad de Newcastle produce un mal funcionamiento
de los mecanismos de defensa contra la oxidación metabólica en las aves
infectadas, lo que conduce a daños celulares en órganos internos como el
cerebro o el hígado. La administración de antioxidantes como la vitamina E
reduce estas lesiones celulares.
• En cuanto a la observación histopatológica, los hígados de los pollos
infectados y no tratados mostraron coagulación focal e infiltración de los
hepatocitos, mientras que los cerebros evidenciaron zonas de necrosis
neuronal y degeneración de las células de Purkinje, y en el tejido cardiaco
se apreció infiltración moderada de células inflamatorias. Toda estas
alteraciones no se observaron en los pollos del grupo tratado con vitamina
E.
• Todos estos hallazgos arrojan luz sobre el papel del estrés oxidativo en la
patogénesis de la enfermedad de Newcastle y las posibilidades
terapéuticas de los antioxidantes.
•
*Subbaiah KC, Raniprameela D, Visweswari G, Rajendra W, Lokanatha V. Perturbations in the
antioxidant metabolism during Newcastle disease virus (NDV) infection in chicken : Protective
role of vitamin E. Naturwissenschaften. 2011 Oct 18.
• Virus de la influenza (H2N2) son capaces de
iniciar la cascada respiratoria en células
inflamatorias en ausencia de Acs.
• En evaluaciones posteriores se encontró que
no es necesario la replicación viral para la
inducción de efectos tóxicos
• Efectos locales y sistémicos dependiendo el
virus y la condición del huesped.
Conclusiones
• Es necesario estudiar la complejidad de las
interacciones de los factores que contribuyen
a la productividad y salud de la granja.
• Frecuentemente los animales no se
desempeñan de acuerdo con su capacidad y
muchas de las perdidas son inexplicables.
• A veces los Veterinarios solo tratamos los
síntomas secundarios y no los puntos
principales.
• Un correcto manejo de los factores de riesgo
es uno de los factores claves para alcanzar el
máximo desempeño en la industria animal.
• Esto requerirá algún cambio radical en la
forma que pensamos de las interacciones
entre nutrición y salud.

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