LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX

Report
Une révolution en marche:
LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
11 OCTOBRE 2012
HISTORIQUE
 1914 découverte de l’héparine, 1940
thérapeutique
 1950 AVK
 1990 HBPM
Principales limites AVK
 Délai d’action
 Fenêtre thérapeutique étroite
 Surveillance biologique INR
 Durée d’action
 Iatrogénie importante
 Interactions médicamenteuses et
alimentaires
CARACTERISTIQUES
PHARMACOLOGIQUES
 Bloquent de façon spécifique et réversible un
facteur de coagulation:
 F II a: Dabigatran
 F X a: Rivoraxaban, Apixaban
 Effet rapide ( 2-3 heures)
 Effet anticoagulant commencerait à
disparaitre au bout de 12 h (prudence)
 Pas d’antidote. PPSB in vitro, à confirmer
 Pas de test spécifique en routine
 Fonction rénale: critère majeur
 Élimination rénale et risque de surdosage
 Clairance créat avant traitement
 Contre indiqués chez les insuf rénaux sévères
 Adaptations posologiques entre 30 et 50
ml:mn
 Sujets âgés
 Posologies et schémas thérapeutiques
différents, AMM
 Pharmacogénétique: Dabigatran
 Interactions médicamenteuses:
 Absorption intestinale (dabigatran) transport
actif via la P-glycoprotéïne potentiellement
modulée par: (réduction posologie?)





Quinidine, amiodarone
Diltiazem, Vérapamil
Ketoconazole, itraconazole
Anti VIH: ritonavir, saquinavir, nelfinavir
Immunosuppresseurs: tacrolimus, cyclosporine
 Métabolisation hépatique (Rivaroxaban):
CYP3A4
 Augmentent effet: antifongiques, anti VIH
 Réduisent effet: phénytoïne, carbamazépine,
phénobarbital
LES DIFFERENTES
INDICATIONS
Prophylaxie thromboembolique
 AMM: prévention des évts thromboemboliques
veineux en post op chirurgie orthopédique genou
et hanche
 Rivoraxaban (XARELTO°) 10 mg/j 2 à 5 semaines
 Dabigatran (DABIGATRAN°)
 110 mg x 2/j
 75 mg x 2/j sujets âgés ou clearance 30 à 50 ml/mn
 Apixaban (ELIQUIS°) 2,5 mg x 2/j
 > 100 000 français déjà traités
 > 50% des prescriptions
Fibrillation auriculaire
 Diminution du risque relatif d’AVC 60%
 50% sont traités
 INR 2 à 3
 CHADS2
 CHA2DS2-VASC (affection vasculaire, 65 à 75
ans, sexe féminin)
 0 pas de ttt ou aspirine
 1 choix mais plutôt AVK
 2 ou plus AVK
Evaluer le risque de
saignements
 Score HAS-Bled









HTA
Abnormal rénal / liver function: 1 pt chacun
Stroke
Bleeding tendency, prédisposition
Labile INR
Elderly > 65
Drugs (aspirine, AINS,…) / Alcohol : 1 pt chacun
Total 9
Risque hémorragique si score > 3 mais pas CI
Notion de TTR (Time to
Target Range) ACTIVE-W
 Risque résiduel d’AVC sous AVK 1 à 3%/an
 TTR 50 à 60%
 Dabigatran
RE-LY
 Rivaroxaban
ROCKET-AF
 Apixaban
 AVERROES vs aspirine
 ARISTOTLE
RE-LY
Dabigatran PRADAXA°
 Méthode PROBE en ouvert
 Vs AVK; CHADS² moyen 2,1, suivi moyen 2
ans
 18 113 patients
 Étude non infériorité 110 mg x 2
 Etude de supériorité 150 mg x 2
 110 mg x 2:
 Pas de différence (AVC et embolies systémiques)
 Réduction signif des saignements majeurs et des
saignements intracraniens
 150 mg x 2:
 Supériorité (AVC et embolies artérielles)
 Pas de sur risque hémorragique
 Augmentation IDM et dyspepsies
 Bonne efficacité cardioversion
 Bénéfice maintenu si TTR élevé
ROCKET-AF Rivoraxaban
XARELTO°


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


Double aveugle
Étude de non infériorité
20 mg 1 fois/jour (15 mg si cl<50 ml/mn)
14 264 patients
CHADS² moyen 3,48
Suivi moyen 19 mois
Critère principal: AVC (ischémiques et
hémorragiques) + embolies systémiques
 Critère de sécurité: évts hémorragiques
 Pas de différence critère principal
 Critère de sécurité:
 De façon globale pas de différence
 5,55% vs 5,42%
 Un peu plus de saignements digestifs
 3,15% vs 2,16% (p<0,001)
 Moins de saignements intracraniens
 0,77% vs 1,18% (p<0,05)
ARISTOTLE Apixaban
 Double aveugle
 18 206 patients
 5 mg x 2 (2,5 mg x 2)
 Résultats similaires: jeu égal avec AVK et
bonne tolérance
PHLEBITE ET EP:
TRAITEMENT CURATIF
Anticoagulant oral
Etudes
 Dabigatran
RE-COVER/RE-COVER II
RE-MEDY/RE-SONATE
 Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT/EINSTEIN-PE
EINSTEIN-EXT
 Apixaban
AMPLIFY
AMPLIFY-EXT
RECOVER / RECOVER II
Dabigatran
 Phlébites et EP
 150 mg x 2 / jour en relai après traitement HBPM




en moyenne 10 jours
6 mois de traitement
2500 patients
Non inférieur aux AVK
Pas de différence pour hémorragies majeures,
moins d’hémorragies cliniquement significatives
EINSTEIN-DVT. EINSTEIN-PE
Rivoraxaban
 15 mg x 2 pendant 21 jours puis 20mg 1f/j





(15mg si cl 30 à 50 ml/mn)
Traitement d’emblée
EINSTEIN-DVT 3449 patients
EINSTEIN-PE 4833 patients 3,6,12 mois ttt
Non infériorité par rapport au traitement
classique
Supériorité concernant les hémorragies
majeures (réduites de moitié: 1,1% vs 2,2%)
 Attention ne sont pas concernés par les
études :
 Femmes enceintes
 Cancers (pas d’étude spécifique)
 Insuf rénaux sévères et insuf hépatiques
 FA valvulaire
 Prothèses valvulaires mécaniques
EN PRATIQUE
 Quels patients placer sous les NAO?
les nouveaux patients
INR instables
 Quels patients garder les AVK?




Les insuffisants rénaux, hépatiques
Phlébites/EP chez cancéreux
Femmes enceintes
Prothèses valvulaires mécaniques
 Les patients bien équilibrés sous AVK?
 Non: seul intérêt pas d’INR, meilleure connaissance AVK et
gestion en urgence
 Oui: bénéfice malgré TTR élevé, réduction hémorragies
intracrâniennes ++
 Rapport coût/bénéfice
 Recommandations, choix du patient +++
 Choix du traitement ?
 A ce jour aucun élément ne permet d’établir la





supériorité d’un NOA par rapport aux autres
Différences pharmacologiques
Protocoles différents
1 ou 2 prises
Dans phlébite et EP avec Rivoraxaban possibilité de
débuter d’emblée sans instaurer de ttt par HBPM
Association avec antiagrégants
  AAS < 100 mg, coronarien « stable » NAO seul
 Education thérapeutique +++++
 Plan de gestion des risques
LES RELAIS
 Actes opératoires, invasifs
 Élimination plus rapide qu’AVK
 Selon les recommandations HAS actuelles
 ESC 2012: pas de relai la plupart du temps, risques
thrombotique/hémorragique (HAS-BLED). Post op
reprise quand hémostase OK, rapidité d’action
 Relais AVK
 AVK  NAO: débuter quand INR < 2
 NAO  AVK: début AVK 2 à 3 jours avant arrêt NAO
 Relais voie parentérale
 SC: débuter NAO 2 heures avant l’heure prévue de
l’injection
 IV continue: NAO donné à l’arrêt de la seringue
 NAO  voie parentérale:
 Attendre 12 heures après la dernière prise pour
passer à la voie parentérale
CONCLUSION
 Evolution thérapeutique majeure
 Apprendre à manier les NAO
 Fonction rénale
 Prudence: anticoagulants ++++
 Encore des questions non résolues
 Libellés d’AMM, recommandations
 Education thérapeutique

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