Survie globale - Digestif San Francisco 2014

Report
Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014
P Artru, Hôpital Jean Mermoz, Lyon
F Di Fiore, CHU Rouen
R Guimbaud, CHU Toulouse
G Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon
Non CCR
Cancers
œso-gastriques
RCT + Cetuximab
vs RCT standard
dans le traitement des cancers
de l’œsophage non opérés ?
(Etude RTOG 0436)
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RTOG 0436 : Le contexte
 Cetuximab/panitumumab et cancers œso-gastriques
(phase III)
• Cancers de l’œsophage non opérables et/ou localement avancés
- SCOPE1 (Lancet Oncol 2013; 14: 627-37) :
Étude négative (RCT ± cetuximab)
• Cancers gastriques avancés et/ou métastatiques
- REAL3 (Lancet Oncol 2013 May;14(6):481-9) :
Étude négative (EOC ± panitumumab)
- EXPAND (Lancet Oncol. 2013 May;14(6):490-9) :
Étude négative (Cape + cisplat ± cetuximab)
 Etude RTOG 0436
• Etude de phase III dans les cancers de l’œsophage non opérés
- Intérêt du cetuximab associé à la RCT ?
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RTOG 0436 : Design
 Patients inclus
 T1N1M0
 ou T2-4 N0-N+, M0
 ou tous T/N M1a
Radio-chimiothérapie
Cisplatine (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo
+ irradiation externe de 50.4 Gy
R
 Stratification
 SCC vs ADK
 Taille > ou < 5 cm
 M1a
Radio-chimiothérapie
Cisplatin (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo
+ Cetuximab (400 mg/m2 J1 puis 250 mg/m2) hebdo
+ irradiation externe de 50.4 Gy
Hypothèse statistique : Amélioration de la SG de 41 à 53%
 Objectif principal
• Survie globale
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
 Objectifs secondaires
•
•
•
•
Taux de réponse
Toxicité
Qualité de vie
Biomarqueurs
RTOG 0436 : Caractéristiques des patients
 Arrêt des inclusions lors de la communication des résultats
de l’étude SCOPE1
• 344 patients inclus sur les 420 prévus
RCT + cetuximab
RCT
65
63
Sexe (M/F) (%)
82/18
86/14
OMS 0/1-2 (%)
44/56
52/48
45
55
46
54
63
37
82
61
39
80
Age médian (ans)
Taille tumeur (cm)
 <5
 ≥5
Type histologique
 Epidermoïde
 Adénocarcinome
M1a
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RTOG 0436 : Toxicités, réponse et survie
RCT + cetuximab
RCT
45/13
45/22
56
59
53
43,5
43
46
45/7
49/17
59
64
54
41,8
41
43
Toxicités grade ¾ (%)
Non hématologiques
 Hématologiques

Réponse complète (%)
Epidermoïde
 Adénocarcinome

Survie à 2 ans (%)
Epidermoïde
 Adénocarcinome

M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RTOG 0436 : Survie
100
RT + Chemo + Cetux
RT + Chemo
Survie globale (%)
75
Survie à 2 ans
50
43,5%
41,8%
25
Stratified log-rank p-value=0.72
HR : 0.92 (0.71-1.20)
0
0
3
6
9
12
Mois
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
15
18
21
24
RTOG 0436 : Conclusions
 Etude négative
 Résultats concordants avec ceux de l’étude SCOPE1
(Lancet Oncol 2013 14: 627–37)
 Pas d’intérêt du cetuximab associé à la RCT dans
le traitement des cancers de l’œsophage non opérables.
 Etudes ancillaires en cours à la recherche de biomarqueurs
afin d’envisager de nouvelles perspectives pour
les anti-EGFR dans cette indication…
M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
Effet de la morbidité
post-opératoire sur la survie
après chirurgie
du cancer gastrique
LX. Jin et al., ASCO GI 2014, A5
Cancers gastriques :
Morbidité post-opératoire et survie
Survie Globale à 5 ans
Survie sans récidive à 5 ans
Traitement adjuvant reçu
Complications post-op.
(n = 344)
Pas de complication
(n = 509)
39%
49%
42%
54%
61%
55%
p
0,001
0,002
<0,001
 Sans considérer la mortalité post-opératoire, la survenue
de complications post-opératoires est liée à une diminution
de la survie à long terme (et de la probabilité de recevoir
un traitement adjuvant post-op).
 Lien de causalité non affirmé (biais méthodologiques) mais…
 Privilégier :
• Les centres experts de chirurgie gastrique
• Les traitements complémentaires pré-opératoires
LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5
Cancers gastriques :
Morbidité post-opératoire et survie
 Méthodologie :
•
•
•
•
Complications dans les 30 jours prises en compte
Décédés avant 30 jours exclus (mortalité post-op exclue)
7 centres US - 853 malades inclus de 2000 à 2012
Suivi médian 32 mois.
 Résultats / complications :
• 344 (40%) patients avec complications (699 complications au total)
• 7% reprises chirurgicales pour :
- Causes Infectieuses : 25% (dont 8% site opératoire)
- Fistule anastomotique : 6%
• Facteurs de risque :
- Age, score ASA,
- Stade tumoral,
- Étendue et complexité du geste chirurgical.
LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5
Cancers gastriques :
Morbidité post-opératoire et survie
N
1.0
Sans complication
506
Complications
342
Survie globale (%)
0.75
Log-rank p < 0,0001
0.50
Sans complication
0.25
Complications
0.0
0
25
50
Temps (mois)
LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5
75
100
RAINBOW
Une phase III randomisée
évaluant paclitaxel plus ramucirumab
versus paclitaxel plus placebo
dans le traitement des cancers gastriques
métastatiques progressifs
après une chimiothérapie par 5FU-cisplatine
IMCL CP12-0922 (4T-IE-JVBE)
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7
RAINBOW : ramucirumab
RAINBOW : Background
Rationnel
2:1
N = 355
R
Ramucirumab
8 mg/kg IV / 2 sem.
+ BSC
N = 238
BSC
N = 117
Survie globale
 Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGF
 Etude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9)
en L2
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Médiane : 5,2 vs 3,8 mois
HR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99)
P = 0,047
Ramucirumab
Placebo
3
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
6
9
12 15 18
Temps (mois)
21
24
27
28
RAINBOW : Design
 Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT
par 5FU-platine
 IP OMS 0-1
 Etude internationale y compris Asie
N = 655
Objectif principal :
Survie globale
Paclitaxel + Ramucirumab
N = 330
R
Paclitaxel + Placebo
N = 335
Paclitaxel J1/8/15 J1=J29
Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
RAINBOW : Survie globale
Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX
(HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169)
Survie à un an 40% vs 30%
Survie globale probabilité
1.0
Patients / Evénements
Médiane (mos) (95%CI)
0.8
RAM + PTX
Placebo + PTX
330/256
9,63 (8,48-10,81)
335/260
7,36 (6,31-8,38)
72%
40%
57%
30%
6 mois SG
12 mois SG
0.6
Ramucirumab + Paclitaxel
Placebo + Paclitaxel
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
10
12
14 16
Mois
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
18
20
22
24
26 28
RAINBOW : Survie sans progression
 Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois
(HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001)
1.0
Ramucirumab + Paclitaxel
Placebo + Paclitaxel
PFS probabilité
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
10
12
Mois
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
14
16
18
20
22
RAINBOW : Une éclaircie dans le cancer gastrique ?
Taux de réponse
 Taux de réponse : 28% vs 16 % (p = 0.0001)
Survie Globale (analyse en sous groupes)
 Analyse de sous groupes en faveur du bras ramucirumab sur :
• Démographie
• Région du monde
• Type histologique
• Traitements reçus
• (sauf maladie non mesurable)
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
RAINBOW : Toxicités
Toxicités - Grades 3-4
dans >5% des patients
PTX + RAM
PTX + placebo
Neutropénie*
40,7
18,8
Hypertension
14,1
2,4
7
4
Douleurs abdominales
5,5
3,3
Accidents hémorragiques
4,3
2,4
Accidents T.Embol
3,3
4,2
Perforations
1,2
0
Fatigue
* Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4%
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Etude RAINBOW : Conclusions
 Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie
en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique
 Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG
 Faible toxicité (neutropénie, HTA)
 Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique
 Vers un dépôt d’AMM rapide ?
 Evaluation en première ligne attendue
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
CHC
EVOLVE-1:
Phase 3 study of everolimus
for advanced HCC that progressed
during or after sorafenib
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
EVOLVE-1
Rationnel : Voie PI3K/AKT/mTor impliquée dans la carcinogenèse
de certains CHC
 CHC
• De stade B ou C selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)
• sans dysfonction hépatique (Child A)
 En 2ème ligne après SORAFENIB (échec : 80% - intolérance : 20%)
2:1
N = 546
R
Everolimus 7,5 mg/j
+ BSC
Placebo + BSC
• Population
 66 ans, 85% hommes, 16% d’Asie
 50% hépatite B ou C,
 47% AFP ≥ 200
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
 Objectifs
• Principal : Survie globale
• Secondaire : TTP
EVOLVE-1 : Survie Globale
 Analyse de sous-groupes pré-spécifiés : Aucun effet dans tous
les sous-groupes (sauf HBV)
Patients / Evénements
Médiane (mois)
Probabilité de survie (%)
100
80
Everolimus
Placebo
303/362
7,6
151/184
7,3
Everolimus
Placebo
60
HR (95% CI) : 1,05 (0,86-1,27)
p = 0,675
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14 16 18
20 22 24 26 28
Mois
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
30 32
34
36 38
 TTP
Probability of progression free (%)
EVOLVE-1 : TTP et réponses
100
Patients / Evénements
Médiane (mois)
80
Placebo
252/362
3,0
133/184
2,6
HR (95% CI) : 0,93 (0,75-1,15)
60
Everolimus
40
Placebo
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
 R.O.
Taux de réponse,
n (%)
16 18
Mois
20
22
24
26 28
30
32
Everolimus + BSC
(n=362)
Placebo + BCS
(n=184)
RC
0
0
RP
8 (2.2)
3 (1.6)
SD
195 (53.9)
80 (43.5)
PD
115 (31.8)
73 (39.7)
Non évaluable
44 (12.2)
28 (15.2)
56.1 (50.8-61.3)
45.1 (37.8-52.6)
Taux de contrôle (RC+RP+SD), % (IC 95% )
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
Everolimus
EVOLVE- 1 : Toxicité
 Pas de toxicité inattendue :
• Grade 3-4 : 71% (everolimus) vs 52% (placebo)
• Nécessitant l’arrêt : 55% vs 30%
• Pneumopathie non infectieuse : 6,6% vs 1,6%
• Réactivation virale
 HBV : 40% vs 23% (toutes asymptomatiques)
 HCV : aucune
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
EVOLVE-1 : Conclusion
 Etude négative
 Analyse des biomarqueurs en cours…
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172
Inhibition de la voie
du TGF-beta1 dans le CHC
après échec ou intolérance
au SORAFENIB ?
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Le contexte
 Pas de 2ème ligne actuellement validée dans le CHC
après progression ou intolérance au sorafenib
 La voie du Transforming Growth Factor-beta1 (ou TGF-β1)
est impliquée:
• Dans la progression tumorale du CHC1
• Dans la transition épithélio-mésenchymateuse2
• Dans l’induction de cellules T régulatrices3
 LY2157299 ou LY
• Inhibiteur du récepteur du TGF-β14
• Activité anti-tumorale (CHC, gliome)5
• Voie orale
1Cancer
4Cancer
Res 2009;69:7385-92; 2Futur Oncol 2009;5:1169-79; 3Cancer Cell 2012;22:291-303;
Res 2013;73(suppl): abst 2094; 5J Clin Oncol 2013;31(suppl): abst 2016
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Le contexte
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Design
I N T E R I M
Bras A
AFP ≥1.5 ULN
LY2157299
160 mg/J
 Patients inclus
LY2157299
 Child Pugh A ou B7
 Maladie mesurable
 OMS ≤ 1
300 mg/J
R
1er
 Echec ou intolérance
au sorafenib
Safety/PK
Bras B
AFP <1.5 ULN
Bras non présenté
2ème
3ème
4ème
Dose/
Outcome Outcome
OS
determination
TTP
LY2157299
300 mg/J
Analyse Final
 Objectifs principaux
• Temps jusqu’à progression
• La cinétique de marqueurs sanguins (AFP, TGF-β1, E-cadherin)
(Pour AFP : répondeurs prédéfinis par une diminution > 20%)
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Résultats : Réponse, cinétique marqueurs et toxicités
Réponse
LY 160 mg (n, %)
LY 300 mg (n,%)
RC/RP
-
-
SD
15 (40%)
23 (32%)
PD
15 (40%)
31 (43%)
ND
7 (19%)
18 (25%)
Marqueur
Taux initial marqueurs
Décroissance > 20% ( %)
AFP
1325 ng/ml
24%
TGF beta1
3.50 ng/ml
53%
E-cadherin
6.38 ng/ml
43%
 Le profil de toxicité satisfaisant
 17.5% de grade 3-4 pour l’ensemble des patients
(neutropénie et anémie dans 2,75%).
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Résultats : Survie - Population globale
Survie globale
No. de sujets
109
No. de sujets
109
Evénements
69
Evénements
78
1.0
Censurés
40
Censurés
31
0.8
Médiane de
survie (95% CI)
1.0
12
(6.4-12.7)
Médiane :
12 semaines (2,8 mois)
0.6
0.4
Probabilité de survie
Probabilité de TTP
Temps jusqu’à progression
0.6
0.2
0.0
0.0
10
20
30
40
50
60
70
Médiane :
36 semaines (8,3 mois)
0
25
Durée de TTP (Semaines)
45
50
75
100
125
Durée de survie globale (Semaines)
Nb de patients à risque
100
36
(21.3-45.3)
0.4
0.2
0
Médiane de
survie (95% CI)
0.8
Nb de patients à risque
14
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
8
5
2
2
0
100
55
34
10
3
0
Résultats : Survie en fonction de la décroissance
de l’AFP (répondeurs vs non répondeurs)
Temps jusqu’à progression
1.0
Survie globale
1.0
p<0.0001
Probabilité de survie
Probabilité de TTP
0.8
0.6
AFP répondeurs
0.4
0.2
p=0.0005
0.8
AFP répondeurs
0.6
0.4
0.2
AFP non répondeurs
0.0
AFP non répondeurs
0.0
0
10
20
30
40
50
60
70
0
25
Durée de TTP (Semaines)
28
18
75
100
125
Durée de survie globale (Semaines)
Nb de patients à risque
78
25
50
Nb de patients à risque
6
8
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
3
5
2
3
0
2
2
0
78
25
36
19
19
15
TTP
SG
Baisse AFP > 20%
4,3 mois
21,4 mois
Baisse AFP < 20%
1,5 mois
6,8 mois
2
8
1
2
0
0
Conclusion
 LY2157299 ou LY et CHC Child Pugh A ou B7
• Profil de toxicité acceptable
• Pas de différence d’efficacité entre 160 mg et 300 mg/jour
• A priori meilleure exposition à la dose 300 mg/jour
• Signal relatif d’efficacité
- Stabilité dans 40% des cas
- TTP de 2,8 mois et SG de 8,3 mois sur l’ensemble de la population
- Décroissance des marqueurs > 20% (dont AFP dans 24% des cas avec augmentation
significative de la TTP et la SG chez les répondeurs)
 Premiers résultats intéressants
 Analyses complémentaires nécessaires afin de préciser
l’intérêt de cet inhibiteur dans le traitement du CHC.
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173
Cancers
du pancréas
A phase 2 randomized trial of GVAX
pancreas and CRS-207
immunotherapy versus GVAX alone
in patients with metastatic
pancreatic adenocarcinoma.
Update results
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
GVAX Pancréas
LADD Listeria
2 lignées cellulaires irradiées sécrétant du GM-CSF
Listeria monocytogènes
GVAX
Dendritic Cell
CRS-207
GM-CSF
ΔactA ΔinlB
Tumor antigens
Injection en Intradermp
La veille cyclophosphamide IV
Antigen uptake
& Activation
actA promoter
ActAN100
hMesothelin
Délétion des 2 gènes de virulence
+ modications pour sécréter
mésothéline humaine
T Cell
 Cy-GVAX augmente la survie dans le cancer du pancréas M+ en L2
(Laheru D et al., Clin Cancer Research 2008)
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
CY/GVAX
CRS-207
Arm A, n=60
Suivi 24 mois
Patients atteints
de cancer du pancréas
refusant la CT
ou progressifs après L1
R
1 injection tous les 21 jours
2:1
Arm B, n=30
Suivi 24 mois
 Objectif principal = Survie globale
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
 Essai interrompu pour efficacité dès analyse intermédiaire
 Médianes de SG : 6,1 mois vs 3,9 mois (HR : 0.593, p=0.017)
 Patients ayant eu 3 injections : 9,7 mois vs 4,6 mois (HR : 0.53, p=0.017)
 Aucune toxicité
1.0
Bras A (Cyclophosphamide, GVAX, CRS-207)
Bras B (Cyclophosphamide, GVAX)
Probabilité de survie
0.9
0.8
0.7
p = 0,0172
HR = 0.5930
0.6
0.5
SG (mois)
Evénements /n (%)
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
13
2
5
0
1
0
0
0
Mois
Nb patients
à risque
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
61
29
46
20
32
7
24
3
Bras A
Bras B
6,1
3,9
50/61 (82)
25/29 (86,2)
Immunothérapie dans le cancer du pancréas
 Essai à 3 bras en cours :
• GVAX + CSRS-207
• vs CRS-207
• vs CT
 Confirmation en phase III attendue
Incorporation avec des essais de CT en séquentiel ?
DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177
Nab-paclitaxel versus gemcitabine
dans le cancer
du pancréas métastatique :
Actualisation des données de survie de
l’étude MPACT
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
MPACT : Rappel design
A
ADK Pancréas
M+
1ère ligne
R
Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem
1:1, Stratification selon KPS, régions et MH
KPS ≥ 70
N = 861
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 7/8 sem
Puis hebdo 3/4 sem
 Objectif principal :
• Survie globale
 151 centres
 Age moyen : 63 ans
 KPS 100 (16%), 90 (44%), 80 (32%), 70 (7%)
 MH : 84% ; plus de 3 sites M+ : 46%
 Étude positive récemment publiée (N Engl J Med 2013;369:1691-703).
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
MPACT : Résultats de survie actualisés
Evénements/n
Médiane (95% CI)
75th
Percentile
Nab-P + Gem
380/431
8,7 (8,89-9,96)
14,8
Gem
394/430
6,6 (6,01-7,20)
11,1
1.0
Probabilité de survie
0.8
HR= 0,72
95% CI; 0,620-0,825
p<0,0001
0.6
0.4
Nab-P + Gem
0.2
Gem
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
25
14
16
8
10
4
33
36
39
42
45
6
2
5
0
2
0
1
2
0
0
Mois
Nb de patients
à risque
431 357 284 208 144 84
430 340 231 149 90 47
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
48 34
27 19
MPACT : Résultats de survie à long terme
Survie
Nab-paclitaxel + gemcitabine
Gemcitabine
6 mois
66%
55%
1 an
35%
22%
2 ans
10%
5%
3 ans
4%
0%
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
MPACT : Résultats-analyse multivariée SG
Variables
HR
p
Nab-paclitaxel vs gemcitabine
0,67 (0,576-0,784)
<0,0001
Métastases Foie
(O vs N)
1,64 (1,315-2,044)
<0,0001
KPS
70-80 vs 90-100
1,45 (1,238-1,694)
<0,0001
Age
<65 vs ≥ 65
0,82 (0,705-0,961)
0,0138
Ca 19.9 initial
1,11 (0,997-1,499)
0,0457
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
MPACT : Conclusion
 Actualisation des données de survie
• Intérêt confirmé du Nab-paclitaxel + gemcitabine
dans le traitement des cancers du pancréas métastatique.
• Mise en évidence d’une petite fraction de patients
longs survivants.
D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
TNE
CAPTEM :
Prospective phase II study of
capecitabine and temozolomide
(CAPTEM) for progressive, moderately,
and well-differentiated metastatic
neuroendocrine tumors.
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
CAPTEM
 Rationnel : efficacité de l’association Capecitabine + Temolozomide
• Préclinique : effet synergique sur lignées cellulaires
• Cliniques : séries rétrospectives encourageantes
 Phase 2 (n = 38) :
• TNE bien différenciées G1 ou G2 (Ki67 < 20%)
• Progressives selon RECIST (si octreoscan + : progression sous octreotide LAR 60 mg)
Schéma de traitement par CAPTEM :
 Capecitabine 1500mg/m2/j
(maximum 2500 mg/j) de J1 à 14
 Temozolomide 150-200mg/m2/j
de J10 à J14, tous les 28 jours.
 Objectif principal : Taux RO
 Objectifs secondaires : Survie sans progression, Survie globale, Toxicité
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
CAPTEM : Résultats analyse intermédiaire (n = 28)
12 TNE intestinales, 11 TNE pancréas, 3 TNE hypophysaires, 2 CMT
 Taux de réponses tumorales :
RO
SD
41% (8% RC)
58%
TNE Pancréas (n = 11)
36% (0 RC)
55%
TNE Hypophyse (n = 3)
100% (2/3 RC)
33%
0
100%
43% (11% RC)
54%
TNE intestinales (n = 12)
CMT (n = 2)
Total
 Survie (médianes non atteintes) :
• Survie globale > 29 mois
• Survie sans progression > 22 mois
 Effets secondaires grade 3-4 les plus fréquents :
• Lymphopénie (35%), hyperglycémie (6%), thrombocytopénie (3%),
diarrhée (3%).
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
CAPTEM : Étude de MGMT
 Rappel :
• O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT) :
protéine de réparation de l’ADN, impliquée dans la réponse aux lésions induites
par les agents alkylants
• Une perte d’expression de MGMT est prédictive de la réponse
au temozolomide (alkylant) des 2 premiers cycles
 10 TNE intestinales avec étude de l’expression de MGMT :
• 2 cas avec perte d’expression :
 Réponse tumorale rapide (au cours des 2 premiers cycles)
• 8 cas sans perte d’expression :
 Réponse tumorale ou stabilité obtenues au-delà des 2 premiers cycles
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
CAPTEM : Conclusion
 Le schéma CAPTEM semble très prometteur dans le traitement
des TNE bien différenciées :
• Bien toléré
• Très efficace
 Notamment pour les TNE intestinales et hypophysaires
(réputées chimiorésistantes).
La détermination de biomarqueurs prédictifs
tels que l’expression tumorale de MGMT
permettrait d’améliorer encore les résultats
en prédisant les bons répondeurs
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
CCR
Pre-operative chemosensitivity
testing as predictor of treatment
benefit in adjuvant stage III
colon cancer : Interim analysis
of the PePiTA study.
Alain Hendlisz et al., ASCOGI GI 2014, A385
PePiTA
 La réalisation d’une cure de chimiothérapie avant chirurgie des cancers coliques localisés
pourrait permettre d’évaluer la chimiosensibilité de la maladie et potentiellement de prédire
l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante.
To the investigator discretion
Stage II
FOLFOX
Stage II-III
Colon Cancer
Surgery
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
FOLFOX
TEPsan
J13 – J15
FOLFOX
Stage III
TEPsan
baseline
Follow-up
• n = 114 CCR localisés nécessitant une chirurgie à visée curative
• 1 cure de FOLFOX avant chirurgie
• 1 TEP scan baseline puis 1 TEP scan après la cure de chimio (en aveugle)
 Objectif : Comparaison de la survie sans récidive à 3 ans des répondeurs au TEP scan
par rapport aux non répondeurs.
A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385
Follow-up
Résultats
Analyse intermédiaire faisabilité et tolérance
 11 patients exclus (dont 6 liés à la découverte d’un stade IV) –
N = 103 malades
• Chimiothérapie pré-op et chirurgie :
- Toxicité grade 3-4 : 5%
- Délai médian chirurgie : 20 jours
- Morbidité post-op : 9%
- Mortalité post-op nulle
Relative change in SUV max from baseline
20
• TEP scan (n = 88) :
- Réponse métabolique
< -15% Delta SUVMax
- Réponse métabolique
> +25% Delta SUVMax
Réponse métabolique : CR PR SD PD
0
20
40
Réponse métabolique
60
CR
2 (2%)
PR
52 (59%)
SD
30 (34%)
PD
4 (5%)
61%
(95%CI 51-71%)
80
100
A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385
39%
(95%CI 29-49%)
Conclusion
 Résultats très préliminaires
 1 cure de FOLFOX est tout à fait réalisable en pré-opératoire
et ne compromet pas la réalisation et la tolérance de la chirurgie
 40% seraient résistants à la chimiothérapie
(sur les données de réponse métabolique au TEP)…
 Attendre les résultats définitifs qui pourraient déboucher
sur une prédiction pré-opératoire de la sensibilité
à la chimiothérapie adjuvante…
A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385
Regular aspirin use and survival
in patients with PIK3CA-mutated
metastatic colorectal cancer
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Aspirine et mutation PIK3CA
 Mutation PI3KCA :
• Voie AKT/PI3K impliquée dans carcinogenèse colorectale et dans l’augmentation
de la prostaglandine E2 (PGE2 : inhibition de l’apoptose)
• Mutation activatrice PI3KCA présente dans 12 à 15% des CCR
 Aspirine & CCR :
• NEJM en 2012, Lia et al., N Engl J med 2012 : Amélioration majeure de la SG (HR = 0,18)
liée à la prise d’aspirine chez les patients porteurs d’un CCR avec mutation PIK3CA.
(n =964 dont 15 malades CCR M+ mutés sur 64)
• JCO en 2013, Domingo et al., JCO 2013 : 104 CCR localisé opérés avec mutation PI3K,
diminution du risque de rechute chez les consommateurs d’aspirine (HR : 0,11 ).
 Etudier le lien entre mutation PI3K et survie des patients porteurs
de CCR sur un plus grand nombre de patients
 Compilation de deux grandes séries académiques : Moffitt (USA)
et Royal Melbourne Hospital (Australie).
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Aspirine et mutation PIK3CA
1019 CRC patients du Royal Melbourne Hospital and
Western Hospitals (diagnostic entre 1996-2009)
486 CRC patients du Moffitt
Cancer Center and consortium sites (diagnostic1998-2010)
Sanger sequencing
for exons 9 ans 20
112 PIK3CA
mutés identifiés
Targeted exome sequencing
using illumina NGS technology
185 CCR avec mutation PIK3CA
Moyenne d’âge : 72 ans
Suivi médian : 46 mois
73 PIK3CA
mutés identifiés
Total
Aspirine
Sans aspirine
185
49
136
Median Age (years)
72
74
70
Primary site
- Right sided
- Left sided
- Unknown
107
77
1
20 (41%)
29 (59%)
0 (0%)
87 (64%)
48 (35%)
1 (1%)
AJCC Stage
1
2
3
4
8
66
67
44
2 (4%)
16 (33%)
22 (45%)
9 18%)
6 (4%)
50 (37%)
45 (33%)
35 (26%)
Nombre de patients
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
P-value
0,009
0,006
0,52
Aspirine et mutation PIK3CA
Analyse univariée
 CCR tous stades (n = 185)
La consommation régulière d’aspirine :
• N’est pas associée à une amélioration de la survie globale (HR 0,96, p = 0,86) ;
• Mais tend à améliorer la survie spécifique (HR 0,60, p = 0,14).
100
100
50
Survie (%)
Survie (%)
Avec Aspirine (n=49)
Sans Aspirine (n=136)
Avec Aspirine (n=49)
50
Sans Aspirine (n=136)
HR 0,60 (0,34-1,16)
HR 0,96 (0,58-1,57)
p=0,14
p=0,86
0
0
0
50
100
Surive Spécifique (mois)
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
150
200
0
50
100
Surive globale (mois)
150
200
Aspirine et mutation PIK3CA
Analyse univariée
 CCR stades II et III (n = 133 )
Survie sans récidive
La consommation régulière d’aspirine :
• N’améliore ni la survie globale,
ni la survie spécifique, ni la survie
sans récidive…
HR
95% CI
P-value
Stade 2 (n=64)
1,34
0,22-5,81
0,67
Stade 3 (n=67)
0,85
0,30-2,40
0,76
Survie sans récidive
aspirine versus sans aspirine
Stade 2
100
Stade 3
100
Sans Aspirine (n=50)
Avec Aspirine (n=22)
Avec Aspirine (n=16)
50
Survie (%)
Survie (%)
Sans Aspirine (n=45)
HR 1,34 (0,22-5,81)
p=0,67
0
50
HR 0,85 (0,30-2,40)
p=0,76
0
0
50
100
Survie Sans Rechute (mois)
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
150
200
0
50
100
Survie Sans Rechute (mois)
150
200
Aspirine et mutation PIK3CA
Analyse univariée
 CCR stade IV (n = 44 )
La consommation régulière d’aspirine :
• Améliore la survie globale (HR 0.40, p = 0.06)
• Améliore la survie spécifique (HR 0.28, p = 0.02).
Survie (%)
10
0
HR 0,40 (0,21-1,00)
p=0,06
Avec Aspirine (n=9)
50
Sans Aspirine (n=35)
0
0
50
Survie globale (mois)
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
10
0
Aspirine et mutation PIK3CA
Analyse univariée
 Série la plus importante de CCR avec mutation PIK3CA
 Renforce l’intérêt de l’aspirine au cours du CCR M+
avec mutation PI3KCA
 Mais elle ne confirme pas les données récentes
de l’efficacité de l’aspirine au stade adjuvant
pour les CCR de même type
 Nécessité d’essais comparatifs prospectifs sur efficacité
de l’aspirine dans cette population.
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386
Mutations rares KRAS (exons 3, 4)
et NRAS (exons 2, 3 et 4)
et anti-EGFR dans le CCRm :
Les dernières actualités !
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Mutations rares KRAS (exons 3, 4)
et NRAS (exons 2, 3 et 4)
et anti-EGFR dans le CCRm
dans l’étude 20050181
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387
Etude 20050181 : Rappel du design
Bras 1
Screening
Inclusion
n = 1186
R
Panitumumab
+ FOLFIRI
Fin de
traitement
Suivi
Long terme
Bras 2
FOLFIRI
Evaluation tumorale
Toutes les 8 semaines
 FOLFIRI + Panitumumab versus FOLFIRI
• Amélioration SSP : 5,9 versus 3,9 mois (HR 0,73, p=0.004)
• Tendance pour la SG : 14,5 versus 12,5 mois (HR 0,85, p=0.12)
 Analyse pré-planifiée de KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4)
J Clin Oncol. 2010;28:4706-13
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Prévalence mutations KRAS/NRAS
KRAS
EXON 1
EXON 2
12
13
WT*
EXON 3
59
61
EXON 4
117
146
4.4% (24/548)
7.7% (41/534)
EXON 3
EXON 4
*44.9% (486/1083)
NRAS
EXON 1
EXON 2
12
13
2.2% (12/536)
59
61
5.6% (30/540)
18% (107/597) de mutations RAS
chez les patients KRAS WT exon 2
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
117
146
0% (0/532)
Résultats : RAS WT et SSP
WT KRAS exon 2* (Primary analysis)
Panitumumab + FOLFIRI (n=303)
FOLFIRI (n=294)
Panitumumab + FOLFIRI (n=204)
FOLFIRI (n=211)
100
Progression free probability
100
Progression free probability
WT RAS (Extended)
80
60
40
20
0
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
Mois
12
14
16
18
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
178/303
(59)
5.9 (5.5-6.7)
FOLFIRI
203/294
(69)
3.9 (3.7-5.3)
HR= 0,73 (95% CI: 0.59-0.90) P-value = 0.004
Ascertainment rate:91%
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
20
0
2
4
6
8
Mois
10
12
14
16
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
117/204
(57)
6.4 (5.5-7.4)
FOLFIRI
138/211
(65)
4.4 (3.7-5.5)
HR= 0,695 (95% CI: 0.536-0.903) P-value = 0.006
Ascertainment rate:85%
18
Résultats : RAS MUT et SSP
WT KRAS exon 2-MT other RAS
Panitumumab + FOLFIRI (n=61)
FOLFIRI (n=46)
Progression free probability
100
MT RAS
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Mois
8
9 10
11 12 13
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
37/61
(61)
3.7 (2.3-5.8)
FOLFIRI
40/46
(87)
3.7 (2.8-5.1)
HR= 0,892 (95% CI: 0.561-1.419) P-value = 0.63
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Panitumumab + FOLFIRI (n=299)
FOLFIRI (n=295)
100
0
1
2 3
4
5 6
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Mois
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
199/299
(67)
4.8 (3.7-5.5)
FOLFIRI
201/295
(68)
4.0 (3.6-5.5)
HR= 0,861 (95% CI: 0.705-1.053) P-value = 0.14
Résultats : RAS WT et SG
WT KRAS exon 2* (Primary analysis)
Panitumumab + FOLFIRI (n=303)
FOLFIRI (n=294)
80
60
40
80
60
40
20
20
0
0
0 2 4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Mois
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
200/303
(66)
14.5 (13.0-16.0)
FOLFIRI
207/294
(70)
12.5 (11.2-14.2)
HR= 0,85 (95% CI: 0.70-1.04) P-value = 0.12
Ascertainment rate:91%
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Panitumumab + FOLFIRI (n=204)
FOLFIRI (n=211)
100
Survival probability
100
Survival probability
WT RAS (Extended)
34
0 2 4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Mois
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
127/204
(62)
16.2 (14.5-19.7)
FOLFIRI
141/211
(67)
13.9 (11.9-16.1)
HR= 0,803 (95% CI: 0.629-1.024) P-value = 0.08
Ascertainment rate:85%
34
Résultats : RAS MUT et SG
WT KRAS exon 2-MT Other RAS
Panitumumab + FOLFIRI (n=61)
FOLFIRI (n=46)
80
60
40
80
60
40
20
20
0
0
0 2 4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Mois
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
43/61
(70)
11.3 (8.3-13.1)
FOLFIRI
38/46
(83)
9.2 (7.0-12.9)
HR= 0,825 (95% CI: 0.527-1.293) P-value = 0.40
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Panitumumab + FOLFIRI (n=299)
FOLFIRI (n=294)
100
Survival probability
100
Survival probability
MT RAS
0 2 4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Mois
Events
n/N (%)
Median (95%-CI)
Months
Panitumumab +
FOLFIRI
224/299
(75)
11.8 (10.4-13.1)
FOLFIRI
231/294
(79)
11.1 (10.2-12.4)
HR= 0,914 (95% CI: 0.759-1.101) P-value = 0.34
Résultats : RAS WT et réponse
Panitumumab
+ FOLFIRI
FOLFIRI
WT RAS, n
• Réponse objective, n (%)
• 95% CI
200
81 (41%)
32%, 48%
205
21 (10%)
6%, 15%
WT KRAS Exon 2
• Réponse objective, n (%)
297
105 (35%)
30%, 41%
285
28 (10%)
7%, 14%
• 95% CI
 Impact sur le taux de réponse
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Conclusion
 Analyse des mutations RAS sur 85% de l’effectif
(analyse pré-planifiée)
• Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4)
et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 18%
 Au sein de la population RAS WT
• Augmentation significative de la SSP
• Tendance non significative pour la SG
 Pour les patients RAS mutés
• Pas de bénéfice ni d’effet délétère du FOLFIRI + PANITUMUMAB
M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387
Mutations rares KRAS (exons 3,4)
et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR
dans le CCRm dans l’étude OPUS
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
OPUS : Rappel du design
Cetuximab + FOLFOX - 4
EGFR- expressing
metastatic CRC
Stratification factors:
ECOG PS 0-1, 2
R
FOLFOX - 4
 FOLFOX + Cetuximab versus FOLFOX (Ann Oncol. 2011;22:1535-46).
• Amélioration SSP (HR 0,567, p=0.0064)
• Amélioration taux de réponse (OR 2,551, p=0.0027)
• Tendance non significative pour la SG (HR 0,855, p=0.39)
 Analyse rétrospective des mutations KRAS (exons 2, 3)
et NRAS (exon 2, 3, 4)
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Résultats : RAS WT et SSP et SG
SSP
FOLFOX4
FOLFOX4 +
cetuximab
Evénements
28
11
Evénements
Médiane SSP, mois
5,8
12
Médiane SG, mois
4,5-7,5
7,7-NR
95% CI
95% CI
HR (95% CI) 0,43 (0,21-0,88)
p=0.018
80
60
40
20
FOLFOX4 + cetuximab
FOLFOX4
0
0
3
6
Mois
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
12
15
18
FOLFOX4 +
cetuximab
34
25
17,8
20,7
12,4-23,9
18,3-26,8
80
60
40
20
FOLFOX4 + cetuximab
FOLFOX4
0
9
FOLFOX4
HR (95% CI) 0,83 (0,49-1,41)
p=0.497
100
Probabilité de OS
100
Probabilité de PFS
SG
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mois
Résultats : RAS MUT et SSP et SG
SSP
FOLFOX4
FOLFOX4 +
cetuximab
Evénements
44
68
Evénements
Médiane SSP, mois
7,8
5,6
Médiane SG, mois
6,7-9,3
4,4-7,4
95% CI
95% CI
HR (95% CI) 1,59 (1,08-2,36)
p=0.018
100
80
60
40
20
FOLFOX4 ++ cetuximab
cetuximab
FOLFOX4
FOLFOX4
FOLFOX4
0
0
3
6
Mois
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
12
15
FOLFOX4 +
cetuximab
57
74
11,8
13,4
15,9-24,8
11,1-17,7
80
60
40
20
FOLFOX4 + cetuximab
FOLFOX4
0
9
FOLFOX4
HR (95% CI) 1,35 (0,95-1,92)
p=0.089
100
Probabilité de OS
Probabilité de PFS
SG
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mois
Conclusion
 Analyse des mutations RAS sur 66% de l’effectif
(analyse non pré-planifiée)
• Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4)
et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 31%
 Au sein de la population RAS WT, FOLFOX + CETUXIMAB:
• Augmentation de la SSP (12 versus 5,8 mois, HR 0,43, p=0,018)
• Augmentation du taux de réponse (61,1% versus 30,4%, OR 3,46, p=0,008)
• Pas d’augmentation de la SG
 Pour les patients RAS mutés
• Effet délétère du FOLFOX+ CETUXIMAB
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Conclusion
Etudes 181 et OPUS
Des résultats qui confirment que la recherche
de mutations KRAS et NRAS (exons 2, 3, 4)
est un pré-requis indispensable à l’utilisation
d’une molécule anti-EGFR
dans le traitement du CCRm.
S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Etude FIRE 3
et mutations BRAF et PI3KCA
chez les patients RAS non muté traités
par FOLFIRI + CETUXIMAB
vs FOLFIRI+BEVACIZUMAB :
Un nouvel impact ?
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A445
FIRE 3: Rappel du design
735 CCRm
non prétraités

592 KRAS WT
FOLFIRI + CETUX
400 puis 250 mg/m2
R
FOLFIRI + BEV
5 mg/kg
 Objectif principal :
• Taux de Réponse en ITT
 Objectifs secondaires :
• PFS
• Survie globale
• Intensité de la réponse
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
 Communication des résultats
• Sur population KRAS WT (exon 2) :
ASCO 2013
• Sur population KRAS/NRAS WT
(exons 2, 3, 4) : ESMO 2013
FIRE 3 : Rappel des résultats
 FIRE 3 : Taux de réponse
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI + Bevacizumab
Odds ratio
p
%
95%-CI
%
95%-CI
KRAS exon 2 WT
ITT population
(N = 592)
62,0
56,2 - 67,5
58,0
52,1 - 63,7
1,18
0,85 - 1,64
0,183*
RAS WT
(N = 342)
65,5
57,9 - 72,6
59,6
51,9 - 67,1
1,28
0,83 - 1,99
0,32**
RAS MT
(N = 65)
38,2
22,2 - 56,4
58,1
39,1 - 75,5
0,45
0,17 - 1,21
0,14**
KRAS exon 2 MT
et RAS MT
(N = 178)
38,0
28,1 - 48,8
51,2
40,1 - 62,1
0,59
0,32 - 1,06
0,097**
p = *one-sided Fisher’s exact test
**two-sided Fisher’s exact test
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 : Rappel des résultats
 FIRE 3 : Survie globale
Evénements
n/N (%)
médiane
(mois)
95%-CI
FOLFIRI +
Cetuximab
91/171
(53,2%)
33,1
24,5 - 39,4
FOLFIRI +
Bevacizumab
110/171
(64,3%)
25,6
22,7 - 28,6
Probabilité de survie
1.0
0.75
Δ = 7,5 mois
0.50
HR 0,70 (95% CI : 0,53 – 0,92)
Log-rank p=0,011
0.25
0.0
0
12
24
36
48
60
Mois depuis début du traitement
171
171
128
127
71
68
N° at risk
*KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
39
26
20
48
6
1
72
Design : Recherche des mutations
N = 637
Plvts tumoraux
KRAS exon 2 WT
n=592 (100%)
Pas KRAS wild-type ITT
Doublons
Pas de tumeur/bloc
115
14
20
N = 488 (82,4%)
Matériel disponible pour
KRAS wild-type / ITT
N = 407 (69%)
Analyse mutationnelle réussie
KRAS 61
KRAS 146
NRAS exon 2
NRAS exon 3
Analyse réussie RAS
N = 342 (69%)
Analyse réussie
BRAF/PI3KCA
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Recherche BRAF V600E
Recherche PI3KCA
(exon 19, 20)
431
458
464
468
Résultats : Mutations BRAF et PI3KCA
BRAF
EXON 11
EXON 15
600
PIK3CA
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
0%
10%
EXON 9
EXON 20
5.3%
2.0%
FIRE 3 : Résultats
 Mutation BRAF et taux de réponse
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI + Bevacizumab
Odds ratio
p
ORR
%
95%-CI
%
95%-CI
KRAS exon 2 WT
ITT population
(N = 592)
62,0
56,2 - 67,5
58,0
52,1 - 63,7
1,18
0,85 - 1,64
0,183*
RAS WT
(N = 342)
65,5
57,9 - 72,6
59,6
51,9 - 67,1
1,28
0,83 - 1,99
0,32**
RAS Muté
(N = 178)
38,0
22,1 - 48,8
51,2
40,1 - 62,1
0,59
0,32 - 1,06
0,097**
BRAF Muté
(N = 48)
52,2
30,6 - 73,2
40,0
21,1 - 61,3
1,64
0,52 - 5,14
0,29**
p = *one-sided Fisher’s exact test
**two-sided Fisher’s exact test
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 : Rappel des résultats
 FIRE 3 : Mutation BRAF et SSP
Probabilité de survie
1.0
0.75
Evénements
n/N (%)
médiane
(mois)
95%-CI
FOLFIRI +
Cetuximab
22/23
(95,7%)
4,9
2,4-8,8
FOLFIRI +
Bevacizumab
25/25
(100%)
6,0
4,3-7,8
HR 0,87 (95% CI : 0,49 – 1,57)
Log-rank p=0,65
0.50
0.25
0.0
0
12
23
25
2
2
N° at risk
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
24
36
48
60
Mois depuis début du traitement
72
FIRE 3 : Rappel des résultats
 FIRE 3 : Mutation BRAF et SG
Evénements
n/N (%)
médiane
(mois)
95%-CI
FOLFIRI +
Cetuximab
18/23
(78,3%)
12,3
5,5-21,7
FOLFIRI +
Bevacizumab
24/25
(96,0%)
13,7
7,8 -19,5
Probabilité de survie
1.0
0.75
HR 0,87 (95% CI : 0,47 – 1,61)
Log-rank p=0,65
0.50
0.25
0.0
0
12
23
25
11
12
24
36
48
60
Mois depuis début du traitement
N° at risk
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
4
3
1
1
1
72
FIRE 3 : Résultats
 Mutation PIK3CA et taux de réponse
FOLFIRI + Cetuximab
FOLFIRI + Bevacizumab
Odds ratio
p
ORR
%
95%-CI
%
95%-CI
KRAS exon 2 WT
ITT population
(N = 592)
62,0
56,2 - 67,5
58,0
52,1 - 63,7
1,18
0,85 - 1,64
0,183*
RAS WT
(N = 342)
65,5
57,9 - 72,6
59,6
51,9 - 67,1
1,28
0,83 - 1,99
0,32**
RAS Muté
(N = 178)
38,0
22,1 - 48,8
51,2
40,1 - 62,1
0,59
0,32 - 1,06
0,097**
PIK3CA Muté
(N = 38)
47,4
24,4 - 71,1
57,9
33,5 - 79,7
0,65
0,18 - 2,36
0,84**
p = *one-sided Fisher’s exact test
**two-sided Fisher’s exact test
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
FIRE 3 :Mutation PIK3CA et SSP
Evénements
n/N (%)
médiane
(mois)
95%-CI
FOLFIRI +
Cetuximab
18/19
(94,7%)
7,8
5,1 - 10,8
FOLFIRI +
Bevacizumab
15/19
(78,9%)
13,3
4,9 - 28,9
Probabilité de survie
1.0
0.75
HR 1,61 (95% CI : 0,80 - 3,25)
Log-rank p=0,18
0.50
0.25
0.0
0
12
19
19
9
5
24
36
48
60
Mois depuis début du traitement
N° at risk
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
3
1
1
1
0
1
72
FIRE 3 : Rappel des résultats
 FIRE 3 : Mutation PIK3CA et SG
Probabilité de survie
1.0
0.75
Evénements
n/N (%)
médiane
(mois)
95%-CI
FOLFIRI +
Cetuximab
13/19
(68,4%)
26,5
14,2-30,6
FOLFIRI +
Bevacizumab
11/19
(57,9%)
25,9
21,0-33,2
HR 1,08 (95% CI : 0,48 - 2,43)
Log-rank p=0,86
0.50
0.25
0.0
0
12
19
19
14
14
24
36
48
60
Mois depuis début du traitement
N° at risk
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
7
7
1
3
1
1
1
72
Conclusion
 Sur les 342 patients RAS WT analysés
• Mutations BRAF : 10%
• Mutation PI3KCA : 7,3%
• Effectif limité
 Pour les patients BRAF mutés
• Pas de différence en RR, SSP et SG entre les 2 bras de traitement
 Pour les patients PIK3CA mutés
• Pas de différence en RR et SG entre les 2 bras de traitement
• Tendance non significative en faveur du FOLFIRI+BEVACIZUMAB
pour la SSP (p=0,18)
 Pas de résultats communiqués dans le sous groupe
RAS/BRAF/PIK3CA WT
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
Final results and subgroup analyses
of the phase 3 CAIRO 3 study.
Maintenance treatment with
capecitabine and bevacizumab
versus observation
after induction treatment
with chemotherapy and bevacizumab
in metastatic colorectal cancer (mRC)
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
CAIRO 3 : Rappel du design
PFS 2
PFS 1
538 patients
CCRM
L1
R
RP ou SD
après 6
CAPOX-bevacizumabB
Capécitabine
+ bevacizumab
PD Reprise Capox-B PD
pause
TT2PD
*Temps jusqu’à la 2ème progression sous capox
 Objectif principal :
• PFS 2
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
 Objectifs secondaires :
• SG, TT2PD
CAIRO 3 : Résultats actualisés
PFS2
1.0
Observation
CAP-B
Stratified HR
p<0.0001
PFS2 probabilité
0.8
0.6
8,5 mois [95% CI: 7,4-10,4]
11.7 mois [95% CI: 10,1-13,3]
0.67
[95% CI: 0,56-0,81]
PFS 1
Observation
0.4
Maintenance
4.1 m
8.5 m
0.2
Stratified HR 0.43 – p<0.0001
0.0
OS
0
279
278
6
182
206
12
18
24
Temps (mois)
101
136
37
76
16
46
30
12
26
36
7
13
Observation
Maintenance
Adjusted HR 0.89 – p=0.22
 Etude positive en faveur du traitement de maintenance
 Bénéfice en PFS 2 valide dans tous les sous groupes
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
18.1 m
21.6 m
Survie globale
selon réponse au traitement d’induction
Médiane de SG en mois
1.0
RC/RP
(n=366)
Obs 18,8 [95% CI: 17,6-22,1]
Maint 24,1 [95% CI: 22,4-27,5]
SD
(n=191)
Obs 15,2 [95% CI: 13,1-18,8]
Maint 16,9 [95% CI: 14,2-19,3]
SG probabilité
0.8
p<0.0001
0.6
0.4
Traitement d’induction par
6 cycles de CAPOX-B
Avant randomisation
non inclus (4-5 mois)
0.2
0.0
0
12
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
24
36
Temps (mois)
48
60
Survie globale selon caractéristiques tumorales
SG probabilité
Médiane de SG en mois
M -Metachrone
(n=147)
24,8 [95% CI: 22,0-29,7]
1.0
M -Synchrone-Rés*
(n=180)
21,4 [95% CI: 18,7-24,2]
0.8
M -Synchrone-nRés*
(n=230)
15,7 [95% CI: 13,2-17,6]
p<0.0001
0.6
0.4
Traitement d’induction par
6 cycles de CAPOX-B
Avant randomisation
non inclus (4-5 mois)
0.2
0.0
0
12
24
36
Temps (mois)
Rés* : primitif réséqué ou non (nRés)
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
48
60
SG selon bras de tt et caractéristiques tumorales
SG probabilité
Médiane de SG en mois
M -Metachrone
(n=147)
Obs 25,8 [95% CI: 19,2-31,4]
Maint 24,5 [95% CI: 22,0-30,4]
1.0
M -Synchrone-Rés*
(n=180)
Obs 18,0 [95% CI: 14,6-21,7]
Maint 25,0 [95% CI: 21,2-18,3]
0.8
M -Synchrone-nRés*
(n=230)
Obs 16,3 [95% CI: 14,1-18,3]
Maint 14,9 [95% CI: 11,8-19,0]
p<0.0001
0.6
0.4
Traitement d’induction par
6 cycles de CAPOX-B
Avant randomisation
non inclus (4-5 mois)
0.2
0.0
0
12
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
24
36
Temps (mois)
48
60
CAIRO 3 : Conclusions
 Etude positive en faveur d’un traitement de maintenance
par capecitabine - bevacizumab
 Schéma d’entretien original (capecitabine demi dose en continu)
 Bénéfice en PFS 2 dans tous les sous groupes +++
 Bénéfice significatif en SG dans le bras maintenance
si réponse initiale au traitement d’induction,
lésions synchrones avec tumeur primitive réséquée ?
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
Aflibercept dans la vraie vie
 Etudes AFEQT et ASQoP: phases IIIb visant à évaluer le profil de
tolérance de l’association FOLFIRI-aflibercept
 Inclusions en cours mais première analyse de toxicité sur les 116
premiers patients
 chez les plus de 65 ans (46%) toxicités grade 3-4 64% vs
89% dans VELOUR. Pas de nouvelle toxicité décrite
 chez les patients prétraités par bevacizumab en L1 (58%
contre 30% dans VELOUR): 54% de tox. Gr. 3-4 vs 83% dans
VELOUR. Pas de tox grade 4 pour HTA et protU.
 Importance de bien connaitre le profil de toxicité pour mieux
prévenir la survenue d’effets secondaires.
R. Bornadaro et al., Ferry D et al. ASCO GI 2014, A545 et 556
Radiochimiothérapie
des cancers du rectum:
Actualisation de l’étude NSABP R04
C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390
Actualisations des données de R04
1608 patients, 2004-2010 phase III randomisée de supériorité
Oxaliplatine
50 mg/m² hebdo
Capecitabine
1650 mg/m² 5j/7
Adk Rectal
Stades II, III
R
5FUc IV
225mg/m² 5j/7
R
rien
 RTE : 45 Gy en 5 semaines + boost 5,4 à 10,8 Gy
 Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale
 Résultats présentés à l’ASCO 2011,
 Actualisation avec données de survie à 5 ans.
C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390
Actualisations des données de R04
%
5FU
Cape
p
Oxali -
Oxali +
p
pCR
17,8
20,7
0,14
17,8
19,5
0,42
Rechute locale
3 ans
3,8
3,6
0,52
4,7
3,1
0,22
Survie sans rechute
5 ans
66,4
67,7
0,7
64,2
69,2
0,34
Survie globale
5 ans
79,9
80,8
0,61
79
81,3
0,38
C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390
Actualisations des données de R04 : conclusion
Confirmation des études européennes :
 PETACC 6, Accord 12, STAR 01
 La RCT néo-adjuvante des cancers du rectum :
 doit utiliser du 5 FU, de préférence oral
 ne doit pas utiliser d’oxaliplatine
De plus, les auteurs recommandent l’utilisation de la pCR
comme « surrogate marker » de la SG dans le cancer du rectum
M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

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