20140621演者:第4内科の会

Report
SGLT-2阻害薬使用時の
糖代謝評価の課題
第30回 4内糖尿病懇話会
共催 4内糖尿病懇話会 サノフィ株式会社
座長 高橋医院 院長 高橋修樹先生
2014年6月21日(土) 19:15-20:00
ホテルメトロボリタン(池袋)25階マーキュリー
豊島区西池袋一丁目6番1号TEL:03-3980-1111
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
食事療法
運動療法
インスリン分泌させる
治療ではない!
糖尿病の治療の基本は
膵島(膵β細胞)保護!
TZD投与により長期の良好な血糖コントロールが可能
-多数例での直接比較成績-
SU薬群のHbA1cの変化
(%)
1
TZD群のHbA1cの変化
(%)
1
(n=1,441)
(n=1,573)
ベ
ー
ス 0
ラ
イ
ン
か
ら
の -1
変
化
ベ
ー
ス 0
ラ
イ
ン
か
ら
の -1
変
化
(n=230)
(n=48)
(n=181)
(n=39)
(n=272)
(n=313)
(n=250)
(n=297)
(n=232)
(n=301)
(n=1,456)
(n=178)
(n=115)
(n=317)
(n=250)
(n=249)
-2
0
1
2
3
4
5
6
-2
10(年)
0
1
2
3
4
5
6 (年)
CHICAGO
アクトス vs.グリメピリド
PERISCOPE
アクトス vs.グリメピリド
Tan
Hanefeld
アクトス vs.グリブライド
ADOPT
ロシグリタゾン vs.グリブライド
RECORD ロシグリタゾン vs.SU薬
Rosenstock ロシグリタゾン
Charbonnel
グリクラジド
Alvarsson グリブライド
Alvarsson
UKPDS
グリブライド
SU薬
アクトス vs. グリクラジド
DeFronzo.A.R. et al: American Journal of Medicine, 123, S38, 2010
糖尿病発症予防介入試験
Trial
publication
follow-up,
year
No. of new
No.(total)
on-set of DM
drug
event
per 1000
person-years
control
37
21
16
391
397
393
105.1
58.8
45.2
37
122
121.3
No. of new
No.(total)
on-set of DM
event
per 1000
person-years
Thiazolidine
*DPP
2005
0.9
Troglitazone
10
387
28.7
Placebo
Metformin
ILS
TRIPOD
2002
2.5
Troglitazone
17
114
59.6
Placebo
PIPOD
2006
3.0
Pioglitazone
11
86
42.6
-
*DREAM
2006
3.0
Rosiglitazone
306
2365
43.1
Placebo
686
2634
86.8
*ACTNOW
2008
4.0
Pioglitazone
10
303
8.3
Placebo
45
299
37.6
*CANOE
2010
3.9
Met+Rosi
14
103
34.9
Placebo
41
104
101.1
Other (α-GI, statin, fibrate, glinide)
WOSCOP
2001
5.0
Pravastation
57
2999
3.8
Placebo
82
3975
5.5
*STOP- NIDDM
2002
3.3
Acarbose
221
682
98.2
Placebo
285
686
125.9
BIP
2004
6.2
Bezafibrate
66
156
68.2
Placebo
80
147
87.8
*VICTORY
2009
4.0
Voglibose
50
897
13.9
Placebo
106
881
30.0
*NAVIGATOR
2010
6.5
Nateglinide
1674
3726
69.1
Placebo
1580
3747
64.9
*:エンドポイントとして設定あり
Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,2010 2:16-22, 2010.
糖尿病発症予防介入試験
Trial
publication
drug
event
per 1000
person-years
control
event
per 1000
person-years
Placebo
105.1
Placebo
Placebo
37.6
101.1
Thiazolidine/Metformin
*DPP
2005
*ACTNOW
*CANOE
2008
2010
Troglitazone
Metformin
ILS
Pioglitazone
Met+Rosi
*:エンドポイントとして設定あり
28.7(27%)
58.8(56%)
45.2(43%)
8.3(22%)
34.9(35%)
Matsuda M.;GEKKAN TOUNYOUBYOU;2,16-22,2010 2:16-22, 2010.
本邦における経口血糖降下薬とその作用
2型糖尿病の病態
種類
インスリン抵抗性
増大
インスリン
分泌能低下
糖
毒
性
インスリン作用不足
イ
ン
改ス
リ
善ン
系抵
抗
性
ビグアナイド薬
肝臓での糖新生の抑制
チアゾリジン薬
骨格筋・肝臓でのインスリン感
受性の改善
イ
ン
促ス
進リ
系ン
分
泌
スルホニル尿素薬
食後高血糖
高
血
糖
空腹時高血糖
糖尿病治療ガイド2014-2015
主な作用
食
改後
善高
系血
糖
速効型インスリン
分泌促進薬
インスリン分泌の促進
より速やかなインスリン分泌の
促進・食後高血糖の改善
DPP4阻害薬
α-グルコシダーゼ
阻害薬
炭水化物の吸収遅延・食後高
血糖の改善
Biguanide
Metformin
Phenformin
Buformin
Proguanil
1960年代より糖尿病治療に使用されている。1979年に世界的に乳酸アシドーシスの
懸念からPhenforminが使われなくなった経緯がある。
Metformin 1700-2500mg/day
DeFronzo RA, Goodman AM.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 333:541-9, 1995.
Nature Reviews Endocrinology 10:143–156, 2014
Thiazolidinedione
Muraglitazar
(Bristol-Myers Squibb )
Matsuda index = 1.9 → 3.6
John J. Nolan, Bernhard Ludvik, Patricia Beerdsen, Mary Joyce, and Jerrold Olefsky:
Improvement in Glucose Tolerance and Insulin Resistance in Obese Subjects Treated with
Troglitazone N Engl J Med 331:1188-1193, 1994.
mitogen-activated
protein kinases
GRE, glucocorticoid response element; PPARγ, peroxisome proliferator-activated
receptor γ; PPRE, peroxisome proliferator response element; RXR, retinoid X receptor.
bind to the outer mitochondrial membrane protein mitoNEET
Nature Reviews Nephrology 8:445-58, 2012
ピオグリタゾン
Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J Clin Endocrinol Metab. 89:463-78, 2004. を日本人向けに描画
ビグアナイド薬とチアゾリジン薬
ビグアナイド薬
インスリン抵抗性改善効果
標的臓器
血糖降下作用
肝臓>骨格筋
(+)
骨格筋、肝臓
( )
促進しない
促進することあり
肥満に対する作用
動脈硬化症のリスクファクター改善効果
脂質、血圧、炎症反応
アディポネクチン上昇
動脈硬化症のイベント改善
EBM
動物実験
糖尿病発症抑制・膵β細胞保護
EBM
動物実験
チアゾリジン薬
(+)
(-)
(+)UKPDS
(+)
(
(
(
)
)
)PROactive
( )
(+)DPP(-31%) (+)DPP(-78%)ACTNOW(-72%)
(+)
( )
The Experiment & Therapy 2004,674,33
血糖値の調節
血糖値は制御され
た値であり制御機
構が正常なら全く
血糖は上昇しな
い!
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
40g/日 その他のブドウ糖
のみ用いる組織
インスリン抵抗性
Liver
インスリン感受性低下
Muscle
肝臓のインスリン抵抗性と筋肉のインスリン感
受性低下が2型糖尿病の特徴である。
肝臓のインスリン抵抗性増大
筋肉のインスリン感受性低下
Matsuda M: Measuring and estimating insulin resistance in clinical and
research settings Nutr Metab Cardiovasc Dis. 20:79-86, 2010.
チアゾリジン薬
筋肉糖利用
肝臓糖産生
メトホルミン
Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the
Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of
Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant.
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of
metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 338:867-72, 1998.
Laboratory efficacy and safety variables with pioglitazone versus metformin
pioglitazne:30-45mg (n=24)
2.0
3.2
0
~
~
30.0
28.0
26.5
25.0
27.5
***
19.0
15.0
-1
0
5.0
-1.5
Baseline week16
-4
10.0
0.5
P<0.015
-2
~
~
Baseline week16
2.0
-30
0.0
~
21.0
21.0
20.5
20.0
1
25.0
19.0
0
17.0
0
~
~
Baseline week16
35.0
30.0
0.5
18.5*
40.0
1.5
19.5
20.0
15.0
-0.5
-1
10.0
-1.5
5.0
-2
-2
-2.05
P<0.014
γGT
(U/L)
35.5
28.0
32.0
0
-2
***
19.5
-4
-6
-8
-10
0.0
P<0.003
Metformin
Pioglitazone
-1.95
Baseline week16
AST
21.5
-1.9
4.0
P<0.01
Baseline week16
17.5
P<0.0001
Metformin
Pioglitazone
-25
-1.85
8.1
***
6.3
6.0
90
18.0
-8
8.3
-20
18.5
-6
8.0
100
(U/L)
0
20.0
1.5
0.0
Metformin
ALT
10.0
-15
P<0.01
Baseline week16
10.0
110
0~
80
-15
12.0
0
***-5
126
***
-10
20.0
2.3
***
2.0
-0.5
1.0
Pioglitazone
-10
(U/L)
Metformin
Pioglitazone
3.5
135
120
-5
P<0.04
144
Insulin
Metformin
0
40
140
(mU/L)
Pioglitazone
-0.5
HOMA index
2.5
**
57.8
Metformin
45
153
150
130
0
50
-0.4
Baseline week16
3.0
5
65.1
55
-0.3
0.0
68.5
60
1.0
0.5
70.2
65
-0.1
1.4 *
-0.2
1.5
70
160
(mg/dL)
Metformin
0
1.8
75
(μg/mL)
Pioglitazone
2.0
1.8
Metformin
Pioglitazone
2.5
2.0
FPG
E-selectin
(mg/L)
Pioglitazone
CRP
metformin:850-2500mg (n=26)
Baseline week16
P<0.0001
* P < 0.01 vs. baseline; ** P < 0.05 vs. baseline; *** P < 0.001 vs. baseline
Genovese S, Ceriello A, et al.:Effect of Pioglitazone Versus Metformin on Cardiovascular Risk Markers in Type 2 Diabetes. Adv Ther. Adv Ther. 30:190-202, 2013.
グルカゴン↑
A-769662, is a thienopyridone
drug that selectively activates
AMPK allosterically, by targeting
β1-containing complexes
□:ブドウ糖 0mM
■:ブドウ糖 17mM
Leclerc I, Sun G, Morris C, Fernandez-Millan E,
Nyirenda M, Rutter GA.: AMP-activated protein kinase
regulates glucagon secretion from mouse pancreatic
alpha cells. Diabetologia. 54:125-34, 2011.
%
内服薬によるFPG, insulin, glucagonの変化
(服薬なしとの比較)
140
120
65pg/mL
107mg/dL
160
3.8μU/mL
180
FPG
insulin
glucagon
100
80
60
40
20
0
(n)
Diet
DPP4I
Met
Pio
SU
(28)
(40)
(51)
(22)
(48)
矢澤麻佐子, 押谷奈都子, 秋山義隆, 皆川真哉, 土田温子, 大村栄治, 今井康雄, 河津捷二, 松田昌文: DPP-4 阻害薬投
与2 型糖尿病患者の血中プロインスリン/インスリン比と高分子アディポネクチン値, :糖尿病(0021-437X)54 巻Suppl.1
PageS-93(2011.04), 第54 回日本糖尿病学会年次学術集会, (5/19-21, 札幌, 北海道) での使用データで作成
ピオグリタオンを長期臨床使用できると予後がよい!
メトホルミンを1とした死亡リスク比
UK general practice research database (GPRD)
性別、年齢、糖尿病の罹病期間、心血管疾患の既往、心不全の既往、末梢動脈
疾患の既往、他の薬剤の有無、糖尿病合併症の既往で補正を行っている。
1990年-2005年の英国実地診療データベースより35歳から90歳の糖尿病患者91,521人を抽出
し、心筋梗塞、うっ血性心不全、総死亡の発生リスクを経口糖尿病薬別に比較検討した。
Tzoulaki et al.;BMJ,339,b4731,2009
DPP4阻害薬 と メトホルミンまたはピオグリタゾン を併用した838例
2009年度から2012年度の4年間に埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病
内科外来にて処方した症例を解析した(他の併用薬使用例やインスリン併用例、中断
例も含む)。DPP4阻害薬+メトホルミンの564例では44.7%がHbA1c値が7%未満を
達成。DPP4阻害薬+ピオグリタゾンの274例でも44.6%が7%未満を達成。
日経メディカル 2014年3月号:51
SGLT2阻害剤の起源 フロリジン
1835年:リンゴの木の樹皮から「フロリジン」が発見される
1886年:フロリジンは尿糖を誘発することが明らかにされる
1970年:糖尿病動物で血糖を下げる研究用試薬として用いられる
1987年:糖尿病ラットのインスリン抵抗性を改善させる
臨床的、実用的なSGLT2阻害剤はすべてフロリジンの誘導体
フロリジンの構造
稲垣 暢也 編:糖尿病治療薬のサイエンス 第1版 南山堂:174,2012より作成
大久保 博史ほか:細胞工学 31(5):548,2012
糖毒性の概念形成にフロリジンは重要な役割を果たした!
フロリジン
Rates of whole-body insulin-mediated tissue glucose uptake during +80 mU/mL (solid bars)
and +160 mU/mL (open bars) euglycemic insulin clamp studies performed in four groups of
awake, unstressed, chronically catheterized rats: sham-operated controls (Con), partially
(90%) pancreatectomized diabetic rats (Panx), and partially pancreatectomized diabetic rats
treated with phlorizin for 6 weeks (+Phlor) and again after discontinuation of the phlorizin
for 2 weeks (- Phlor). *p < 0.01 versus Con.
Rossetti L, Smith D, Shulman GI, Papachristou D, DeFronzo RA.
「糖毒性」の概念
J Clin Invest 1987;79: 1510
選択的SGLT2阻害剤
フロリジン
国内で承認済又は開発中の主なSGLT2阻害剤(2014年5月現在)
トホグリフロジン
HO
HO
Et
O
O
OH
カナグリフロジン
Me
HO
OH
HO
O
OH
S
OH
F
エンパグリフロジン
Me
HO
HO
O
OH
OH
O
O
ダパグリフロジン
CI
HO
HO
OEt
イプラグリフロジン
O
OH
OH
ルセオグリフロジン
MeO
F
O
HO
S
OH
HO
OH
HO
Me
OEt
S
OH
HO
OH
Liu JJ et al.:Diabetes 61(9):2199,2012より改変
New Current 24(15):2,2013より改変
SGLT1 の生体内での発現と機能
1.小腸でのグルコース・ガラクトース吸収
− 小腸上皮の管腔膜に存在し、グルコース・ガラクトースの吸収を担うa)
− SGLT1遺伝子変異によりグルコース・ガラクトース吸収不良による重篤な下痢が生じるb)
2.腎尿細管でのグルコース再吸収
− 近位直尿細管の管腔膜に存在し、グルコース再吸収の約10%を行っているa)c)
− 低血糖時に発現が上昇し、グルコース再吸収を促進するd)
3.心筋でのグルコースの取り込み
− 心臓においてSGLT1が発現しているa)
− 糖尿病性心筋症、虚血性心筋症ではSGLT1の発現が上昇しているe)
4.骨格筋でのグルコースの取り込み
− 骨格筋においてSGLT1が発現しているa)
− 骨格筋細胞においてSGLT1がグルコースの輸送を担い、フロリジンによって阻害されるf)
5.脳内へのグルコース輸送
− 血液脳関門においてSGLT1は血液脳関門の構成要素として存在し、脳虚血時に発現が
上昇しているg)
SGLT:ナトリウム/ グルコース共輸送体
a)Chen J et al: Diabetes Ther 1: 57-92,
b)Lam JT et al: Biochim Biophys Acta 1453: 297-303,
c)Wright EM: Am J Physiol Renal Physiol 280: F10-F18,
d)Hummel CS et al: Am J Physiol Cell Physiol 300: C14-C21,
e)Banerjee SK et al: Cardiovasc Res 84: 111-118,
f)Elfeber K et al: Biochem Biophys Res Commun 314: 301-305,
g)Elfeber K et al: Histochem Cell Biol 121: 201-207,
2010.
1999.
2001.
2011.
2009.
2004.
2004.
SGLT2 阻害薬のSGLT2 選択性
IC50
阻害薬
hSGLT2
SGLT2選択性*
hSGLT1
hSGLT3
hSGLT4
hSGLT5
hSGLT6
hSMIT1
nM
トホグリフロジン
2.9±0.7
2,900
19,000
1,500
540
6,200
28,000
ダパグリフロジン
1.3±0.2
610
190,000
3,000
210
1,300
22,000
カナグリフロジン
6.7±2.9
290
52,000
2,800
180
200
5,600
イプラグリフロジン
2.8±0.5
860
7,700
4,500
87
3,500
21,000
エンパグリフロジン
3.6±1.6
1,100
62,000
2,200
110
1,100
8,300
ルセオグリフロジン
3.1±0.1
1,600
8,100
9,800
280
220
7,800
PF-04971729
1.4±0.1
1,300
>71,000
2,300
3,400
980
26,000
フロリジン
16.4±5.2
11
1,300
490
36
1,000
25,000
*ここで示すSGLT2選択性とは、各薬剤のSGLT2に対するIC50と各SGLTに対するIC50の比である。
SGLT:ナトリウム/グルコース共輸送体、IC:inhibitory concentration、SMIT:sodium myo-inositol transporter
Suzuki M et al: J Pharmacol Exp Ther 341: 692-701, 2012.
トホグリフロジンのSGLT2への到達経路
(糸球体~尿細管)
SGLT:ナトリウム・グルコース共輸送体
近
位
尿
細
管
血
管
再
吸
収
30
薬剤が標的部位であるSGLT2へ
作用するためには、糸球体を
濾過する必要がある
尿中未変化体の割合が
各薬剤で異なる
SGLT2 阻害薬のタンパク結合率と臨床用量
阻害薬
タンパク結合率
(%)
タンパク非結合率
(%)
臨床用量
トホグリフロジンa)
82.3~82.6
17.4~17.7
20mg
ダパグリフロジンb)
91
9
5~10mg
カナグリフロジンc)
99以上
1未満
(100~300mg)
イプラグリフロジンd)
94.6~96.5
3.5~5.4
50~100mg
エンパグリフロジンe)
85
15
(10~25mg)
ルセオグリフロジンf)
96.0~96.3
3.7~4.0
2.5~5mg
SGLT:ナトリウム/グルコース共輸送体
a)アプルウェイ®錠・デベルザ®錠添付文書
b)フォシーガ®錠添付文書
c)INVOKANATM添付文書
d)スーグラ®錠添付文書
e)Macha S et al: Diabetes Obes Metab 16: 118-123, 2013.
f)ルセフィ®錠添付文書
Tofogliflozinの24時間血糖推移評価
2型糖尿病患者を対象とした24時間血糖評価試験
対象:食事運動療法に加え1日2~3回の一定用量のメトホルミンを投与されている外国人2型糖尿病患者22例
試験:本剤5mg、20mまたはプラセボを単回投与した時のCGMデータによる測定値を用いた食後血漿中グルコース濃度
について、単施設・二重盲検・ランダム化・クロスオーバープラセボ対照試験により検討
a)アプルウェイ®錠
インタビューフォームより抜粋
SGLT2 阻害薬の半減期
阻害薬
用量
(mg)
半減期
(時間)
トホグリフロジンa)
20
5.4
ダパグリフロジンb)
10
12.1
カナグリフロジンc)
300
13.1
イプラグリフロジンd)
50
14.97
エンパグリフロジンe)
25
10.2
ルセオグリフロジンf)
2.5
11.2
SGLT:ナトリウム/グルコース共輸送体
a)アプルウェイ®錠・デベルザ®錠添付文書
b)フォシーガ®錠添付文書
c)INVOKANATM添付文書
d)スーグラ®錠添付文書
e)Seman L et al: Clin Pharmacol Drug Dev 2: 152-161, 2013.
f)ルセフィ®錠添付文書
Yoshihito F. Nobuya I et al; Journal of Diabetes Investigation Vol 5, May 2014
SGLT2阻害薬の臨床試験(単独投与試験 16~24週)
におけるHbA1c値の変化
Mean change in HbA1c from Baseline(%)
常用量
0.6
0.48
0.4
0.2 -0.14
0.13
0.08
0
-0.03
-0.2
-0.23
-0.4
-0.6
-0.58
-0.8
-0.77
-1.0
-0.63
-0.66
-0.77
-0.76
-0.78
-0.8
-0.89
-1.03
-0.87
-1.02
-1.2
PBO
Baseline
HbA1c(%)
8.0
100mg 300mg
8.1
8.0
26W
Canagliflozin
PBO
2.5mg
5mg
10mg
PBO
10mg
25mg
7.84
7.92
7.86
8.01
7.91
7.87
7.86
24W
Dapagliflozin
16W
Empagliflozin
PBO
8.25
50mg
PBO
2.5mg
PBO
10mg
20mg
8.4
8.17
8. 14
8.41
8.45
8.35
24W
24W
Ipragliflozin ILuseogliflozin
40mg
8.37
24W
Tofogliflozin
Yoshihito F. Nobuya I et al; Journal of Diabetes Investigation Vol 5, May 2014
Mean change in Bodyweight from Baseline(%)
SGLT2阻害薬の臨床試験(単独投与試験 16~24週)
における体重の変化
0
-0.5
-0.36
-0.33
-0.5
-1.0
-0.9
-0.89
-1.5
-2.0
-2.0
-2.2
-2.5
-2.5
-2.23
-2.36
-2.26
-2.48
-2.7
-3.0
-3.5
-3.4
-2.97
-0.78
-3.2
-3.3
-2.85
-4.0
Baseline
Bodyweight(kg)
PBO
87.6
100mg 300mg
85.8
86.9
26W
Canagliflozin
PBO
2.5mg
5mg
10mg
88.8
90.8
87.6
94.2
24W
Dapagliflozin
PBO
78.23
10mg
78.35
25mg
77.8
16W
Empagliflozin
PBO
-
50mg
-
PBO
2.5mg
66.7
70.2
24W
24W
Ipragliflozin ILuseogliflozin
PBO
10mg
20mg
40mg
71.2
67.26
68.06
68.72
24W
Tofogliflozin
Yoshihito F. Nobuya I et al; Journal of Diabetes Investigation Vol 5, May 2014
Annals on Internal Medcine2013
37
SGLT2阻害剤 効果に関する項目(メタ解析:対プラセボ)
解析症例数(例)
項目
試験数
SGLT2
阻害剤
プラセボ
Effect Estimate
(95% CI)
HbA1cの変化度
(%)
26
4454
4194
-0.66
(-0.73 to -0.58)
体重の変化度
(kg)
15
1702
1638
-2.37
(-2.73 to -2.02)
収縮期血圧の変化
(mm Hg)
21
3666
3548
-3.77
(-4.65 to -2.90)
拡張期血圧の変化
(mm Hg)
16
1762
1652
-1.75
(-2.27 to -1.23)
Ann Intern Med.2013;159:262-274
SGLT2阻害剤 安全性に関する項目(メタ解析:対プラセボ)
解析症例数(発現件数)
SGLT2阻害剤
プラセボ
Effect
Estimate
(95% CI)
21
1920
(204)
1857
(174)
1.28
(0.99 to 1.65)
尿路感染症
21
2059
(139)
1944
(103)
1.34
(1.03 to 1.74)
性器感染症
20
2049
(137)
1981
(37)
3.50
(2.46 to 4.99)
心血管イベント
25
11372
(182)
5808
(101)
0.89
(0.70 to 1.14)
重篤な
有害事象
24
6324
(226)
3051
(145)
0.90
(0.72 to 1.13)
全死亡
21
5771
(23)
2989
(8)
NE
膀胱癌
25
12149
(14)
6824
(5)
NE
乳癌
25
8328
(21)
4685
(7)
NE
項目
試験数
低血糖
Ann Intern Med.2013;159:262-274
Diabetes Care. 2013 Sep;36(9):2508-15. (reviewed on 2013/7/11)
Appendix Figure 4. Change in mean HbA1c level over time
calculated by using the placebo group to impute missing data
in the safety analysis set and analyzed by treatment group
and discontinuation status.
DAPA = dapagliflozin; INS = insulin; PLA = placebo.
Ann Intern Med. 2012 Mar 20;156(6):405-415.(rev.2012/4/5)
Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, Xiong J, Perez Z,
Norton L, Abdul-Ghani MA, Defronzo RA.: Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity
but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 124:509-14, 2014.
Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, Xiong J, Perez Z,
Norton L, Abdul-Ghani MA, Defronzo RA.: Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity
but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 124:509-14, 2014.
Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, Xiong J, Perez Z,
Norton L, Abdul-Ghani MA, Defronzo RA.: Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity
but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 124:509-14, 2014.
Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, Xiong J, Perez Z,
Norton L, Abdul-Ghani MA, Defronzo RA.: Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity
but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 124:509-14, 2014.
Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, Xiong J, Perez Z,
Norton L, Abdul-Ghani MA, Defronzo RA.: Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity
but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 124:509-14, 2014.
食事の糖質を減量するのとSGLT-2阻害薬使用は根本的に異なる
SGLT-2阻害薬服用時のインスリン・グルカゴン値
FBG(mg/dL)
140 40
90
インスリン(μU/mL)
35
膵グルカゴン(pg/mL)
130 30
80
25
120 20
70
15
110 10
60
5
100
0
Before
tofogliflozin(20) tofogliflozin(20)
1st day
2nd day
OFF
50
ipragliflozin(50) ipragliflozin(100) OFF 7 days after
3days
4days
食後血糖低下は食事の糖質減量で可能であるが、
夜間~早朝空腹時の膵β細胞保護効果はSGLT-2阻害薬にしかない。
FBG (mg/dL)
130
125
120
115
110
105
100
Luseogliflozin
5mg
ipragliflozin
50mg
ipragliflozin
100mg
dapagliflozin
10mg
tofogliflozin
20mg
Mean PG & MAGE
250
308.3 205.5 411.0 308.3 205.5 円/日
200
150
100
50
0
Luseogliflozin
5mg
ipragliflozin
50mg
ipragliflozin
100mg
dapagliflozin
10mg
tofogliflozin
20mg
SGLT-2阻害薬服薬停止後の尿糖
mg/gCr
20000
last dose
18000
off 1st
off 2nd
off 3rd
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
Luseogliflozin
5mg
ipragliflozin
50mg
ipragliflozin
100mg
dapagliflozin
10mg
tofogliflozin
20mg
tofogliflozinは
中止後2日めで
かなり作用が減
弱する。
Anyone Should Appreciate the Danger of
Interpreting Ratios
Is it possible that inulin resistance can be assessed by the ratio of
fasting plasma insulin to fasting plasma glucose concentration?
A: PG 90mg/dl
IRI 5mU/ml
Ratio 90/5=18
Product 90x5=450
B: PG 90mg/dl
IRI 10mU/ml
Ratio 90/10=9
Product 90x10=900
C: PG 120mg/dl IRI 10mU/ml Ratio 120/10=12 Product 120x10=1200
The order of insulin resistance has to be C, B, A!
Insulin Resistance can be assessed by
the product of FPG and fasting insulin conc.
Description of the Original HOMA
BRAIN
PERIPHERAL
TISSUE
Metabolism 28:1086-1096, 1979
Homeostasis model analysis (HOMA)
First description in 1979 Turner et al.
Turner R, Holman RR, Matthews D, Hockaday TR, Peto J : Insulin deficiency and insulin
resistance interaction in diabetes : estimation of relative contribution by feedback
analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations.
(Metabolism 28:1086-1096, 1979.)
HOMA INDEX( Insulin resistance)=rl=rp
During basal steady state:
0= HGP & Splanchnic ( fPG,fIRI,rl) - Brain (fPG) - Muscle (fPG,fIRI, rp)
This is converted to the below formula. The unit of PG is mmol/min.
0=
0= 3-1.86
3-1.86×
log
log
fIRI
-1.5
-1.5 ×× log(fPG)
log(fPG)
rl
--
0.4
1.2
11
11
0.4
1.2
-××
××
0.1
14
0.1
0.4
66
14
0.4
1+
1+
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
fIRI
fPG
fIRI
fPG
+2
+2
rp
rp
Where
fIRI : fasting insulin conc. [mU/L], fPG : fasting PG [mmol/L]
rl : liver insulin resistance, rp : peripheral (or muscle) insulin resistance
Assuming that rl=rp(=R), the above formula can be solved for R after
substituting fPG and fIRI for actual measured values.
NOTE: the function above is in steady state.
Calculation of HOMA-IR (example)
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
fIRI
0.4
1.2
0.4
1.2
-1.5×
--1.5 × log(fPG)
log(fPG) -0.1
14
rl
0.1
14
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
rl=rp(=R),fIRI=8 [mU/ml] , fPG=6
××
fIRI
fIRI
+2
+2
rp
rp
[mmol/L]
11
11
××
0.4
6
0.4
1+
1+ 6
fPG
fPG
Then,
0= 3-1.86 × log
8
R
Thus,
0.4
-1.5 × log(6)
1+
0.1
6
-
1
1.2
14
1+
8
×
1
×
0.4
1+
+2
6
6
R
R=2.1
(when fIRI=8 mU/ml, fPG=108mg/dl(=6mmol/L))
It was possible to solve this equation by a large frame
computer in 1979. Now it is easy to solve this equation by
an EXCEL file.
Note: this calculation was estimated from the figures found in the original Metabolism paper
published in 1979. It may possible that Dr. Turner used a different formuola.
M. Matsuda: index of insulin secretion and insulin resistance, Internal Medicine [Japanese] 105:39-44, 2010.
Induction of Simplified HOMA formula
Reduced formula
(1985 by Matthews D et al.)
HOMA-IR=
fIRI
fIRI fPG
 ln fPG  
22.5e
22.5
HOMA-b%=
20  fIRI
fPG  3.5
Diabetologia 28:412-419, 1985
グルカゴン上昇による肝ブドウ糖産生増加 → 肝臓インスリン抵抗性は減少していないのでは?
Subject: Re: HOMA-IR under use of SGLT-2 inhibitors
Hi,
HOMA doesn't give the correct answer when used with SGLT2 inhibitors since
the effect of insulin appears greater as more glucose is cleared... So you
need to use iHOMA, and change the renal threshold appropriately as described
in our Diabetes Care paper:
Hill NR, Levy JC, Matthews DR. Expansion of the homeostasis model assessment
of beta-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome
modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment
effects: iHOMA2. Diabetes Care. 2013; 36:2324-30.
Best wishes
David
Prof. David R. Matthews
Professor of Diabetes Medicine, University of Oxford Emeritus Chairman,
Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM).
Medical tutor, Harris Manchester College, Oxford
iHOMA2
http://www.ihoma.co.uk/
Diabetes Care. 2013; 36:2324-30.
FPG : 108 mg/dl 6 mmol/L FPG : 108 mg/dl
Insulin : 10 mU/ml 69.45 pmol/L Insulin : 10 mU/ml
iHOMA2-B 80.4%
iHOMA2-B 79.7%
iHOMA2-S: 74.9%
1/iHOMA2-S: 1.34
HOMA-IR:
2.67 ???
iHOMA2-S: 54.6%
1/iHOMA2-S: 1.83
3.65
HOMA-IR:
2.67
SGLT2阻害薬使用時のNa排泄の変化
有効性から
●腎機能が保持されている
eGFR ≧ 60ml/min per 1.73m2
男性 65歳ではCrn 1.0はもう不可
女性 65歳ではCrn 0.9はもう不可
●作用機序からは糖毒性解除
血糖がすでに正常化した症例は
別の治療法も考慮できる
●体重低下、血圧低下、脂質改善が期待
メタボの体質
安全性から 1
●インスリンやSU薬併用者では低血糖!
インスリン使用やSU薬使用では注意
(SU薬でDPP4阻害薬のような相乗的血糖低下とはならないが)
●尿路感染や性器感染が懸念される
女性の場合には注意が必要
男性には比較的積極的に使用
●脱水やそれを契機にケトアシドーシスも懸念
「汗をかく作業者」や「鬱」では処方しない
インスリン補充が十分であることが前提
●糖を体外に排出し脂肪が減少する
筋肉量低下や骨塩低下や栄養状態の悪い症例×
●長期的には安全性は不明な点もある。
短期的に糖毒性解除に使用
安全性から 2
●処方後1ヶ月の間は要注意
最初の1ヶ月は心筋梗塞にも注意!
CANVAS研究 初期
(カナグリフロジンFDA承認審査時データより)
適した患者像
●事務系の鬱のない肥満を
伴うメタボ体質な糖尿病男
性。まだ腎障害なし。動脈
硬化進展なし。糖毒性解除
でまず用いる。
体重減少目的や、食べても大丈夫で使用は?
その他:Matsuda indexを使用するときは 尿の糖排泄を測定してください!
http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/MIndex.html
川越市広報室撮影
2009年11月14日
埼玉りそな銀行川越支店 国・登録有形文化財
2013年11月14日

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