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Malattie autoimmuni
Le malattie autoimmuni sono forme morbose legate
ad una disregolazione dei meccanismi di controllo
della tolleranza nei confronti del self.
Le risposte autoimmuni sono del tutto simili alle
risposte ai patogeni ma in questo caso l’antigene che
le attiva è un antigene self o autoantigene
Quando sono attivate reazioni verso il self e non sono
correttamente regolate possono causare una varietà di
sindromi croniche chiamate malattie autoimmuni
L’autoimmunità era stata chiamata da Paul Ehrlich
horror autotoxicus
L’incidenza delle malattie
occidentali è del 5-7%
autoimmuni
nelle
popolazioni
Reazioni autoimmuni si possono verificare durante le normali
risposte del sistema immunitario alle infezioni, tuttavia
l’autoimmunità diventa malattia autoimmune quando porta a
danni tissutali per l’organismo che ospita il processo.
L’autoimmunità è una normale conseguenza
riconoscimento MHC-ristretto del sistema immunitario
del
Una bassa rappresentanza di linfociti autoreattivi e di
autoanticorpi è presente nell’organismo e può svolgere
importanti funzioni fisiologiche
Ad esempio il FATTORE REUMATOIDE (RF) riconosce
immunoglobuline di classe G (IgG) aiuta la rimozione dal
circolo di immunocomplessi potenzialmente pericolosi
Gli anticorpi anti-idiotipo sono utili per la regolazione di
risposte immunitarie eccessive
Le malattie autoimmuni sono tradizionalmente suddivise in base ai
bersagli dell’attacco del sistema immunitario. Se sono coinvolti
antigeni espressi a livello di un particolare organo o ghiandola si parla
di autoimmunità organo-specifica, come nel caso del Diabete Mellito,
della Miastenia Grave, della Cheratite Erpetica Stromale. Se al
contrario l’autoimmunità, non è limitata ad un singolo organo si parla di
autoimmunità sistemica, come nel caso, del Lupus Eritematoso
Sistemico e della Artrite Reumatoide.
Figure 13-1
Molte malattie autoimmuni mostrano una certa frequenza
tra i membri della stessa famiglia, questo suggerisce che
la suscettibilità a tali malattie possa avere una base
genetica
Come i diversi geni contribuiscano allo sviluppo delle
malattie autoimmuni non è noto.
In genere sono coinvolti molteplici loci genici diversi
In genere i diversi geni coinvolti hanno una penetranza
bassa (non è infrequente trovare individui malati che non
hanno le mutazioni o i polimorfismi genici associati con la
malattia) quindi nessun gene può essere utilizzato come
marker predittivo
L’associazione di un dato allele con la malattia
autoimmune si esprime in termini di RISCHIO
RELATIVO
IL rischio relativo misura l’incremento di frequenza
di presentazione di una malattia negli individui con
un determinato allele rispetto a quelli senza l’allele
stesso
In generale un rischio relativo maggiore di 1 indica
l’associazione tra l’allele e la malattia.Più alto è il
rischio relativo maggiore è l’associazione
Spondilite
anchilosante:
Patologia
infiammatoria che
colpisce il sistema
articolare della
colonna vertebrale
La patologia autoimmune può essere caratterizzata da: 1)
produzione di anticorpi che reagiscono contro i tessuti
dell’ospite; 2) produzione di cellule T effettrici che hanno
reattività contro antigeni “self” dell’ospite.
PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Sia cellule che anticorpi possono mediare il danno tissutale
I linfociti T possono funzionare da effettori direttamente responsabili del danno
tissutale o come helper per la produzione di anticorpi
Gli anticorpi possono attaccare i tessuti e gli organi bersaglio direttamente e attivare il
complemento
oppure possono formare immunocomplessi che precipitano nei piccoli vasi
Nelle malattie sistemiche o non-tessuto specifiche è operante il meccanismo
patologico anticorpo-mediato basato sulla formazione di complessi immuni
Nelle malattie organo specifiche si osservano meccanismi patogenetici anticorpo- o
cellulo-mediati diretti verso specifici antigeni espressi in specifici organi
Il processo patologico comporta non solo una fase di
riconoscimento specifico ma anche l’attivazione di
funzioni effettrici verso il tessuto bersaglio
esattamente come verso temibili patogeni estranei
all’organismo
In autoimmune diseases attributed to autoantibodies:
Disease processes and tissue damage are due to Type II and
Type III hypersensitivity reactions.
In autoimmune diseases that have an autoreactive T cell
component:
Disease process and tissue damage due to Type IV
hypersensitivity reactions.
Type II Hypersensitivity
Autoimmunity
Autoimmune Diseases due to
Type II Hypersensitivity
Type III Hypersensitivity
Autoimmunity
Autoimmune Diseases due to
Type III Hypersensitivity
Type IV Hypersensitivity
Autoimmune Diseases due to
Type IV Hypersensitivity
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
La causa della malattia non è nota, più
del 95% dei pazienti hanno alti titoli di Ig
dirette contro componenti nucleari
(anticorpi anti-nucleo, ANA)
La deposizione dei
complessi immuni a livello
delle giunzioni dermoepidermiche provoca
infiammazioni cutanee
causate dall’attivazione del
complemento
Ipersensibilità di tipo III a livello
di vari organi:
reni, cuore, giunzioni articolari
Eruzioni fotosensibili
Artrite Reumatoide
Malattia
infiammatoria
cronica
con
manifestazioni sistemiche ma che riguarda
principalmente la sinovia articolare
Ipersensibilità di tipo III
Reattività dei linfociti CD4
Presenza di autoanticorpi denominati RF,
anticorpi specifici per la porzione costante
delle IgG
SCLEROSI MULTIPLA
Placche nel tessuto nervoso e nel midollo spinale, perdita di mielina. Il danno
assonale interferisce con la trasmissione degli impulsi nervosi: perdita delle
funzioni motrici, sensoriali, urinarie e gastrointestinali
Attacco T-mediato del tessuto nervoso
Figure 13-3
Figure 13-3 part 1 of 3
Miastenia Grave
Una delle poche malattie autoimmunidi cui è noto
l’autoantigene. E’ data dalla presenza di anticorpi
che riconoscono il recettore per l’acetilcolina a
livello della giunzione neuromuscolare. Bloccano
il legame Ach-AchR e impediscono la
trasmissione del segnale nervoso.
Debolezza del movimento delle palpebre e
nell’espressività facciale
Debolezza degli arti e della muscolatura
Il 60% dei casi mostra iperplasia del timo e il 10%
timomi
Etiologia ignota
Forte associazione con HLA-D3, HLA-DQ2, HLAB8
Diabete Mellito Insulino-Dipendente
Infiltrazione linfocitaria delle isole di Langerhans:insulite
Molti gli autoantigeni
Forte correlazione con alcuni HLA
Causa ignota
Tiroidite di Hashimoto
Patologia infiammatoria caratterizzata dalla presenza del gozzo con o senza una diminuita produzione di ormoni tiroidei
L’infiammazione è provocata da cellule Th1 con progressiva distruzione delle cellule follicolari tiroidee
Un decremento della produzione degli ormoni tiroidei porta ad un aumento della produzione dell’ormone stimolante la tiroide (TSH)
che stimola la proliferazione cellulare tiroidea (gozzo)
Citochine, linfociti T citotossici e FAS-FASL sono tra le cause (non note)della distruzione della ghiandola
Malattia di Graves
Si instaura un ipertiroidismo e un gozzo dovuto a autoanticorpi stimolatori che si legano al
TSHR
Sono Ab IgG che legandosi ai recettori stimolano la crescita delle cellule folicolari tiroidee e
incrementano la produzione di ormoni
Proposed Mechanisms of
Autoimmunity
The cryptic
bystander
activation
(C) describes
theofnonspecific
activation
of self-reactive
Th1 cells.
The
antigen
modelmodel
describes
the initiation
the autoimmune
response
by differential
Activation of
2) and (1)
theinterferons
up-regulation
of immune
functions
throughout
processing
of virus-specific
self-peptides. Th1
Aftercells
viral(1,
infection
to (IFNs)
are secreted
both
by
the
tissue
(3,
4)
results
in
the
increased
infiltration
of
T
cells
to
the
site
of
infection
and the
activated virus-specific TH1 cells (2, 3) and virus-infected cells (4). This up-regulates the immune
activationofofAPCs
self-reactive
Th1
cells
by T-cell
receptor
(TCR)-dependent
and
TCR-independent
functions
(5) and can
lead
to APC
engulfing
self-peptides
(6) (triangle).
Cytokine
activation
mechanisms
(5).
Self-reactive
T
cells
activated
in
this
manner
can
then
mediate
self-tissue
of APC can induce increased protease production and different processing of captured self-damage
and further
perpetuate
the autoimmune
(6). The presentation of these "cryptic" epitopes
epitopes
(triangle)
resulting
in "cryptic" response
epitopes (star).
can activate self-reactive Th1 cells (7) and lead to self-tissue destruction (8, 9). Of course, the abovedisplayed mechanisms are not mutually exclusive and the dotted arrows indicate some of the
mechanistic intersection points that are possible.
Molecular mimicry (A) describes the activation of cross-reactive TH1 cells that recognize both the
In viral
the epitope
model
(B), persistent
viral infection
(1) results in the
activation
ofin
virus-specific
epitopespread
and the
self-epitope
(1). Activation
of the cross-reactive
T cells
results
the release of
Th1
cells
(2,
3),
which
mediate
self-tissue
damage
(4)
resulting
in
the
release
of
self-peptides
(5), which
cytokines and chemokines (2) that recruit and activate resident and peripheral
aremonocyte/macrophage
engulfed by APCs and cells
presented
to self-reactive
T-helper cells
(sTH1)
Continual
damage
and of
that can
mediate self-tissue
damage
(3).(6).
The
subsequent
release
release
of self-peptides
in theuptake
spread of
self-reactive immune
response
to multiple
self- the
self-tissue
antigens results
and their
bytheantigen-presenting
cells
(APCs)
perpetuates
epitopes
(6).
autoimmune disease (4).
Molecular Mimicry
Herpes Stromal Keratitis
L a C hera tite E rpe tica S trom ale (HS K )  una m alattia au to imm une de ll Õocc hio che ha com e org ano
bersag li o la cornea (S tre il ein et al., 1997 ). L a cornea  il tessu to traspare nte prese nte nell a par te
frontale de ll Õocc hio pr im ar iam ente resp onsabil e de ll a m e ssa a fuoco de ll e imm ag ini sull a re tina.
Ques to te ssuto com pre nde tre stra ti: un ep itelio fatto da c ell ule non chera tinizza nti, uno stro m a
contenente chera to citi (fi broblas ti) imm ers i in una m atrice di tessu to conn ettivo e infi ne un endot e li o
contenente ce ll ule che reg olano il contenuto di acqua nell o strom a. LÕHS K si svil uppa in segu ito
all Õinfez ione de ll a par te sup er fi ciale de ll Õocc hio con il virus de ll ÕHerpe s di tipo 1 (HSV -1), 
u na
m alattia infi amm ato ria rec idivante, spess o es tesa a entra m bi gli occ hi, nell a qua le le principali
com pli caz ioni sono rapprese ntate d al glauc om a e da una irre vers ibil e com pr omi ssione de l te ssu to
cornea le freque ntem ente condu ce nte a cec itˆ. L e ce ll ule T sono le pr incipa li re sponsabili d ell a
distruz ione de l tessuto cornea le. LÕHS K  la p rincipa le causa di cec itˆ n ei pa e si indus triali zz ati
(Me tca lf a nd K au fm an, 1976) .
Ne l topo lÕHSK  indotta in m aniera riproduc ibil e 8-14 g iorni d opo lÕinocu laz ione di HSV -1 a li vell o
de ll a cornea, amm ess o c he il topo s ia imm unocom pe tente. L a m alattia non pu ˜ , i nfatti, essere i ndott a
nei topi sc id o nude, tot alm ente imm unocom pr om ess i. Inoltre la susce ttibili tˆ all a m alattia 
de ter mi nata in m anier a u nige nica domi nante da l locus de ll e imm unoglobuli ne ( Ig h). Qu indi cepp i d i
topi inb red che hann o le varianti all eli che Òe/dÓ de l locus Ig h s ono altam ente susce ttibili , cepp i d i topi
che hann o la var iante all eli ca ÒaÓ de l locus Igh sono parz ialm ente susce ttibili m entre i cepp i c he hanno
la var iante all eli ca ÒbÓ sono res istenti
Igh e/d:
altamente suscettibili
Igh a:
mediamente suscettibili
Igh b:
resistenti
+
lÕHS K indotta da l cepp o K O S de ll ÕHSV -1  m ed iata da cloni T CD4 spec ifi ci pe r u n a ntige ne corneale
b
e c he cr oss-riconoscono anche un pep tide nell a reg ione CH3 de ll Õimm unoglobuli na IgG2a (pep tide
292 -308, Bpep ). I noltre  stato a nche dim ostra to che un m ecca nism o di m olecu lar mimi cr y c he
+
coinv olge un s istem a a triplo riconoscim ento, in cui cloni T CD4 r iconoscono la prot eina de l caps ide
vira le U L -6, i l pep tide Bpep e un pep tide c ornea le,  esse nziale per l Õinduz ione de ll a m alattia (Zh ao et
+
al., 199 8). Sec ondo qua nto  em ers o da ques ti studi le ce ll ule T CD4 s opra descr itte (c he riconoscono
lÕantige ne cornea le, il Bpep e il pep tide di U L-6) , si attivano in segu ito al riconoscim ento de ll a pr ot ein a
U L -6 de l caps ide di HSV -1 ( K OS ) e distrugg ono le ce ll ule de ll a cornea . T opi tra nsge nici pe r il TCR
b
che riconosce il pep tide 292 -30 8 (Bpep ) de ll ÕIgG 2a (C1 -6 TCR ) e che cr oss-riconosce anche il pep tide
U L -6 s ono stati prodott i e sono risultati altam ente susce ttibili a HS K
Da ques te osser vaz ioni si deduce, qu indi, che, nei topi susce ttibili , le ce ll ule T chera toge niche
circ olanti e prese nti nei tessu ti li nfoidi per if er ici, so no attivate in segu ito all Õinfez ione vira le e all a
prese nza de ll a pr oteina UL-6, pe r cu i p ossono rag giungere la cornea e iniziare il pr ocess o au toimm une.
Ta li ce ll ule non sono rese toll era nti da ll e pr oteine de ll a cornea perc h
, esse ndo essa un orga no
imm unopr ivil eg iato, ques te pr oteine non sono access ibili . Vice versa nei topi res istenti le ce ll ule T
b
chera toge niche sono rese toll era nti da ll a prese nza de ll a pr oteina self IgG2a

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