S1-23- Xavier LESCURE – De nouveaux antibiotiques

Report
De nouveaux ATB dans le futur
pour traiter les infections à BMR / BHR ?
F-Xavier Lescure
Service de maladies infectieuses et tropicales
Hôpital Xavier Bichat – Claude Bernard
Conséquences XDR / ATB
A ≥ 2 drogues dt pénèmes, B ≥ 2 drogues, C monottt AMG,
D mono pénème, E mono tigé, F mono coli, G ttt inadapté
Tzouvelekis et al. CMR 2012
E
S
K
A
P
E
Enterococcus
Staph aureus
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter cloacae
Boucher et al. CID 2009, Boucher et al. CID 2011
De nouveaux ATB //
De nouveaux concepts de PEC des
infections bactériennes
• Approximately 30-50% of all hospitalized patients receive an
antibiotic, and several reports suggest that at least half of antibiotic
orders are unnecessary, poorly chosen, or incorrectly dosed.
• Antibiotic use is correlated to the steeply increasing bacterial
resistance, and increased morbidity and mortality related to
infections and a lengthened hospital stay.
•  ATB STEWARDSHIP +++++
Bailey et al. Crit Care Med 2001, Van de Sande-Bruinsma et al. EID 2008
Nouvelles modalités
d’administration
Nouveaux ATB
BGN :
- Avibactam
- Ceftolozane
- Plazomicine
- Eravacycline
- …
CGP
- Ceftobiprole
- Tedizolide
- Dalbavancine
- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF
- Coli aérosols
- Dapto forte dose
- Témo IVSE
- …
Recyclage vieux ATB
- Fosfo
- Coli
- Temo
- Sulbactam
- Chloramphenicol
- …
Quelles nouvelles solutions
en face des MDR XDR PDR ?
Nouvelles associations
- Erta méro
- Coli dapto
- Coli vanco
- Coli rifam
- Dapto ceftaroline
- Dapto BL
- Fosfo BL
- …
Solutions non ATB
- Phagothérapie
- Immunothérapie
- Vaccination
- Photothérapie
- NO thérapie
- …
Nouvelles modalités
d’administration
Nouveaux ATB
BGN :
- Avibactam
- Ceftolozane
- Plazomicine
- Eravacycline
- …
CGP
- Ceftobiprole
- Tedizolide
- Dalbavancine
- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF
- Coli aérosols
- Dapto forte dose
- Témo IVSE
- …
Recyclage vieux ATB
- Fosfo
- Coli
- Temo
- Sulbactam
- Chloramphenicol
- …
Quelles nouvelles solutions
en face des MDR XDR PDR ?
Nouvelles associations
- Erta méro
- Coli dapto
- Coli vanco
- Coli rifam
- Dapto ceftaroline
- Dapto BL
- Fosfo BL
- …
Solutions non ATB
- Phagothérapie
- Immunothérapie
- Vaccination
- Photothérapie
- NO thérapie
- …
Nouvel inhibiteur antiBGN
AVIBACTAM
• En association avec le ceftazidime ou la
ceftaroline
• Ceftazidime avibactam 500/250 mg/8h
• Ceftaroline avibactam 600/600 mg/12h
• Active sur BLSE, AmpC et KPC, porines
• Inactive en face de MLBs (VIM, IMP, NDM)
• Elimination rénale
• Phase 2 vs aux carbapénèmes dans cIAI et cUTI
• Phases 3 en cours dans cIAI, cUTI, VAP, BGN
ceftaR (clinicaltrials.gov)
Lucasti et al. JAC 2013, Riccobene et al. AAC 2013
Castanheira et al. AAC 2013
Karlowsky et al. AAC 2013
Nouvelle céphalosporine antiBGN :
CEFTOLOZANE
• Combinaison fixe avec le tazobactam
• Stable en face des principaux mécanismes de résistance de
Pseudomonas aeruginosa
– OprD, déficience ou mutation
– Pompes d’efflux
– AmpC
•
•
•
•
•
•
•
•
Active contre AmpC et EBLS des entérobactéries
Inactive contre KPC et MBLs
Activité limitée en face des staphylocoques
1000/500 ou 2000/1000 mg/8h
Elimination urinaire 92%
Excellente pénétration pulmonaire
Indic : H/VAP
Phase 3 attendue pour 2015
Miller et al. AAC 2012, Chandorkar et al. JAC 2012
Walkty et al. AAC 2013
Nouveau AMG : PLAZOMYCINE
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
Actif contre souches gentamicine et amikacine R
Actif contre AmpC, BLSE, KPC (sauf proteus)
Inactive contre NDM
Active contre toutes les enzymes hydrolysant les AMG
sauf AAC2’, Ia, Ib et Ic (++Providencia)
Actif contre A baumanii
Activité synergique avec les BL contre PA
Demi-vie de 4 heures
Elimination rénale 87%
Phase II dans cUTI
Néphrotoxicyté non encore démontrée!
Livermore et al. JAC 2011, Walkty et al. AAC 2014, Landman et al. JAC 2011
Galani et al. J Chemother 2012
Livermore et al. JAC 2011
Lin et al. AAC 2010
Nouvelle cycline antiBGN
ERAVACYCLINE
•
•
•
•
•
•
•
•
Active contre BLSE, Cbase, A baumanii R
Inactif contre P Aeruginosa
Activité supérieure à la tigécycline
1 mg/kg/j en BID
Demi-vie 35h
Elimination rénale 15%
Phase II et III dans les cIAI
Forme IV et orale disponibles
Sutcliffe et al. AAC 2013
Sutcliffe et al. AAC 2013
Ceftaroline
•
•
•
•
•
•
•
•
Céphalosporine de 5ème génération
Affinité pour la PLP2a de SARM
Active également sur les ERV
600 mg / 12h
IV exclusif
Demi-vie 2h30
Faible fixation protéines (20%)
Ceftaroline non inférieure à aztreonam vanco
dans cSSSI
• Ceftoroline non inférieure à ceftriaxone dans PAC
Données in vitro
Kosowska – Shick et al. AAC 2010
D’après Jacqueline, J. Antinf 2012
« Incertitudes » sur la ceftaroline
• Avis de la CT du 9 janvier 2013 :
o IPTMc (com et noso) : ASMR IV
o PAC : avis défavorable à l’inscription sur la liste des
molécules agrées à l’usage des collectivités
D’après R, Gauzit
Ceftaroline: Activité bactéricide dans
endocardite expérimentale à SDMR
D’après A. Lefort
Jacqueline, AAC 2007
Ceftaroline: Activité bactéricide dans
ostéomyélite expérimentale à SDMR
D’après A. Lefort
Jacqueline, JAC 2010
Prokocimer et al. AAC 2012
Locke et al. CID 2014
Tedizolid dans les IPTMc
• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité
• tedizolid 200mg OD 6 jours vs linezolid 600 mg BID 10 jours
• ESTABLISH-1 (oral) : 667 pts et ESTABLISH-2 (IV puis oral) : 666 pts
ESTABLISH 1
ESTABLISH 2
Moran et al. LID 2014, Prokocimer et al. JAMA 2013
Dalbavancine et telavancine in vitro
CANWARD 2007-2009
Karlowsky et al. Dg Microbiol ID 2011
Tela 10 mg/kg/j vs Vanco 1g/12h
Stryjewski et al. CID 2008
Tela 10 mg/kg/j vs Vanco 1g/12h
Rubinstein et al. CID 2011
Dalbavancine in vivo
• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité
• Dalbavancine 1 g J1 puis 500 mg J8 vs Vanco J0-J10 puis linezolid
600 mg BID J10-J14 dans les IPTM
• DISCOVER 1 : 659 pts et DISCOVER 2 : 836 pts
Boucher et al. NEJM 2014
Dalbavancine in vivo
Tolérance
Boucher et al. NEJM 2014
Nouvelles modalités
d’administrations
Nouveaux ATB
BGN :
- Avibactam
- Ceftolozane
- Plazomicine
- Eravacycline
- …
CGP
- Ceftobiprole
- Tedizolide
- Dalbavancine
- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF
- Coli aérosols
- Dapto forte dose
- Témo IVSE
- …
Recyclage vieux ATB
- Fosfo
- Temo
- Sulbactam
- Chloramphenicol
- …
Quelles solutions
en face des MDR XDR PDR ?
Nouvelles associations
- Erta méro
- Coli dapto
- Coli vanco
- Coli rifam
- Dapto ceftaroline
- Dapto BL
- Fosfo BL
- …
Solutions non ATB
- Phagothérapie
- Immunothérapie
- Vaccination
- Photothérapie
- NO thérapie
- …
Recyclage : FOSFOMYCINE
Activité in vitro sur KPC
68 souches USA : 93% sensibilité*
• CMI50= 16μg/ml, CMI90= 64μg/ml
75 souches greques XDR: 92% sensibilité
• MIC50 = 32μg/ml, MIC90 = 128μg/ml
* CLSI: S ≤64μg/ml
EUCAST: S ≤32μg/ml
D’après H Giamarellou
Endimiani et al. AAC 2010, Falagas et al. IJAA 2010
Recyclage : FOSFOMYCINE
L’expérience grecque en USI avec des XDR ou PDR

48 patients: bactémiémies 52%, VAP 29%, cIAI 15%, UTI 2%, 15 pts avec infections
à PDR K. pneumoniae
Au dernier ICAAC, posologie dans XDR jusqu’à 32 g/24h

40% choc septique

Attention àavec
l’apport
sel tigecycline (40%),
Fosfomycine 24g /j, coadministration
colistinde
(67%),
carbapénèmes (25%) et aminoglycoside (31%)

A J14 :
Mais aussi au risque +++ d’hypokaliémie
– Succès → 54.2%
– Echec clinique → 33.3%
– Outcome indéterminé → 6.3%
Fosfo succes story in
PDR Infections:
10/15 (62.5%)
– Eradication bactériologique → 56%
– Développement d’une resistance  6.3%
– Mortalité at J28 → 37.5%
Pontikis et al. IJAA 2014
Recyclage COLISTINE
Analyse multivariée des facteurs
associés à la guérison chez les
pts VAP à BGN coliS
Tumbarello et al. Chest 2013
5 MUi / 8 heures pendant 14 jours (7-19)
Lu et al. Anesthesiology 2012
Recyclage TEMOCILLINE
- Stable en face de
BLSE TEM, SHV et CTXM, AmpC
+/- KPC et OXA
- Bien toléré à 6g/j en 3
fois ou en IVSE
Livermore et al. JAC 2009
Adams-Haduch et al. AAC 2009
Recyclage ultime
CHORAMPHENICOL ?
Livermore et al. IJAA 2011
Nouvelles modalités
d’administrations
Nouveaux ATB
BGN :
- Avibactam
- Ceftolozane
- Plazomicine
- Eravacycline
- …
CGP
- Ceftobiprole
- Tedizolide
- Dalbavancine
- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF
- Coli aérosols
- Dapto forte dose
- Témo IVSE
- …
Recyclage vieux ATB
- Fosfo
- Temo
- Sulbactam
- Chloramphenicol
- …
Quelles solutions
en face des MDR XDR PDR ?
Nouvelles associations
- Erta méro
- Coli dapto
- Coli vanco
- Coli rifam
- Dapto ceftaroline
- Dapto BL
- Fosfo BL
- …
Solutions non ATB
- Phagothérapie
- Immunothérapie
- Vaccination
- Photothérapie
- NO thérapie
- …
Modalités innovantes d’administration
AMK 25 - 50 mg/kg/j + hémodiafiltration
•
•
Femme de 50 ans, obèse (IMC 35), abcès intraabdominal /
fistule gastrique / sleeve, prothèse endoscopique et drainage
abcès, Candida + KP + PA mis sous méro + coli + fluco, HC+
secondairement à PA PDR (CMI coli 2, CMI AMK 16), PCR VIM2. AMK mono 2,5 g/j avec créat 180, hémodiafiltration
d’emblée, évo fav, RAD J22 avec DFG N
Homme de 66 ans, obèse (IMC 39), IRC, choc septique /
perforation gastrique, empyème, J13 PAVM PA VIM-2 PDR CMI
AMK 16, cefepime + aztreonam + coli, évo non fav., switch
pour AMK 3g/j puis 6g/j, évo fav., RAD J48, retour DFG BL
Layeux et al. AAC 2010
Luyt et al. Crit care 2009
Nouvelle modalité d’administration
DAPTOMYCINE haute dose
N= 70 EI à 85% SARM, 8% VRE
Kullar et al. Pharmacotherapy 2011
N=245 infections à Enterocoques
Casapao et al. AAC 2013
Whang et al. AAC 2013
Mortalité liée à ERV
Mortalité hospitalière
Mortalité globale
Balli et al. AAC 2014
De Pascale et al. Crit care 2014
D’après R. Gauzit
Breakpoint 32 mg/l
Breakpoint 8 mg/l
De Jongh et al. JAC 2008
Nouvelles modalités
d’administrations
Nouveaux ATB
BGN :
- Avibactam
- Ceftolozane
- Plazomicine
- Eravacycline
- …
CGP
- Ceftobiprole
- Tedizolide
- Dalbavancine
- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF
- Coli aérosols
- Dapto forte dose
- Témo IVSE
- …
Recyclage vieux ATB
- Fosfo
- Temo
- Sulbactam
- Chloramphenicol
- …
Quelles solutions
en face des MDR XDR PDR ?
Nouvelles associations
- Erta méro
- Coli dapto
- Coli vanco
- Coli rifam
- Dapto ceftaroline
- Dapto BL
- Fosfo BL
- …
Solutions non ATB
- Phagothérapie
- Immunothérapie
- Vaccination
- Photothérapie
- NO thérapie
- …
Association originale
Bithérapie de pénèmes : Dori + Erta
• Rationnel : Erta est le CP le moins actif contre KPC car l’enzyme a
une forte affinité pour erta permettant un contournement (substrat
du suicide) rendant le Dori actif sur un inoculum abaissé
Control group
Ertapenem control model
(ertapenem alone)
Doripenem
control model
(doripenem
alone)
Doripenem+ertapenem
treatment models; the
lower limit of detection is
set at 101 cfu/ml
Bulik et al. AAC 2011
Résultats
Erta kamicase
Giamarellou et al. AAC 2013
Dapto et péniM
Yang et al. AAC 2010
Mehta et al. AAC 2012
Dapto et BL, études cliniques
106 patients IR traités par Dapto +/- BL pour bactériémies à SARM
Moise et al. AAC 2012
Et fosfo BL,
ca marche encore et aussi sur VRE !
Descourouez et al. AAC 2012
Nouvelles modalités
d’administrations
Nouveaux ATB
BGN :
- Avibactam
- Ceftolozane
- Plazomicine
- Eravacycline
- …
CGP
- Ceftobiprole
- Tedizolide
- Dalbavancine
- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF
- Coli aérosols
- Dapto forte dose
- Témo IVSE
- …
Recyclage vieux ATB
- Fosfo
- Temo
- Sulbactam
- Chloramphenicol
- …
Quelles solutions
en face des MDR XDR PDR ?
Nouvelles associations
- Erta méro
- Coli dapto
- Coli vanco
- Coli rifam
- Dapto ceftaroline
- Dapto BL
- Fosfo BL
- …
Solutions non ATB
- Phagothérapie
- Immunothérapie
- Vaccination
- Photothérapie
- NO thérapie
- …
Immunothérapie / PA
Anticorps monoclonaux KB 001
• Inhibition du système de secrétion de type III (TTSS III)
« Aiguille » permettant d’injecter 4 exotoxines dans cellules
eukaryotes(Exo S T U et Y)
Hauser et al. Nat Rev Microbio 2009
François et al. Crit care Med 2012
Bordet (Nobel 1919)
Ehrlich (Nobel 1908)
Félix d’Hérelle
Phagothérapie
De l’histoire ancienne relancée
par l’ouverture du mur et la
préoccupation de la résistance
Etude randomisée en aveugle
24 pts avec otites chroniques
à P. aeruginosa toto-R,
sensible à ≥ 1 phage/6 présent
Instillation cocktail (20 ml) de 6 phages vs placebo
Evaluation à J7, J21 et J42
Echelle visuelle analogique
Wright et al. Clin Otolaryngol 2009
• Identification germe nécessaire
• Nécessité d’une banque de phages
• Evolution de la résistance aux phages ?
(théoriquement les phages « mutent » en parallèle)
 virulence et niveau résistance de certaines bactéries possible
• Pharmacocinétique inconnue
• Utilisation systémique
- clearance rapide par le système immunitaire
- phages lytiques et libération d’endotoxines
• Immunisation anti-phage: utilisation prolongée/réutilisation ?
• Fabrication :
– stérilisation inactive les phages
– stabilité de la formulation
Knoll et al. CID 2014
CONCLUSION

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