Azadirachtin: 22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt

Report
OC 07 Vortrag von Tobias Dier
und Fabian Löffler
1.
 2.
 3.

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3.1.
 3.2.
 3.3.
 3.4.
 3.5.
 4.
 5.

Allgemeines
Retrosynthetische Überlegungen
Strategien um C8-C14 Bindung zu
knüpfen
Route nach Watanabe et al.
Route nach Murai
Ireland-Claisen-Umlagerung
Route nach Ley
Alternative Wege
Zusammenfassung und Fazit
Quellen
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1968: Isolierung von Azadirachtin aus
dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster
kompletter Strukturvorschlag
von Azadirachtin
 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray
Strukturanalyse
 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
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P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977
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1968: Isolierung von Azadirachtin aus
dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster
kompletter Strukturvorschlag
von Azadirachtin
 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray
Strukturanalyse
 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
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 16 Stereozentren
(7 quartäre und 9 sekundäre)
 4 verschiedene Esterfunktionen
 2 Hydroxygruppen
 Ein Säure- und basenempfindliches
Halbacetal
 Ein gespanntes, sterisch schwer
zugängliches Epoxid.
Warum Totalsynthese??
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Kupplung
Decalinfragment
Hydroxyfuranacetalfragment
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 Ley
Ley
 Ley

 Murai
Nicolaou


 Muckensturm
Nicolaou
Murai


 Shibasaki
Watanabe
Frasier-Reid

 Jauch
Watanabe
 Frasier-Reid
 Watanabe
 Winterfeldt
 Murai
 Raina
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
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Hydrofuranacetalfragment
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
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Decalinfragment
Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA)
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
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Decalinfragment
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
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Kupplung
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
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2 Möglichkeiten:
3.1. Route von Watanabe et al.
Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese
einbauen
3.2. Route von Murai und Ley et al.
2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter
zugängliche funktionelle Gruppe verbinden
→intramolekulare Bindungsknüpfung.
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Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese
einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung
bereits enthält.
Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!!
H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950
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DMP, NaHCO3
CH2Cl2
LiHMDS, THF
-78°C
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nBu3SnH , AIBN
Toluol, Rückfluss
[90%]
H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori,
Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem.
Int. Ed. 2007, 46,1512 – 1516.
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Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche
funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung
zu knüpfen
 Methode nach Murai:
N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893
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
Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein):
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
Aufbau von 2 Stereozentren
 Herstellung von Diastereomeren
Steuerung der Diastereomere über das Enolat:
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Murai et al: Ireland-Claisen
Umlagerung an Modellmolekül
LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazid
DEIPS =Diethylisopropylsilyl
T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J.
Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880.
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G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley,
Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
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 Claisen-Umlagerung
TES=Triethylsilyl
Keine Reaktion erkennbar  Reaktion in
komplexen Molekülen schwierig!!
S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.
Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297
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PMB=para-Methoxybenzyl
Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%]
T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4,
3847 – 3850
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T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott,
Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
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G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew.
Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635.
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71 Stufen zur Totalsynthese
 22 Jahre Arbeitsaufwand
 35 Mitarbeiter (Ley)
 Größtes Problem: Bindungsknüpfung zwischen
C8-C14.
 - Ireland Claisen-Umlagerung
- Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder
durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert.

Ausbeute nach 71 Stufen: 0.00015%
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P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem.
Soc., 1975, 97, 1975-1977
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190
H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996,
52,13939–13950
S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.
Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297
N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000,
1878 – 1893
T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N.
Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880
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T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott,
Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S.
V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49,
9542-9570
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Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!!!

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