PRASUGREL

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Nuevas evidencias para el uso de
Prasugrel después de TRITON.
DR. JOSE LUIS LEIVA PONS
No tengo conflicto de interés relacionado con esta
presentación.
LO QUE YA SABEMOS DE PRASUGREL (vs. Clopi):
Mayor inhibición de la agregación plaquetaria.
Efecto más rápido luego de la dosis de carga.
= Efecto predecible.
Menor incidencia de interacciones medicamentosas,
impacto del genotipo y variabilidad interindividual.
Mayor incidencia de sangrado espontáneo, relacionado
con instrumentación y fatal.
Esperar 7 días para cirugía.
DE TRITON –TIMI 38 Y SUBESTUDIOS:
Por diseño: DC pre ICPP/con anatomía conocida.
Disminuyen eventos cardiovasculares (Muerte, IM
y EVC).
Incrementa el riesgo de sangrado.
Beneficio clínico neto.
Poblaciones beneficiadas:
IM con elevación del ST.
Diabéticos.
Trombosis del stent.
Poblaciones de riesgo:
Historia de EVC/ICT, edad >75 años y peso <60 kg.
LO QUE NOS FALTA SABER DE PRASUGREL:
Nuevas evidencias de TRITON-TIMI 38:
Evolución post Cirugía de Revascularización
Beneficio de dosis de 5 mg:
En pacientes de peso bajo.
Estudio FEATHER
En pacientes de edad avanzada.
Estudio GENERATIONS
Dosis de carga en pacientes con SCA tratados con clopidogrel:
Estudio TRIPLET
Recuperación de la función plaquetaria al suspender Prasugrel
Estudio RECOVERY
Beneficio clínico en pacientes “resistentes” a Clopidogrel
Estudio TRIGGER-PCI
Uso de Prasugrel en pacientes con SCA tratados sin revascularización:
Estudio TRILOGY
Smith PK, et al J Am Coll Cardiol 2012
Prasugrel
Clopidogrel
P
Drenaje toracico 12 hrs , ml.
655 + 580
503 + 378
0.05
Transfusión plaquetaria, %
17.96
9.82
0.033
Concentrados plaquetarios U
0.78
0.39
0.047
Paquetes globulares, U
2.1
1.7
0.442
Transfusiones, #
4.4
3.0
0.463
Reexploración
11
4
-----
Smith PK, et al J Am Coll Cardiol 2012
Mortalidad por toda causa post CRC
Prasugrel 1.16% vs 6.94 %Clopi
A pesar de un incremento de
sangrado perioperatorio,
prasugrel se asoció a menor
riesgo de mortalidad postCRC.
Prasugrel 5 mg in low body weight patients
reduces platelet reactivity to a similar extent as
prasugrel
10 mg in higher body weight patients:
Results from the FEATHER trial
Autores: David Erlinge,1 Jurrien Ten Berg,2 David Foley,3 Dominick J. Angiolillo,4 Henrik
Wagner,1 Patricia Brown,5 Chunmei Zhou,5 Joseph A. Jakubowski,5 Thomas O.
Bergmeijer,2 Stefan James,6 Kenneth Winters5
Afiliaciones: 1Dept Cardiology, Lund, Sweden; 2Dept Cardiology, Nieuwegein,
Netherlands; 3Clinical Research Centre, Dublin, Ireland; 4Cardiovascular Research Center
at University of Florida College of Medicine-Jacksonville, FL, USA; 5Eli Lilly and Company,
Indianapolis, IN, USA; 6Uppsala Clinical Research Center, Uppsala, Sweden.
FEATHER
Objetivos Primarios y Secundarios
 Demostrar no-inferioridad por análisis de farmacodinamia
de prasugrel 5-mg DM en pacientes con peso <60 kg
versus prasugrel 10-mg DM en pacientes ≥60 kg.
 Evaluada por Agregación Plaquetaria Máxima (MPA)
inducida por 20mM ADP. Predosis hasta 12 + 2 días de
mantenimiento.
 Comparar la farmacodinamia de los regímenes de
mantenimiento (5 mg prasugrel, 10 mg prasugrel, y 75
mg clopidogrel) medidos por LTA (MPA), VerifyNowTM
P2Y12 (PRU) y VASP (PRI) en cada grupo de peso.
PD = pharmacodynamic
FEATHER
Study Design
Aspirin Run-in
Phase
Study Drug Treatment Phase
Period 1
(Single-Blind)
Period 2
(Double-Blind)
Period 3
(Double-Blind)
Randomize
5 mg Prasugrel
Aspirin
Visits
1
Days -21 to -5
a
10 mg Prasugrel
2
1
10 mg Prasugrel
75 mg Clopidogrel
75 mg Clopidogrel
5 mg Prasugrel
5 mg Prasugrel
75 mg Clopidogrel
75 mg Clopidogrel
a
Treatment
Check
inclusion/exclusion
criteria; Obtain consent
10 mg Prasugrel
a
3
12b
4
24b
5
36b
Randomization to a treatment sequence occurs at Visit 2. Patients <60 kg will receive 5 mg prasugrel during Period 1, while patients
≥60 kg will receive 10 mg prasugrel during Period 1.
b Minimum of 10 days and maximum of 14 days between visits
FEATHER
PFP: MAP con ADP 20 µM ADP por LTA)
Mayor peso (≥60 kg)
Bajo peso (<60 kg)
NO-INFERIOR
MPA % 20 µM ADP
100
80
60
40
20
p>0.05
0
p<0.05
BL Pras Pras Clop
5-mg 10-mg 75-mg
p<0.001
BL
Pras Pras Clop
5-mg 10-mg 75-mg
p-values adjusted for covariates
FEATHER
VASP-PRI y VerifyNow P2Y12 en pacientes que
reciben Prasugrel 5 mg (BPC) y 10 mg (APC)
VASP
---- = HPR threshold
VASP PRI (%)
80
60
40
20
p > 0.05
Pras 5 mg, LBW
Pras 10 mg, HBW
---- = HPR threshold
350
VerifyNow P2Y12 (PRU)
100
0
VerifyNow P2Y12
300
250
200
150
100
50
0
p > 0.05
Pras 5 mg, LBW
Pras 10 mg, HBW
Prasugrel 5 mg en pacientes con BPC no fué significativamente diferente
comparado con prasugrel 10 mg en pacientes APC con análisis por VASP y
VerifyNowP2Y12.
HPR = High on treatment Platelet Reactivity.
FEATHER
VASP-PRI y VerifyNow P2Y12 en pacientes que reciben
Prasugrel 5 mg (BPC) y Clopidogrel 75 mg (APC)
VASP
VerifyNow P2Y12
100
---- = HPR threshold
VASP PRI (%)
80
60
40
20
0
Clop, LBW
---- = HPR threshold
300
250
200
150
100
50
0
p = 0.07
Pras 5 mg, LBW
VerifyNow P2Y12 (PRU)
350
p = 0.05
Pras 5 mg, LBW
Clop, LBW
En pacientes con BPC, prasugrel 5 mg resultó en mayor efecto antiplaquetario
por VASP y VerifyNowP2Y12 comparado con clopidogrel 75 mg.
HPR = High on treatment Platelet Reactivity.
FEATHER
Resumen y Conclusiones
En pacientes tratados con aspirina con enfermedad arterial
coronaria estable:
• El PFP demostró no inferioridad para MAP por LTA en pacientes
con prasugrel 5mg de peso bajo (BPC: <60 kg) versus prasugrel
10mg pacientes con peso mayor (APC ≥60 kg).
• Comparado con clopidogrel 75 mg en pacientes con bajo PC,
prasugrel 5 mg resultó en mayor inhibición de la actividad
plaquetaria con similar tasa de eventos de sangrado.
• Estos datos farmacodinámicos apoyan el uso recomendado de
dosis de mantenimiento con prasugrel 5 mg en pacientes con
bajo peso corporal.
GENERATIONS Study
OBJETIVO PRIMARIO:
Demostrar no-inferioridad por análisis de farmacodinamia de prasugrel 5 mg DM en pacientes
de edad avanzada (Very Elderly > 75 años) versus prasugrel 10 mg DM en pacientes no añosos
(45 a 75 años de edad).
Evaluación por Agregación Plaquetaria Máxima (MPA) inducida por 20mM ADP.
GENERATIONS Study
VerifyNow P2Y12 y VASP
Prasu 5 mg (>75 años)
vs Prasu 10 mg (45-75)
Prasu 5 mg (>75 a) vs Clopi 75 mg
Mayores de 75 años
GENERATIONS Study
CONCLUSIONES:
• El PFP de Máxima Agregación Plaquetaria (MPA) demostró noinferioridad de prasugrel 5 mg en > 75 años versus prasugrel
10 mg en 45-75 años.
• Diferencia significativa en Prasugrel 5 mg > 75 años,
comparado con prasugrel 10 mg en 45 – 75 años.
• Mas no respondedores en prasugrel 5 mg >75 años
comparado con prasugrel 10 mg (45 – 75 años).
• El efecto antiplaquetario de prasugrel 5 y 10 mg, y clopidogrel
75 mg fue similar en ambos grupos de edad.
• En los > 75 años, prasugrel 5 mg tuvo más efecto
antiplaquetario que clopidogrel 75 mg.
Price MJ, et al. JACC 2012
Price MJ, et al. JACC 2012
Price MJ, et al. JACC 2012
El tiempo de recuperación después de la suspensión
de tienopiridinas depende de la magnitud de la
inhibición plaquetaria con tratamiento, en general,
más lenta con prasugrel comparada con clopidogrel.
El tiempo de inactivación con prasugrel fué
consistente con los lineamientos que recomiendan
un periodo de espera después de la suspensión.
JACC 2012; 59: 1681-7
Objetivo: Evaluar el efecto de diferentes dosis de carga de prasugrel
en pacientes bajo tratamiento de mantenimiento con prasugrel si
se requiere ICP.
Evaluación farmacodinámica basal, 1 y 4 horas después de la dosis.
En pacientes que reciben dosis de mantenimiento de prasugrel, una nueva
dosis de carga de 60 mg de prasugrel se asoció con inhibición plaquetaria
más rápida y más potente que dosis menores.
Tratamiento con DC prasugrel con o sin clopidogrel
previo en pacientes con SCA
Posibilidad Biológica: “No hay diferencia en la
farmacodinamia entre de dosis de carga de Prasugrel solo vs.
Clopidogrel + Prasugrel”
PRASUGREL DC UNICA
PRASUGREL (AM)
CLOPIDOGREL + PRASUGREL DC
CLOPIDOGREL (AM)
Receptores P2Y12
TRIPLET
Study
Diseño del estudio
Pacientes con SCA programados a ICP*
Aspirina
Placebo
Clopidogrel 600 mg
Clopidogrel 600 mg
Angiografía diagnóstica
En caso de ICP: Verify Now post DC placebo/clop, muestra genómica
Prasugrel 60 mg
Prasugrel 60 mg
Prasugrel 30 mg
Verify Now -P2Y12: 2 ± 1 hr, 6 ± 1 hr**, 24 ± 4 hr
Prasugrel 10 mg
Prasugrel 10 mg
Prasugrel 10 mg
Verify Now-P2Y12: 72 ± 24hr
*STEMI, UA/NSTEMI anticipated to undergo PCI within 24 hours, **Primary endpoint
LD=Loading Dose, VN=VerifyNow, PCI= Percutaneous Coronary Intervention, mg=Milligram, ACS=Acute Coronary Syndrome, Hr=hour
TRIPLET
Study
Puntos Finales de Farmacodinamia
(Población de farmacodinamia)
PFP: PRU a 6 hrs
PF Secundario: % Inhibición a 6 hrs
120
median
P=0.188
400
median
P=0.809
100
VN-P2Y12, % inhibition
VN-P2Y12 PRU
300
200
100
0
80
60
40
20
0
placebo/
pras 60 mg
n= 43
LS mean* (SE)
LS mean
difference (CI)
57.86
(11.86)
clop 600 mg/
pras 60 mg
clop 600 mg/
pras 30 mg
n= 38
n= 45
placebo/
pras 60 mg
n= 43
35.61
(12.36)
53.92
(11.74)
LS mean* (SE)
22.24
(-10.98, 55.47)
3.93
(-28.20, 36.07)
LS mean
difference (CI)
*MMRM specification: response variable = treatment + visit + treatment by visit + country
clop 600 mg/
pras 60 mg
n= 38
79.87
(3.95)
clop 600 mg/
pras 30 mg
n= 45
86.77
(4.13)
78.55
(3.93)
-6.89
(-18.02, 4.24)
1.33
(-9.44, 12.10)
TRIPLET
Study
Conclusiones
• En pacientes con SCA sometidos a ICP, la administración de
una dosis de carga de prasugrel 60 mg no mostró diferencia
significativa en Inhibición Plaquetaria, medida con VN-P2Y12
PRU a 6 hrs., independientemente de si fueron o no
pretratados con dosis de carga de clopidogrel 600 mg.
• Sin importar el brazo de tratamiento, la reactividad
plaquetaria, medida con VN-P2Y12 PRU, a 2, 6, 24 y 72 horas
post-prasugrel DC no mostró diferencia.
• Aunque sin poder para seguridad, hubieron pocos eventos de
sangrado posteriores a la dosis de carga de prasugrel (30 or 60
mg) con o sin pretratamiento con una dosis de carga de
clopidogrel 600 mg.
Testing platelet Reactivity In patients underGoing
elective stent placement on clopidogrel
to Guide alternative thErapy with pRasugrel
TRIGGER-PCI Study
Trenk D, et al. JACC 2012; 59: 2159-64
Objetivo: Investigar la eficacia, seguridad y efecto antiplaquetaria
de prasugrel comparado con clopidogrel en pacientes con alta
reactividad plaquetaria bajo tratamiento (HTPR) post intervención
coronaria percutánea electiva.
Flow-chart TRIGGER-PCI Study
ICP exitosa con SLD sin complicaciones y sin uso de Inh. GPIIb/IIIa
N ~6500
Post-ICP VerifyNow P2Y12 (PRU)
2 - 7 horas después de DM de clopidogrel 75 mg al día 1 post-ICP
No-Respondedor
A
N = 1075
B
Si
PRU > 208
No
Respondedor
C
N = 1075
“Brazo Prasugrel”
“Brazo Clopidogrel”
Prasugrel LD 60 mg
Prasugrel MD 10 mg QD
+ Clopidogrel placebo
Placebo LD
Clopidogrel MD 75 mg QD
+ Prasugrel placebo
N = 4350
“Terapia esandar”
Clopidogrel MD 75 mg QD
N = 2,150
 33%
Seguimiento clínico y VerifyNow ciego a los 90 y 180 días
PFP: Muerte CV, o IM a los 6 meses.
Estudio no
intervencionista
(Registro)
Number of patients
Distribución de VerifyNow P2Y12 PRU luego
de DC con Clopidogrel 600mg y una DM.
208
600
500
400
300
200
81.0%
PRU ≤208
19.0%
PRU >208
Total n=3,283
pacientes
100
0
0
50 100 150 200 250 300 350 400>400
VerifyNow P2Y12 PRU
Actividad plaquetaria por VerifyNow P2Y12:
Prasugrel 10mg vs. Clopidogrel 75mg QD
ITT - population
p=0.644
p<0.001
p<0.001
Clopidogrel
Prasugrel
300
208
200
100
n=210
n=206
Median with interquartile range; 10-90% percentile
V3
P
V3
Day 176
C
V2
V2
P
P
C
Prasugrel
Clopidogrel
Day 90
C
At random.
V1
0
V1
VerifyNow P2Y12 PRU
400
(IQR 88-94)
(IQR 171-182)
187
189
139
144
Proporción de pacientes con HOTP
por VerifyNow P2Y12 (PRU >208)
p<0.001
80
p<0.001
70.8%
70.4%
Clopidogrel
Prasugrel
60
% 40
20
5.9%
0
90
P
Day 90
D
Prasugrel
Clopidogrel
ay
(IQR 88-94)
n=187
n=189
5.8%
Day 176
(IQR 171-182)
139
144
Resumen de los puntos finales primarios y
secundarios adjudicados por CEC
Prasugrel Clopidogrel
p
N=212
N=211
HR (95% CI)
Días bajo tratamiento (mediana)
PFP de eficacia:
Muerte CV o IM
174
174
-
0
1 (0.5%)
-
0
1 (0.5%)
-
2 (0.9%)
4 (1.9%)
0.992
0.99 (0.14-7.03)
2 (0.9%)
1 (0.5%)
-
TS Definitiva
0
0
-
EVC
0
1 (0.5%)
-
Muerte CV
0
0
-
Mortalidad toda causa
0
1 (0.5%)
-
PF secundarios clave de
eficacia:
IM
Rehospitalización por eventos
isquémicos cardiacos
RVB Urgente
Resumen y conclusión: Efectividad de
Prasugrel vs Clopidogrel después de ICP
electiva
 Se observó HOTPR (>208 PRU por VerifyNow P2Y12)
con menor frecuencia que la esperada.
 Comparado con la dosis estándar de clopidogrel 75 mg
QD, prasugrel 10 mg QD disminuyó la reactividad
plaquetaria en pacientes con HOTPR con clopidogrel,
luego de ICP electiva.
 Debido a la baja incidencia de complicaciones
periprocedimiento en pacientes sometidos a ICP electiva,
no fué posible evaluar el riesgo-beneficio del tratamiento
con prasugrel. El estudio se suspendió tempranamente.
TRILOGY ACS Study Design
Medically Managed UA/NSTEMI Patients
Randomization Stratified by:
N  10, 300
< 75 yrs = 7800
≥ 75 yrs ~ 2500
Age, Country, Prior Clopidogrel Rx
(Primary analysis cohort – Age < 75 yrs)
Med Management Decision ≤ 72 hrs
(No Prior Clopidogrel Given)
Low Dose ASA +
Med Management Decision ≤ 10 days
(Clopidogrel Started ≤ 72 hrs OR
on Chronic Clopidogrel)
Low Dose ASA +
Clopidogrel
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel
300 mg LD
+
75 mg MD
30 mg LD
+
5* or 10 mg MD
75 mg MD
5* or 10 mg MD
Minimum Rx Duration: 6 months; Maximum Rx Duration: 30 months
* For subjects < 60 kg or ≥ 75 years
Primary Efficacy Endpoint: CV Death, MI, Stroke
www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00699998
LAS PREGUNTAS QUE RESPONDERA TRILOGY:
Beneficio de Prasugrel vs. Clopidogrel en pacientes con
SCA NO tratados con revascularización.
Correlación entre inhibición de la agregación plaquetaria
con eventos clínicos.
Riesgo de sangrado por el uso de Prasugrel a largo plazo
en pacientes con SCA tratados medicamente.
Beneficio de la dosis de 5 mg en mayores de 75 años.
Incidencia de neoplasias en pacientes tratados con
Prasugrel.
CONCLUSIONES:
(En estudios de farmacodinamia) la dosis de 5 mg
en pacientes >75 años y < 60 kg tiene efecto
inhibidor de la agregación plaquetaria similar a 10
mg en pacientes <75 años y >60 kg. Mayor efecto
que clopidogrel 75 mg.
Prasugrel inhibe la agregación plaquetaria en
pacientes “resistentes” a clopidogrel.
CONCLUSIONES:
En pacientes con terapia crónica con prasugrel,
una dosis de carga de 60 mg incrementa la
inhibición de la agregación plaquetaria.
Luego de la suspensión de prasugrel el efecto
antiplaquetario persiste hasta 7 días.
En pacientes sometidos a CRC, incrementa el
riesgo de sangrado, pero disminuye eventos
CVs.

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