biosíntesis de nucleótidos pirimídicos(trabajo)

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NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION
 SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS
PIRIMIDICOS
 SINTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLEOTIDOS
PIRIMIDICO
 ENFERMEDADES
 AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS


Son moléculas orgánicas que están formadas por:
- azúcar de 5 carbonos :pentosa
nucleósido
-compuesto heterocíclico : base nitrogenada
-uno o varios grupos fosfato (proporciona el carácter ácido a la
molécula.


D-ribosa (ARN)
ribonucleótidos
2-desoxi-D-ribosa (ADN)
desoxirribonucleótidos
Ricas en nitrógeno
 Proporciona carácter básico a la molécula
 Pirimidina
bases pirimídicas
 Purina
bases púricas

Base
Nucleósido
Nucleótido
Adenina
Adenosina
Desoxiadenosina
Adenilato
Desoxiadenilato
Guanina
Guanosina
Desoxiguanosina
Guanilato
Desoxiguanilato
Uracilo
Uridina
Uridilato
Citosina
Citidina
Desoxicitidina
Citidilato
Desoxicitidilato
Timina
Timidina
Desoxitimidina
Timidilato
desoxitimidilato

Unidades monoméricas de los ácidos nucleicos (ADN Y ARN)
Papel en el metabolismo energético: ATP,CTP,GTP,UTP
Regulación del metabolismo celular: AMPc,GMPc
Componentes de coenzimas: NAD,FAD,NADP,CoA o FMN
Algunos de sus derivados son intermediarios activados que
participan en diversas biosíntesis:
UDP-glucoasa
síntesis de glucógeno y glucoproteínas.
CDP-diacilglicerol
precursor del fosfoglicéridos
S-adenosilmetionina
transporta un grupo metilo activado

Efectores alostéricos




NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION
 SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS
PIRIMIDICOS
 SINTESIS DE RECUPERACION
 SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEICOS
PIRIMIDICOS
 ENFERMEDADES
 AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

Es un proceso metabólico encargada de la formación de
biomóleculas más complejas (nucleótidos) a partir de otras más
sencillas, con requerimiento de energía [ anabolismo ]
 Las reservas celulares de nucleótidos ( a excepción del ATP ) son
bastante pequeñas (1% o menos)
 Las células con alta división celular y síntesis proteica
gran necesidad de nucleótidos.


2 rutas metabólicas en la síntesis de nucleótidos:
-vía de novo : a partir de precursores simples
- vía de recuperación: procedentes de la dieta
 Aspartato
 glutamina
 HCO3

El anillo de 6 átomos de pirimidina se sintetiza primero, para unirse
después a la ribosa 5-fosfato procedente de PRPP.
1º PASO:
Sintesis de carbomil fosfato en el citosol
Carbomil fosfato
sintetasa II
2º PASO:
el grupo carbomil activado del carbomil fosfato se transfiere
al aspartato para formar carbomil aspartato.
Aspartato
transcarbomilasa
Carbomil fosfato
aspartato
Pi
N-carbomilaspartato
Dihidrorotato sintasa
3º PASO: cierre del anillo de pirimidina formando dihidrorotato
dihidrorotasa
H 2O
carbomilaspartato
L-dihidrorotato
4º PASO : el dihidrorotato atraviesa la membrana mitocondrial
externa y en la membrana interna se oxida a orotato
Dihidrorotato
deshidrogenasa
Q
L-dihidrorotato
QH2
orotato
5º PASO: el orotato pasa al citosol donde se une a la ribosa 5monofosfato procedente del PRPP formando orotidina 5´monofosfato(OMP)
orotato fosforribosil
transferasa
orotato
PRPP
PPi
Orotidilato (OMP)
UMP sintasa
6º PASO: el OMP se descarboxila a uridina 5´-monofosfato(UMP)
Orotidilato
descarboxilasa
H2O
orotidilato
HCO‾3
uridilato
ATP
ATP
ADP
UMP
UDP
Gln
Glu
ATP
UTP
ADP
UTP
ADP
CTP
Citidilato
sintetasa
Nucleósido
quinasa
NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
 SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS
PIRIMIDICOS
 SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
PIRIMIDICOS
 ENFERMEDADES
 AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS


Los desoxirribonucleótidos no se sintetizan de novo, sino a
partir de la reducción de los ribonucleótidos.
NDP
dNDP

Catalizada por la ribonucleótido difosfato reductasa
mediante un mecanismo complejo de radical libre.
El dador último de los electrones es el NADPH
tiorredoxina
2 rutas
glutarredoxina



La síntesis culmina con la fosforilación de los dNDPs a dNTPs.

El radical tirosilo genera un radical –X.,
en el sitio activo.

El radical –X abstrae un átomo de
hidrogeno en 3’ del ribonucleótido.
En 2’ se pierde
una molecula de
agua y se genera
un catión que
es estabilizado por
el radical.

El catión radical es reducido por el par
de tioles, quienes se oxidan generando
un enlace disulfuro.
Se regenera el
radical del sitio
activo.
El ditiol oxidado se
reduce para
completar el ciclo
(d)
El sistema asegura que la formación de los cuatro desoxirribonucleótidos
se dé de forma balanceada para la síntesis de ADN.

dUDP + ADP
dUMP + ATP
nucleosido monofosfato quinasa

dUDP + ATP
dUTP
dUMP +PPi
nucleosido difosfato quinasa
ADP

dCMP + H2O
H 2O
dUTPasa
dUMP + NH4+
dCMPdesaminasa

Se transfiere grupo metil desde el 5,10metilenotetrahidrofolato hasta el dUMP
Timidilato sintasa
7,8 dihidrofolato

El dihidrofolato se reduce a tetrahidrofolato
Transferencia del grupo CH2OH de la serina
para formar 5,10-metilentetrahidrofolato

Dihidrofolato
reductasa
Serina
hidroximetil
transferasa
NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.
 SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS
PIRIMIDICOS.
 SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
 ENFERMEDADES
 AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS.

enfermedad
causa
síntomas
tratamiento
Tipo 1
Déficit de actividad
de orotidilato
fosforribosil
transferasa y OMP
Descarboxilasa
(UMPsintasa)
Cristaluria de ácido
orótico
Disminución en el
crecimiento
Anemia
megaloblástica
Leucopenia
cardiopatía
Uridina y
citidina
Tipo 2
Déficit en OMP
descarboxilasa
Orotidinuria
Anemia
megaloblástica.
Uridina y
citidina
NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.
 SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS
PIRIMIDICOS
 SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
 ENFERMEDADES
 AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS

 Son
inhibidores competitivos de
enzimas que actúan en rutas
metabólicas importantes para la
síntesis de nucleótidos y en
consecuencia de la división celular.
 Se usan como agentes
anticancerígenos, antibióticos y
antivirales
azaserina

Antagonistas de la glutamina
acivicina


Antimetabolitos :Fluorouracilo
timidilato sintasa
Antifolatos: metotrexato
dihidrofolato
reductasa

El trimetoprim
desarrollado por Hitchings y Elion
inhibidor de alta afinidad
De la dihidrofolato reductasa
bacteriana
Infecciones urinarias y
del oído medio







Las células que se dividen rápidamente necesitan grandes
cantidades de nucleótidos para formar el ARN y ADN.
La síntesis de novo es muy importante ya que la vía de
recuperación proporciona pocas cantidades de nucleótidos.
La síntesis de pirimidinas se realiza a partir de carbomil fosfato y
aspartato.
Los nucleósidos monofosfato se convierten en trifosfatos por
reacciones de fosforilación enzimáticas.
Los ribonucleótidos son convertidos a desoxirribonucleótidos por
medio de la ribonucleótido reductasa.
El precursor del resto de nucleótidos pirimidicos es el dUMP.
Los enzimas de las rutas biosintéticas de nucleótidos son la diana de
agentes quimioterapeuticos utilizados en el tratamiento del cáncer
y de otras enfermedades.
“Principio de bioquímica”-Masson/Mª José
Noriega Borge
 “Principios de bioquímica”Lehninger/4ªedición/David L. Nelson y Michael
M.Cox
 “Bioquímica. La base molecular de la vida”McGraw Hill.interamericana/3ª edición/ Truddy
Mckee y James R. Mckee.
 http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/
nucleotide-metabolism-sp.html


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