Tecnologia dos sólidos – TIF 2012

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Tecnologia de sólidos
Pós e granulados, comprimidos e
cápsulas
Pós e granulados
Definição
Pó é uma forma farmacêutica finamente dividida e seca,
resultante da divisão mecânica de matérias-primas de
origem natural ou sintética.
Preparações constituídas por partículas sólidas, livres e secas e mais ou menos
finas, devendo apresentar, dentro de cada categoria, uma certa
homogeneidade entre as partículas que os constituem.
Usos
I- Administração direta ou intermediário do processo.
Pós são formas farmacêuticas de administração direta de fármacos
Preparação de outras formas farmacêuticas
Pós
sólidas
Semi-sólidas
líquidas
Grânulos, cápsulas,
comprimidos
Pomadas, pastas,
supositórios e
óvulos
Soluções e
suspensões
Usos
Interno: via gastrointestinal (deglutidos após reconstituição com água)
Antiácidos: Bicarbonato de sódio, sal de fruta (ENO®), estomazil®
Laxante: cáscara sagrada (fitoterápico)
Suplemento alimentar: aminoácidos e carboidratos (aumento de massa muscular)
Pós para inalação: administração pulmonar (dispositivos que permitem a inalação de
partículas do fármaco dispersas no ar, partículas <2µm alcançam alvéolos)
Externo: administração tópica (aplicados na superfície da pele e mucosas)
Antiséptico: Tênis pé Baruel, Polvilho antiséptico Granado
Antimicrobiano: sulfas (sulfadiazina de prata- feridas e queimaduras);Vodol ® (po)
Secante: talco
Aftas: Albocresil®
Vantagens dos Pós

Forma farmacêutica sólida mais estável que as preparações liquidas;

Excelente conservação devido ao baixo teor de água (inibe crescimento de
microorganismos)

Conveniente para dispensar alta dose de fármaco (diluição em água antes do
uso evita uma FF sólida muito grande para deglutir)

Pós são formados de pequenas partículas com grande área superficial de
exposição do fármaco ao solvente apresentando rápida dissolução nos fluidos
do trato gastrointestinal;

Absorção mais rápida e regular que os comprimidos (desintegração e
desagregação);

Menor irritação gástrica devido à rápida dissolução quando comparado aos
comprimidos;
Desvantagens dos Pós

Pós tem grande área superficial de exposição e o fármaco está mais sujeito
a problemas:

Higroscopia: absorção de água do ar

Hidrólise: armazenamento em ambientes úmidos (ácido acetilsalicílico)

Sublimação: passagem do fármaco do estado sólido para vapor (iodo)

Oxidação: contato direto com o ar

Fotólise: exposição à luz (vitaminas A, E e D)

Pós não tem capacidade de mascarar sabor e odor desagradável.
TAMANHO DAS PARTÍCULAS : O grau de




pulverização para substâncias químicas é definido
como :
Pó Grande ( ou no 20) – Todas as partículas passam
pelo tamis 20 e não mais que 60 % através do tamis 40
Pó moderadamente grande ( 40 ) - Todas as partículas
passam através do tamis 40 e não mais de 60% através
do tamis 60
Pó fino ( 80 ) –Todas as partículas passam pelo tamis
80. Não há limite para grau de pulverização maior.
Pó muito fino ( 120 ) – Todas as partículas passam
através do tamis 120 e não há limita para grau de
pulverização maior.
Redução do tamanho de partículas

Cominuição

Escolha do método vai depender:

Grau de divisão desejado (micro ou nanopartículas)
Produção pretendida: pequena escala (farmácia de manipulação)
grande escala (industria farmacêutica)


Características físico-químicas do fármaco (polimorfismo): estrutura
cristalina e mais difícil de triturar do que a estrutura amorfa
Redução do tamanho de partículas
Farmácia de manipulação (pequena escala)
I- Trituração: moagem do material em gral de porcelana e pistilo, a superfície áspera
do recipiente contribui para a quebra das partículas (compressão)
II- Levigação: redução do tamanho de partículas para evitar aspereza e irritação de
uma formulação semi-sólida (pomadas) ou líquidas (suspensões)
Método: adição de um líquido de levigação insolúvel no pó, trituração para formação de
uma pasta e incorporação na base para pomadas.
Liquido levigante: glicerina, propilenoglicol, óleo mineral.
III- Intervenção (recristalização): processo de redução de partículas de fármacos com
estrutura cristalina de difícil trituração.
Adição de um solvente volátil ao pó formando uma solução que é triturada até evaporação
do solvente e formação de pequenas partículas.
Ex.: canfora e álcool; peróxido de benzoíla e acetona
Redução do tamanho de partículas

Indústria farmacêutica (grande escala)
I- Moinhos de facas: fratura das partículas
entre 2 conjuntos de facas (corte)
II- Moinho de martelo: quebra da partícula por movimento giratório de
martelos (impacto)
Redução do tamanho de partículas

Indústria farmacêutica (grande escala)
III- Moinhos de rolo: 2 rolos dispostos
horizontalmente e separados por uma
fenda de 20µm quebram as partículas
por fricção (atrito)
IV- Moinho de bolas: tambor com bolas
de tamanhos diferentes, o impacto e o
atrito entre as bolas é responsável
pela quebra das partículas
(atrito e impacto)
Redução do tamanho de partículas

Indústria farmacêutica (grande escala)
V- Spray drying: solução do fármaco é aspergida dentro de uma câmara de
secagem sob uma corrente de ar quente e seco que evapora o solvente das
gotículas formando partículas (Sabão em pó, leite em pó, café solúvel)
Produtos termolábeis
Acido cítrico
Gelatina
Fosfato de sódio
Antibióticos para reconstituição
Fármacos a serem liberados
de inaladores (1-7µm
Produto é nebulizado e seco: pó obtido tem aparência
uniforme, forma de esferas ocas. A medida que a
gotícula entra na corrente de ar aquecido é seca pelo
lado externo formando uma crosta externa e o líquido
remanescente no interior evapora formando um
orifício na esfera
Redução do tamanho de partículas

Industria farmacêutica (grande escala)
VI- Micronizadores: o equipamento tem uma turbina que produz um jato
de ar em alta velocidade que arrasta as partículas e quando estas atingem
um anteparo quebram em partículas menores
Gera partículas de 1 a 20micra - alimentado por partículas de 20 a 100 mesh
Sulfadiazina de prata micronizada
Redução do tamanho de partículas
VII- Misturas de pós: mistura de pós simples previamente pulverizados (pós
compostos)
Sequencia lógica de operações:
TRITURAÇÃO
TAMISAÇÃO
PESAGEM
MSTURA DOS PÓS
Redução do tamanho de partículas
VII- Misturas de pós:
No processo de mistura, os pós devem ser semelhantes quanto ao
tamanho, forma e densidade das partículas para evitar segregação
(separação das partículas em camadas diferentes)
Problemas de segregação são resolvidos pela granulação
Redução do tamanho de partículas
VII- Misturas de pós:
Equipamentos para operação de misturas.

Pequena escala (farmácia): trituração em gral com pistilo

Grande escala (indústria): misturadores em V
Redução do tamanho de partículas
VII- Misturas de pós:

Cada componente pulverizado separadamente

Mistura de pós de fármacos potentes: progressão geométrica

Substâncias em quantidades muito pequenas (diluições);

Substância higroscópica (diluição + estabilizante):
anfepramona+acido tartárico+aerosil – Fc

Substância deliquescente: higroscópicas que absorvem umidade liquefazendo-se
total ou parcialmente
Desumidificadores 30-40% UR, granulação para reduzir superfície de
absorventes
Cloral hidratado, heparina sódica, fenitoína sódica, amoxicilina, vit B12
exposição, substâncias
Redução do tamanho de partículas
VII- Misturas de pós:

Mistura eutética: mistura com PF menor e se liquefazem a temperatura ambiente

adicionar compostos absorventes (caulim, sílica, amido, carbonato Mg) com elevado PF
Ácido salicílico, resorcina
AAS, antipirina
 Misturas explosivas: quando agente
oxidante forte é triturado em gral com agente
redutor forte

pulverizadas separadamente e misturadas em papel.
Peróxido de benzoíla com enxofre

Determinação da homogeneidade de uma mistura de pós: deve ser feita pela coleta de amostras
do pó em diferentes pontos da mistura e analisando o teor do fármaco em cada amostra
Redução do tamanho de partículas
VIII- Tamanho das partículas:
1- Velocidade de dissolução do fármaco e consequentemente na absorção. O
processo de dissolução pode ser entendido pela equação de Noyes-Whitney:
dC/dt= K.A (Cs – C)/h
dC/dt = taxa de dissolução
K= constante de dissolução
A= área de superfície
Cs= concentração na camada de difusão (conc. de saturação)
C= concentração no meio de dissolução
h= espessura da camada de difusão
Redução do tamanho de partículas
VIII- Tamanho das partículas:
2- Uniformidade da mistura de pós: pós com tamanho de partículas diferentes
tendem a segregação.
3- Penetração partículas no sistema respiratório (partículas > 2µm conseguem
alcançar os alvéolos)
4- Aspereza e irritabilidade de pomadas e preparações oftálmicas (quanto maior
o tamanho das partículas maior a aspereza e a irritabilidade)
Coesão e fluxo

Quando a força de atração entre as partículas são fortes os pós apresentam
fluxo ruim, entretanto quando a s forças são fracas os pós apresentam fluxo bom
a regular.

As propriedades de fluxo interferem no enchimento de cápsulas e compactação
de comprimidos (pós podem ser utilizados no preparo de cápsulas e
comprimidos).

Pós com bom fluxo apresentam cápsulas e comprimidos com peso uniforme.
Coesão e fluxo

Como avaliar as propriedades de fluxo dos pós?

Ângulo de repouso
Calculado a partir de uma pilha cônica do pó formada pela passagem das
partículas por um funil.
Existe uma relação entre o ângulo de repouso e o fluxo:
Pós com < 30°: bom fluxo
Pós com > 40°: fluxo ruim e necessita de agentes deslizantes (Aerosil®)




Pós com ângulo de repouso baixo fluem
livremente;
Tamanho e forma das partículas
determinam a fluidez dos pós;
Partículas esféricas, maiores (250 –
2000µ) –PÓ GROSSO ESCOA FACILMENTE
Alterações causadas pela redução do tamanho
1- Físicas:
 Sabor e odor são aumentados devido ao aumento da área superficial
 Cor: pós tornam-se mais claros devido à reflexão da luz
 Solubilidade é aumentada devido ao aumento da área superficial
Equação de Noyes-Whitney
dC/dt= KA (Cs – C)/h
Alterações causadas pela redução do tamanho
1- Físicas:
Volume ocupado pelas partículas e pelo ar intersticial
Volume ocupado por uma determinada massa de pó em uma proveta

Volume aparente: aumentado pelo rearranjo das partículas e incorporação de ar.

Determinação do volume aparente: proveta graduada (método simples)

Pós leves: baixa densidade e alto volume aparente (ocupam muito espaço)

Pós pesados: alta densidade e baixo volume aparente

Pós compostos x simples

Tipo de pulverização: estrutura esférica, cúbica
d (ap)= p2 – p1 (gramas)
V (mililitros)
d= m/v
Unidade: g/ml
Alterações causadas pela redução do tamanho
1- Físicas:

Higroscopia: aumentada devido aumento da área superficial de exposição ao meio
ambiente

Evita-se:

Controle da umidade do ar (30-45%)

Granulação do pó e revestimento dos granulos

Adição de adsorvente (MgO2, SiO2 coloidal)
Alterações causadas pela redução do tamanho
1- Físicas:

Eflorescência: fármacos que ao serem pulverizados

liberam água de hidratação tornando-se pastosos ou líquidos

Evita-se:

Substituindo a forma hidratada pela anidra
2- Químicas:
Na trituração há produção de calor que pode provocar
Hidrólise:AAS
Acondicionamento para dispensação
Pós a granel:
Pó ou mistura de pós em grande quantidade acondicionados em recipientes de boca larga
para facilitar a saída do pó,
Exemplos: antiácidos (sal de frutas ENO®), suplementos alimentares
Pós divididos:
Pós acondicionados em pequenas embalagens
para 1 dose (sachets)Exemplos: pós efervescentes (antiácidos)
Pós em polvilhador múltipla dose:
Recipientes com tampa que facilita a aplicação do pó na pele
Exemplos: antisépticos, antimicrobianos e desodorizantes
Grânulos










São aglomerados de partículas menores
Características: tamanho de 0,2 a 4mm
Podem ser usados como FF final ou misturados a excipientes para preparação de
comprimidos ou cápsulas.
Razões para granulação:
Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura de pos;
Melhorar propriedades de fluxo de uma mistura;
Melhorar características de compactação da mistura.
Métodos:
Via umida;
Via seca (sem aquecimento/ compressão e quebra)
Grânulos







VANTAGENS
Melhor estabilidade que os pós devido a menor área de exposição ao ar,
umidade, luz e calor.
Preparações extemporâneas: fármacos instáveis em solução ou suspensão
podem ser dispensados na forma de grânulos secos que são dissolvidos com
água antes do uso (Fluimucil ®, n-acetil cisteína, eliminação de muco das vias
respiratórias)
Melhor fluidez e compressibilidade: do que os pós (propriedades uteis na
fabricação de comprimidos) – COMPRIMIDOS MAIS RESISTENTES
Possibilidade de revestimento: mascara o odor e sabor desagradável,
proteção do fármaco e possibilidade de liberação modificada
Reduz risco associado à produção de poeira toxica: manipulação de pós
tóxicos;
Ocupam menos espaço: grânulos são mais densos que pós, são estocados
mais facilmente pois ocupam menor volume por unidade de peso.
Processo de Granulação

Via úmida:
1- Pós são triturados separadamente, tamisados, pesados e misturados
2- Adição da solução do aglutinante na mistura de pós formação de uma massa
úmida e coesa (algutinante aumenta a adesão entre as partículas)
Exemplos: álcool, xarope, solução aquosa de gelatina, de amido, de PVP.
3- Massa úmida é passada em um tamis para formação dos grânulos úmidos;
4- Os grânulos são secos na temperatura ambiente ou em estufa (40-45°C)
5- O granulado é tamisado para calibração do tamanho dos grânulos.
DILUENTES, DESINTEGRANTES, AGLUTINANTES
Processo de Granulação

Granulação em escala industrial
Leito Fluidizado:
Permite efetuar mistura dos pos, granulação e secagem no mesmo equipamento
com economia de custo, espaço e tempo, entretanto, o investimento inicial é
elevado.
Spray drying:
Permite obter grânulos a partir de solução ou suspensão de fármaco e
adjuvantes, melhorando as propriedades de compactação.
Spray drying
Leito fluidizado
Processo de Granulação

Grânulos efervescentes
Fármaco+ excipiente + bicarbonato de sódio (base) + ácido cítrico (acido)
Efervescência:
Em meio aquoso base e acido reagem liberando gás (CO2), que produz
efervescência que mascara sabor desagradável dos fármacos.
Os grânulos efervescentes proporcionam rápida dissolução do fármaco que será
absorvido no TGI
Processo de Granulação





Grânulos efervescentes
VANTAGENS:
Solução carbonatada e a liberação de CO2 mascaram sabores salinos e amargos;
Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle da velocidade da
efervescência - o pó dissolve mais rápido (maior superfície) do que os grânulos
que hidratam e dissolvem lentamente.
DESVANTAGENS:
Baixa estabilidade, devido a alta reatividade (efervescência);
Dificuldade na manipulação (dificuldade de manter os ingredientes secos durante
o preparo e armazenamento)
Comprimidos
Definição
Forma farmacêutica mais utilizada por via oral;
 Formas farmacêuticas sólidas obtidas:
1) Pela compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções;
2) Pela moldagem forçando o material umedecido no molde (triturados

para
serem usados no preparo de outra formulação)

Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza,
desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida e sustentada)
Classificação

Liberação imediata

Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco
que sofrem dissolução nos fluidos do TGI e posterior absorção no intestino

Aspirina ,AAS,Anador

Dispersíveis

O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é
deglutida

Problemas de dores estomacais e gastrite, crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp

Biofenac dispersível, cataflan D,

Mastigáveis

Administrados na cavidade bucal, sendo a desintegração rápida e suave devido ao ato da
mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição

Ex.: Polivitamínicos e vermífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ou
sistêmica)

Antiácidos: (desintegração bucal e ação estomacal)
Classificação

Bucal ou pastilhas

O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na
cavidade bucal

Indicação: administração local (tópica)

Ex.: nistatina para tratamento de candidíase bucal

Anestésicos e antibióticos para amidalite

Sublingual

O comprimido é colocado na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata
para liberação do fármaco.

Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada

Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração

Ex.: nitroglicerina para tratamento da angina
Classificação

Intravaginal

Administração de fármacos na mucosa vaginal

Ex.: Naxogin (nistatina, nimizarol e cloranfenicol)

Efervescentes

Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico-bicarbonato) que em contato com a água
produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (início
da ação mais rápida)

Obtidos por compressão dos sais na forma de grânulos ou substâncias que liberam gases em
contato com a água

Exemplos: paracetamol, aspirina efervescente, antiácidos (sonrisal)
Classificação

Comprimidos obtidos por múltipla compressão

Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimentos diferentes

Melhora a aceitação do produto (Estratégia de Marketing)

Existem 2 tipos de sistemas:

Sistema de dupla camada:

Sistema reservatório:

Ex.: Coristina D
Vantagens

Formas farmacêutica sólida mais estável que a líquida;

Excelente conservação (baixo teor de umidade inibe crescimento microbiano);

Fáceis de serem produzidas em larga escala, o que torna o produto barato;

Doses precisas, quando bem produzidos

Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada
(retardada ou repetida);

Facilidade de transporte, administração simples, conveniente, segura.
Desvantagens

Fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção (Classificação
Biofarmacêutica: Classe IV)

Desintegração pode causar problemas de irritação gástrica.
Produção de comprimidos

Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções.

FLUIDEZ – escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina de
compressão/ pode ser melhorada pela adição de lubrificantes e deslizantes

COMPRESSIBILIDADE – pós ou grânulos devem formar uma unidade
compacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de aglutinante
seco ou úmido.

GRÂNULOS TEM MELHOR FLUIDEZ E COMPRESSIBILIDADE QUE OS
POS E POR ISSO SÃO UTILIZADOS NA FABRICAÇÃO DE
COMPRIMIDOS
Métodos de preparação

Granulação via úmida (grânulos)

Granulação via seca (grânulos)

Compressão direta (mistura de pós)
Métodos de preparação

Granulação via úmida (grânulos)

Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez
e a compressibilidade
Operações da granulação via úmida
1- Mistura (fármaco, diluente, desintegrante)
2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis)
3- Secagem do granulado (Estufa)
4- Tamisação (ajuste de granulometria)
5- Mistura (lubrificante e deslizante)
6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções
GRANULADOR
MISTURADOR
ESTUFA
LEITO FLUIDIZADO
Operações da granulação via úmida
GRANULADOR
MISTURADOR
Profa. Raquel Rennó Braga Farmacotécnica I
ESTUFA
Operações da granulação via úmida
Atualmente a granulação pode ser efetuada em equipamento sofisticado
LEITO FLUIDIZADO: mistura de pós, granulação e secagem é efetuada no
mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo.
Leito fluidizado
Operações da granulação via úmida
Máquina de compressão
Korsch Pharmapress
1.000.000 de cp/h
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
DILUENTES:
Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso do
comprimido (concentração variável)
Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico, biocompatível,
possuir boas propriedades biofarmacêuticas (hidrossolúvel),
possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e
capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo.
Exemplos: lactose, sacarose
amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
DESINTEGRANTES:
Excipientes que promovem a desintegração dos comprimidos (uso de 2 a 10%)
Absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem o comprimido.
Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica,
polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (crospovidona – 2 a 5%)
Influência na biodisponibilidade: aumento da área superficial - dissolução
Podem ser adicionados no(a):
Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante intragranular)
Granulado pronto antes da compressão (desintegrante extragranular)
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
AGLUTINANTES:
Excipientes que melhoram as propriedades de coesão entre as partículas
possibilitando a formação de grânulos (concentração de 2 a 10%) e conferem
maior resistência (dureza) aos comprimidos
Exemplos: soluções de amido (10-20%), amido pré-gelatinizado, glicose (20-25%),
sacarose, gelatina, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona
Molhagem: adição de solução do aglutinante no pó e formação de uma massa
úmida e coesa.
CUIDADO: excesso de líquido forma grânulos duros (ruim)
falta de liquido forma grânulos friáveis (desprendem pós)
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
LUBRIFICANTES:
Reduzem o atrito entre o comprimido e a superfície metálica da matriz e dos
punções facilitando a ejeção do comprimido (concentração de 0,1 a 1%)
Exemplos:
ácido esteárico, estearato de magnésio (0,25 a 2%), parafina líquida
Influência na biodisponibilidade: retardam a molhabilidade e a absorção
CUIDADO: a superfície dos comprimidos podem ficar cobertas com lubrificantes
que são hidrofóbicos, retardando a desintegração.
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
DESLIZANTES:
Excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós ou grânulos do
alimentador para a matriz da máquina de compressão
Concentração de 0,1 a 1%
Exemplo: óxido de sílica coloidal (Aerosil)
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
MOLHANTES:
Excipiente de fármacos pouco solúveis ou hidrofóbicos para favorecer a
molhabilidade. Surfactantes (tensoativos aniônicos e não iônicos)
Influência na biodisponibilidade: facilitam o contato com os líquidos
gastrointestinais, facilitando a molhagem e favorecendo a dissolução
Exemplos:
Lauril sulfato de sódio 1 a 2%, docusato de sódio 0,5% (aniônico)
Polisorbato 80, 20, 60, lecitina de soja (não-iônico)
CUIDADO:Tensoativos aniônicos incompatíveis com fármacos catiônicos
Compressão
Matriz
Punções
O granulado flui do alimentador para o orifício da matriz;
Punção superior desce e comprime o granulado formando o comprimido;
Punção superior retrai-se;
Punção inferior eleva-se e ejeta o comprimido iniciando um novo ciclo.
Ajuste da profundidade da matriz e o volume de granulado ou pó que
preencherá a mesma: determina o peso do comprimido
Formato das punções e matrizes utilizados na compressão: determina o
diâmetro e a forma dos comprimidos
Compressão
Matriz
Punções
Compressão
Tipos de máquinas de compressão:
Excêntrica
-
Uma matriz/ um par de punções;
Velocidade de compressão: 150 – 200cp/min;
Produção em pequena escala;
Desenvolvimento e escala piloto.
Excêntrica
Matriz
Punções
Compressão
Tipos de máquinas de compressão:
Rotativa
-
Varias matrizes/ conjunto de punções;
Velocidade de compressão: 10.000cp/min;
Produção em grande escala;
(600.000 cp/hora)
Rotativa
Métodos de preparação

Granulação via seca (grânulos)

A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulose
microcristalina e Crospovidona.
1- Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco,
lubrificante e deslizante);
2- Compactação em comprimidos grandes (briquetes);
3- Fragmentação em moinhos, formando grânulos;
4- Tamisação;
5- Mistura (lubrificantes);
6- Compactação a comprimidos.
Método utilizado para evitar a exposição de pós hidrolisáveis e termolábeis a
umidade e calor (AAS mantém estabilidade)
Métodos de preparação

Compressão direta

A maioria dos fármacos precisa de granulação para produzir comprimidos:
poucos fármacos são grânulos com
compressibilidade (KCl, metenamina)
boas
propriedades
de
fluidez
e

Compressão direta exige excipientes com propriedades de fluidez e
compressibilidade

Diluente: Lactose Spray-drying, celulose microcristalina, maltose cristalina e
fosfato de cálcio;
Desintegrantes: amido para compressão direta, carboximetilamido;
Deslizante: aerosil
-
-
.
Métodos de preparação

Compressão direta
VANTAGENS:
 menor número de processos (mistura e compressão) tornando a produção
mais rápida e barata;
 Estabilidade aumentada (não envolve água);
 Dissolução mais rápida devido à rápida desintegração em suas partículas
primárias.
DESVANTAGENS:
 Capeamento devido a incorporação de ar
Problemas do processo de compressão

Laminação ou “Binding”

Aspecto: ranhuras, rugosidades, deformações
Causas: lubrificação insuficiente, umidade excessiva, matrizes e punções
sujos;

Soluções:



Aumento de lubrificante;
Aumento do tempo de secagem;
Limpeza e ajuste da matriz e dos punções.
Problemas do processo de compressão

Capeamento ou “Capping”

Aspecto: comprimidos quebrados e lascados
Causas: força de compressão excessiva, ar adsorvido na compressão direta,
falta de aglutinante, secagem exagerada do granulado, matriz e punções
sujos,

Soluções:




Ajuste da força de compressão;
Desaeração do material;
Aumento do aglutinante;
Limpeza do sistema da matriz e dos punções.
Operações da granulação via úmida x seca
VIA ÚMIDA
VIA SECA
Grânulos mais coesos e de maior
densidade
Grânulos menos coesos, desintegração e
dissolução mais rápida
Mais caro: equipamento para molhar e
secar
Menos processos
Emprega água (hidrólise)
Não emprega água
Ensaios
 Controle de Qualidade Comprimidos
 Comprimido e cápsula devem conter a concentração correta do fármaco.
 A aparência do comprimido e da cápsula deve ser elegante, e seu peso, suas
dimensões e sua aparência devem ser constantes.
 O fármaco deve ser liberado de modo controlado e reprodutível.
 O comprimido deve possuir resistência mecânica suficiente para resistir à
fratura e à erosão no seu manuseio.
Ensaios
Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas
Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição:
 Comprimidos e Drágeas:
Pesa-se individualmente 20 comprimidos/drágeas;
determina-se o peso individual de cada unidade e o peso médio;
 Não mais que duas unidades fora dos limites tabelados, em relação ao peso médio,
para comprimidos e não mais do que cinco para drágeas.
Nenhuma acima ou abaixo do dobro do percentual limite.
Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas
Formas Farmacêuticas
Peso médio
Limites de
variação
Até 80,0 mg
±10,0%
Entre 80,0 e 250,0 mg
±7,5%
Acima de 250,0 mg
±5,0%
Drágeas e comprimidos revestidos
Até 25,0 mg
Entre 25,0 e 150,0 mg
Entre 150,0 e 300,0 mg
Acima de 300,0 mg
±15,0%
±10,0%
±7,5%
±5,0%
Cápsulas duras e moles, cápsulas
vaginais
Até 300,0 mg
Acima de 300,0 mg
±10,0%
±7,5%
Supositórios e óvulos
Para todos os pesos
±5,0%
Pós e granulados
Até 60,0 g
Entre 60,0 e 150,0g
±10,0%
±5,0%
Pós estéreis e liofilizados
Abaixo de 40,0 mg
Doseamento
(±15,0%)
±10,0%
Comprimidos, núcleos para drágeas,
comprimidos efervescentes,
comprimidos sublinguais, comprimidos
vaginais e pastilhas
Entre 60,0 e 150,0g
Ensaios
Uniformidade de Dose (Conteúdo e Peso)
Uniformidade de Conteúdo (Ensaio analítico individual)
Teste utilizado para garantir posologia correta das formas farmacêuticas sólidas
quando:
Quantidade de Fármaco <50 mg
Quantidade de Fármaco <50 % do peso total da unidade de dosagem.
Uniformidade de Dose por Peso
Utilizada quando:
Quantidade de Fármaco >50 mg
Quantidade de Fármaco >50 % do peso total da unidade de dosagem
Ensaios
Determinação de Resistência Mecânica em Comprimidos
Demonstrar a resistência dos comprimidos à ruptura provocada por golpes
ou fricção durante os processos de revestimento, embalagem, transporte,
armazenagem, etc.
Segundo Farm. Bras. 4ª ed.
Dureza
 Dureza
 Friabilidade
 Resistência de um comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial.
 É proporcional a força de compressão e inversamente proporcional a sua
porosidade.
 Aparelhagens: instrumento manual:Tipo Stokes
instrumento eletro-eletrônico: Tipo Copley,Tipo Schleniger-Erweka
Ensaios
Teste consiste em submeter o comprimido a ação de um aparelho que mede a
força aplicada diametralmente necessária para esmagá-lo;
Unidades de Medida: Newton (N), kilograma-força (kgf), kilopond (kp)
Força mínima aplicada: 3-4 kgf (F. Bras. IV) ou 30N
* amostragem: 10 unidades.
Ensaios
Friabilidade
Falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação
mecânica de aparelhagem específica.
Objetivo: Avaliar a capacidade dos comprimidos de suportar a abrasão (choque
e/ou atrito) durante os processos de revestimento, acondicionamento e
transporte.
Procedimento:
 Pesa-se 20 comprimidos e submetê-los à ação do
aparelho. Retirá-los após 100 rotações (5 min)
A perda deve ser inferior a 1,5% do peso, ou conforme a monografia.
Cilindro de 20 cm de diâmetro e 4 cm de
espessura.
Velocidade de rotação de 20 r.p.m.
Determinação de Tempo de Desintegração para Comprimidos e
Cápsulas
• Oficial nos EUA desde 1950 (USP XV)
• Proposto para assegurar padrões mínimos de desmonte da forma sólida
FF Sólida
não
Revestida
Partículas
Menores
Granulados
DESINTEGRAÇÃO
DESAGREGAÇÃO
DISSOLUÇÃO
Fármaco em Solução ou dissolvido
ABSORÇÃO
Fármaco na corrente circulatória ou outros fluidos
biológicos ou tecidos
OBJETIVO
Determinar se um COMPRIMIDO, revestido ou não, se desintegra em
partículas menores ou agregados dentro de um determinado período de
tempo.
Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição:
 Estado no qual nenhum resíduo da unidade, salvo fragmentos de revestimento
ou matriz de cápsulas insolúveis, permanece no aparelho.
* Formas Mastigáveis e de liberação modificada/controlada não requerem este
ensaio
Aparatos:
 Banho termostatizado (37 ºC ± 1 ºC)
 Motor e haste dotado de movimento oscilatório
vertical
 Sistema de cestas e tubos
 Recipiente adequado para o líquido de imersão
(água)
Ensaios
Determinação de Tempo de Dissolução para Comprimidos e Cápsulas
A dissolução de um medicamento é definida como um fenômeno
em que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma
farmacêutica de administração e entra em solução
Ferramenta importante na Indústria Farmacêutica
 Orientar o desenvolvimento e avaliação de formulações e processos;
 Controle de qualidade de rotina;
 Prever o comportamento in vivo (perfil de dissolução);
 Monitorar processos de fabricação após aprovação do produto, minimizando o
risco de falta de bioequivalência.
Ensaios
Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco:
ALGUNS EXCIPIENTES PODEM RETARDAR A DISSOLUÇÃO DO
FÁRMACO E CONSEQUENTEMENTE REDUZIR A ABSORÇÃO DA DROGA
(EX. EXCIPIENTES HIDROFÓBICOS).
A PRESENÇA DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE LUBRIFICANTES
HIDROFÓBICOS, COMO ESTEARATO DE MAGNÉSIO PODE RETARDAR A
DISSOLUÇÃO DA DROGA E COMPROMETER A BIODISPONIBILIDADE DA
FÁRMACO VEICULADO.
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS,
ADMINISTRADAS POR VIA ORAL, DEPENDE DE SUA LIBERAÇÃO, DA
DISSOLUÇÃO OU SOLUBILIZAÇÃO DOS MESMOS EM CONDIÇÕES
FISIOLÓGICAS E DA PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS DO TRATO
GARSTROINTESTINAL. PORTANTO, A DISSOLUÇÃO IN VITRO CONSTITUI
GERALMENTE EM UMA ETAPA IMPORTANTE PARA SE PREVER O DESEMPENHO IN
VIVO DO FÁRMACO.
Ensaios
Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco:
 Ex.: DROGA POUCO SOLÚVEL EM ÁGUA
DIFICULDADE DE
DISSOLUÇÃO EM MEIO AQUOSO (MEIO GÁSTRICO OU ENTÉRICO)
BAIXA VELOCIDADE
DE DISSOLUÇÃO
POBRE
ABSORÇÃO
BAIXA
BIODISPONIBILIDADE
 ADIÇÃO DE AGENTE MOLHANTE
Liberação

Imediata (dissolução no estômago e absorção no intestino)
Liberação Modificada

Retardada (desintegração, dissolução e absorção intestinal)

Repetida (2 doses)

Sustentada e Controlada (liberação lenta e prolongada)
Vantagens:
Liberação Modificada

Sustentada: a concentração sanguínea permanece acima da dose efetiva
por um tempo prolongado. A liberação pode ser sustentada pelo processo
de difusão ou erosão.
Liberação Modificada

Liberação sustentada por difusão:

reservatório ou matricial
Sistema reservatório:

Fármaco encontra-se no núcleo do comprimido com revestimento funcional.

Revestimento contém polímero insolúvel em água e plastificante (confere
hidrofilia ao revestimento

Polímero (etilcelulose); Paltificante (sacarose, hidroxipropilcelulose)

Água dissolve plastificante formando poros ou canais;

A água entra, dissolve o fármaco que é liberado por difusão
comprimidos com sistema
Liberação Modificada

Sistema matricial:

Fármaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz porosa e insolúvel.

Matriz insolúvel: cloreto de polivinila, polietileno ou etilcelulose

Água entra pelos poros, dissolve o fármaco que é liberado por difusão

Exemplos: Gradumet® Abbot – sufato ferroso (etilcelulose)
Brycanil Duriles ® Astra Zeneca – Terbutalina (etilcelulose)
Liberação Modificada

Liberação sustentada por erosão:

Comprimido com matriz hidrocoloidal que absorve água, expande volume, formando
uma camada de gel, que libera o fármaco ao sofrer erosão.

Polímero
da
matriz:
hidroxietilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose, Carbopol ®

Exemplo: Klaricid UD (comprimidos de claritromicina de liberação prolongada) hidroxipropilmetilcelulose
carboximetilcelulose,
Liberação Modificada

Controlada:
constante.
o fármaco é liberado do comprimido a uma velocidade
Liberação Modificada

Liberação controlada

O comprimido é um sistema de
bomba osmótica.
O mecanismo de liberação é
controlado por osmose.


A água entra pela membrana semi-permeável dissolvendo o fármaco

O compartimento osmótico absorve a água e expande o volume produzindo uma
pressão que bombeia a solução do fármaco pelo orifício de saída




Adalat Oros®
Liberação controlada de
nifedipina (oros osmotic)
Liberação Modificada






Características do fármaco:
Não ter velocidade muito lenta nem muito rápida de absorção e excreção;
Ser uniformemente absorvidas no TGI;
Ser administrado em doses relativamente pequenas;
Ter boa margem de segurança;
Usados no tratamento de condições crônicas em vez de agudas.
Liberação Modificada

Repetida:
comprimidos com 2 doses do fármaco liberados em tempos
diferentes cujo objetivo é reduzir a frequência de administração.
Liberação Modificada

Repetida:

Mecanismo de liberação:
1° dose do fármaco: liberada a partir de uma camada mais superficial
2° dose do fármaco: liberada a partir de um núcleo revestido com uma
membrana que rompe 6 horas após administração (liberação intestinal)
Polímero formador de membrana: Acetoftalato de celulose, Eudragit®
(polímeros para revestimento gastro-resistente), goma laca (ácido graxo).






Proventil retabs ® (albuterol)
Polaramine retabs ®
Claritin D ® 24horas
Liberação Modificada

Retardada:comprimidos
com revestimento gastro-resistente que
atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino.
Liberação Modificada

Retardada:


Veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da
mucosa gástrica (diclofenaco sódico, KCl, sulfato ferroso)
Fármacos absorvidos no intestino (evita perda no TGI)

Mecanismo de liberação:

Polímeros gastro-resistentes: goma laca, acetoftalato de celulose, eudragit
Exemplos: Ecotrin (ácido acetilsalicílico)

Cápsulas
Cápsulas

Forma farmacêutica sólida destinada a encapsulação de fármacos
sólidos, semi-sólidos e líquidos em invólucro gelatinoso;

Administrado por via oral;

O invólucro é hidrossolúvel e rompe para liberação do fármaco
Classificação
Tipo:


Cápsulas de gelatina dura (pós, semi-sólidos)
Cápsula de gelatina mole (soluções, suspensões)
Tamanho:



Cápsula
Microcápsula
Nanocápsula (nanotecnologia)
Liberação:


Imediata
Modificada (retardada, repetida, prolongada)
Vantagens

Formas farmacêuticas sólidas mais estáveis que líquidas;

Apresentam doses precisas quando bem elaboradas;

Possibilidade de ajuste de dose quanto ao peso e idade;

Mascara odor e sabor desagradável de fármacos;


Melhor proteção do fármaco quanto à oxidação, fotólise e
hidrólise;
Facilidade de administração e conveniência para o paciente.
DESVANTAGEM: Idosos e crianças tem
dificuldade de engolir preparações sólidas
Cápsulas de gelatina dura

Cápsula formada de invólucro gelatinoso, duro e hidrossolúvel.

Forma ovóide,

Coradas, opacas ou transparentes

Utilizadas na encapsulação de pós e grânulos


Invólucro: GELATINA NF: obtida da hidrólise parcial do
colágeno de pele e ossos de animais;
Água, Açúcar, Opacificante (TiO2) e Corante
Vit C = cápsula opaca para evitar oxidação
Paracetamol = cápsula opaca pois degrada com a luz, umidade e calor
Cápsulas de gelatina dura





Gelatina: Solúveis em água a 37°C;
HPMC: solúveis em temperaturas baixas (10°C);
Amolece quando absorve até 10x seu peso em água;
Solúvel em água quente e no líquido gástrico e rapidamente libera
seu conteúdo;
Teste desintegração.
Cápsulas de gelatina dura

Fechamento da cápsula:
Corpo + tampa com lacre
Corpo + tampa
(mais utilizada)
Corpo + tampa + selante
Componentes:
 Corpo: parte que recebe a formulação
 Tampa: lacre a cápsula
Cápsulas de gelatina dura

Especificações de qualidade:

Conteúdo de umidade (dessecação a 105ºC): 10 a 16%

Dimensões: de acordo com sua forma e tamanho

Solubilidade: mínimo 15minutos sem se dissolver na água a 25ºC e devem
dissolver em 15 minutos em contato com HCl 0,5% p/v a 36-38ºC

Resistência à fratura: não devem quebrar ou rachar facilmente

Defeitos do invólucro: críticos maiores ou menores

Armazenamento e conservação:

Alta umidade: amolecem

Baixa umidade: tornam-se quebradiças

UR entre 30 – 40% e max 60%UR

Temperatura entre 20-25ºC
Capsulas de gelatina dura

Enchimento: se o fármaco ocupar menos de 90% do volume da
cápsula devemos adicionar diluente
I) EXCIPIENTES
Diluente: são excipientes que aumentam o volume da
formulação até uma quantidade manipulável, possibilitando
enchimento correto da cápsula (concentração variável)
Exemplos:
Diluentes solúveis: lactose, sorbitol, manitol
Diluentes insolúveis: amido, celulose microcristalina, fosfato de
cálcio
Cápsulas de gelatina dura
I) EXCIPIENTES
Desintegrante: são excipientes que promovem a desintegração
da massa de pó, facilitando a dissolução do fármaco
(empregados na concentração de 2 a 10%)
Polímeros: absorvem água, expendem volume desintegrando a
massa de pó.
Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose,
carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada
(Crospovidona®)
Cápsulas de gelatina dura
I) EXCIPIENTES
Lubrificantes: são excipientes que reduzem a adesão entre pós ou
grânulos e as superfícies metálicas (concentração 0,1 -1%)
Exemplos: Acido esteárico, estearato de magnésio (até 1%), talco
Deslizantes: são excipientes que melhoram as propriedades de
fluxo dos pós e grânulos, facilitando o enchimento das cápsulas
(concentração 0,1 -1%)
Exemplos: Óxido de sílica coloidal
LSS até 2% neutralizar forças eletrostáticas e facilitar o processo de encapsulação
Cápsulas de gelatina dura
I) EXCIPIENTES
Molhante:
facilitar
o
umedecimento
da
substância
farmacêutica pelos líquidos gastrintestinais, ampliar a
dissolução de fármacos pouco solúveis.
Quando a gelatina se dissolve, o líquido precisa deslocar o ar
que circunda o pó seco dentro da capsula e penetrar no
fármaco antes que o conteúdo da cápsula seja disperso e
dissolvido.
Fármacos pouco solúveis flutuam na superfície do líquido,
quando o umedecimento não é imediato, a dissolução é
retardada.
Exemplos: LSS
Cápsulas de gelatina dura
I) EXCIPIENTES
Aglutinantes: são excipientes que melhoram as propriedades
de adesão entre as partículas do pó possibilitando a formação
de grânulos
Exemplos: Solução de glicose, sacarose, amido, gelatina,
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose
Grânulos que têm melhores propriedades de fluxo que os
pós.
Cápsulas de gelatina dura
II) REDUÇAO DO TAMANHO DAS PARTÍCULAS
Trituração
Gral+pistilo= farmacia
Moinho de bolas= indústria
(martelos, pinos e facas)
“Tamanho de partículas semelhante garante mistura de pós uniforme”
Cápsulas de gelatina dura
III) TAMISAÇAO
“Uniformização do tamanho de partículas evita segregação dos pós”
IV) PESAGEM E MISTURA DOS PÓS
Cápsulas de gelatina dura
IV) ENCAPSULAÇAO
Farmácia Magistral
Placa encapsuladora
Cápsulas de gelatina dura

Escolha do tamanho da cápsula:
O tamanho da cápsula varia com o volume de enchimento
Escolha depende do volume ocupado pela massa de pó por cápsula
Tamanho
Volume de enchimento (mL)
5
0,13
4
0,20
3
0,28
2
0,37
1
0,48
0
0,67
00
0,95
000
1,36
Escolher a menor cápsula de acordo com a dosagem
Cápsulas de gelatina dura


Exercício:
Como determinar o tamanho da cápsula para enchimento do fármaco A?
Formulação:
Fármaco A------- 200mg
Massa de fármaco (m)= 0,2g (por cápsula)
Densidade do fármaco (d)= 0,95g/mL
d = m/v
Volume (d) = 0,21mL
Preparar 20 cápsulas





Escolher o tamanho da cápsula na tabela baseando-se no volume
Para v= 0,21mL escolher capsula n°3 (v= 0,28mL)
Completar o 0,07mL com diluente
Utilizar a densidade da lactose (0,62g/mL) para calcular a massa do diluente
Pesar o fármaco e o diluente, misturar e encher as cápsulas.
d = m/v
0,62= m/0,07mL
m= 0,0434g
Cápsulas de gelatina dura





Operação para enchimento manual:
Cápsulas são abertas manualmente;
O corpo é colocado nos orifícios da placa;
Pó é distribuído sobre a superfície com o auxílio de uma espátula;
Cápsulas são fechadas com a tampa, retiradas da placa e limpas.
Cápsulas de gelatina dura




Indústria farmacêutica:
Máquinas de enchimento de cápsulas com pós ou grânulos.
GRÂNULOS: têm melhor propriedade de fluxo do que os pós e
são mais fáceis de encapsular
Produção: 200.000cápsulas por hora
Cápsulas de gelatina dura








Farmácia Magistral:
Tamanho ideal de partículas;
Caráter hidrofílico da massa de pós;
Solubilidade do fármaco e adjuvantes;
Adição de adjuvantes de dissolução, molhantes, desintegrantes;
Homogeneização adequada da mistura (uniformidade de dose);
Cálculos e escolha da cápsula;
Enchimento das cápsulas.
Cápsulas de gelatina mole

Cápsula constituída de invólucro gelatinoso, flexível e
hidrossolúvel;

Forma elíptica ou esférica;

Parede pode ser colorida ou transparente;

Matriz líquida ou semi-sólida.
Cápsulas de gelatina mole


Que tipos de formulações podem ser encapsuladas?
Limitações: formulações com alto teor de água (soluções) que
rompem a parede.
Cápsulas de gelatina mole

Conteúdo:

Fármacos líquidos, em solução ou suspensão;
Alternativa para cápsula dura: ubstâncias voláteis ou suscetíveis
à deterioração em contato com o ar

Líquidos não miscíveis em água, voláteis e não voláteis, como óleos

Líquidos miscíveis em água e não voláteis como PEGs e agentes

Compostos miscíveis em água e relativamente não voláteis, como

vegetais e aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos,
hidrocarbonetos clorados, éteres, ésteres, álcoois e ácidos orgânicos
tensoativos não iônicos de superfície, como polissorbato 80
propilenoglicol e álcool isopropílico, dependendo de fatores como
concentração e condições de embalagem
Vantagens




Grande capacidade industrial;
Atraentes e facilmente deglutidos;
Excelente estabilidade (fármaco protegido pela matriz e cápsula);
Melhor biodisponibilidade para alguns fármacos;
Produção





Formulação:
Gelatina (63 – 47%)
Plastificante (29-48%) – glicerina, propilenoglicol
Modificador (X-Y%) – TiO2, corantes
Água (5-8%)
Operações:
1)
2)
3)
4)
Preparação das fitas de gelatina mole
Injeção da formulação entre as fitas
Corte e lacre
Ejeção, lavagem e secagem da cápsula
Cápsulas de liberação modificada
 Retardada
 Repetida
 Prolongada
Cápsulas de liberação modificada

Retardada:
cápsulas ou grânulos com revestimento gastroresitente que atravessam o estômago inalterados mas sofrem
desintegração no intestino liberando o fármaco
Cápsulas de liberação Retardada

Revestimento gastro-resistente pode ser efetuado

Cápsulas de gelatina dura

Cápsula s de gelatina mole

Grânulos (revestido e encapsulado)
Utilização: veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal
ou irritantes da mucosa gástrica (diclofenaco, KCl, sulfato ferroso)
Polímeros: acetoftalato de celulose, Eudragit®
Mecanismo de liberação Retardada
Estômago (pH 1-3)
Grânulo atravessa o
estômago intacta
Exemplo: Prevacit
Intestino (pH 6-8)
Dissolução do revestimento
Liberação do fármaco
Cápsulas de liberação modificada

Repetida:
liberação de 2 doses do fármaco por cápsula para
redução da frequência de administração.
Cápsulas de liberação Repetida
Preparação




A formulação contendo o fármaco é granulada;
Parte dos grânulos é revestida com polímero gastro-resistente;
A cápsula é enchida com grânulos com e sem revestimento.
Polímero: Acetoftalato de celulose, Eudragit®
Cápsulas de liberação Repetida
Mecanismo de liberação


1° dose do fármaco é liberado a partir de grânulos sem
revestimento
2° dose do fármaco é liberada a partir dos grânulos revestidos 8
horas após a administração
Cápsulas de liberação Prolongada


Característica de cápsulas com matriz hidrocoloidal ou grânulos
revestidos que prolongam a liberação do fármaco.
Velocidade de liberação é lenta mas não constante.
Cápsulas de liberação Prolongada







VANTAGENS
Manutenção dos níveis terapêuticos ótimos com o mínimo de
flutuações.
Redução da frequência de administroções e efeitos colaterais
Prolonga o tempo de ação de fármacos com meia-vida curta
Otimização do tratamento e melhor qualidade de vida do paciente
DESVANTAGENS
Custo (medicamento caro)
Cápsulas de liberação Prolongada







TECNOLOGIA
Cápsulas com grânulos revestidos
A formulação contendo o fármaco é granulada;
Parte dos grânulos são revestidos a base de polímero pouco solúvel
em água e plastificante.
Polímero: etilcelulose
Plastificante: sacarose, hidroxipropilcelulose (confere hidrofilia à
parede)
A cápsula é enchida com os grânulos sem revestimento e grânulos
com revestimento de espessuras diferentes.
Cápsulas de liberação Prolongada



Cápsulas com grânulos revestidos
Mecanismo de liberação:
Após administração a cápsula rompe e libera os grânulos

Os grânulos liberam o fármaco em pulsos, sustentando a liberação
1° pulso de liberação: grânulos sem revestimento;
2° pulso de liberação: grânulos com revestimento fino;
3° pulso de liberação: grânulos com revestimento espesso.

Ex.: Cápsulas Spandule



Cápsulas de liberação Prolongada

Cápsulas com matriz hidrocoloidal
Preparação:
Fármaco e polímero formador de matriz são pesados e misturados
Cápsula é enchida com a mistura;

Polímeros: hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e metilcelulose



Cápsulas de liberação Prolongada





Cápsulas com matriz hidrocoloidal
Mecanismo de liberação:
Após rompimento da cápsula a matriz absorve água, expande
volume, formando uma camada de gel que limita a entrada de água e
a difusão do fármaco.
A liberação do fármaco ocorre pela erosão do gel ao redor da
matriz.
Ex.: Valrelease®
Comprimidos
revestidos
Comprimidos Revestidos

O revestimento de comprimidos consiste na aplicação de um material sobre a
superfície externa de um comprimido com a intenção de conferir benefícios e
propriedades à forma farmacêutica em relação à não revestida.

Motivos para revestir um comprimido:

Proteção dos componentes (luz, umidade);

Mascarar sabor desagradável do fármaco;

Facilitar a deglutição em relação ao não revestido;

Coloração, polimento brilhante: promover a venda, reforçar identificação de
determinada marca comercial;

Resistência mecânica adicional ao comprimido.

Revestimento peliculado:

Envolve a deposição, normalmente por meio de um método de aspersão, de uma fina película de
polímero ao redor do núcleo comprimido.

Líquido de revestimento: polímero em meio líquido + pigmentos e plastificantes.

Revestimento com açúcar ou drageamento:

Aplicações sucessivas de soluções que contêm sacarose à núcleos comprimidos;

Revestimento a seco:

Compactação de um material granulado ao redor de um núcleo previamente formado,
empregando-se maquinas de comprimir parecidas com as utilizadas na fabricação dos próprios
núcleos
Fármaco 1
Fármaco 2





Revestimento Peliculado
Técnica mais moderna e mais frequentemente
empregada no revestimento de comprimidos:
Envolve a deposição, normalmente por meio de um método de
aspersão, de uma fina película de polímero ao redor do núcleo
comprimido.
Líquido de revestimento: polímero em meio líquido + pigmentos e
plastificantes.
A solução é aspergida sobre os comprimidos.
Secagem para remoção do solvente deixando depósito fino do
material de revestimento ao redor do núcleo comprimido.
Revestimento Peliculado







Polímero
Boa solubilidade em fluidos aquosos;
Baixa viscosidade (aspersão fácil);
Barreira eficiente contra permeação de vapor de água ou outros
gases da atmosfera;
Resistência elevada ao impacto e abrasão.
Derivados da celulose (hidroxipropilmetilcelulose);
Copolímeros de ésteres de amino-metacrilato.
Revestimento Peliculado
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Plastificantes
Solúveis em água (método de aspersão);
Modificar as propriedades físicas do polímero;
Interposição das moléculas entre as cadeias do polímero facilitando
o livre movimento e consequentemento o polímero apresenta um
comportamento mais flexível.
Polióis (PEG 400);
Ésteres orgânicos (dietilftalato);
Óleos e glicerídeos;
Revestimento Peliculado
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Corantes
Insolúveis em água (pigmentos);
Estabilidade frente à luz, proporciona melhor opacidade e
recobertura de pós, promove impermeabilidade da película ao vapor
de água.
Pigmentos a base de óxido de ferro;
Dióxido de titâneo;
Lacas de alumínio.
Revestimento Peliculado
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Solventes
Solvente orgânico x água
Solvente orgânico: meio ambiente, segurança, custo, resíduos;
Etanol/ água
Acetona/ água
Etanol/ isopropanol
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•
•
Revestimento Peliculado
Processo
Atomização (aspersão) das soluções ou suspensões de revestimento
sobre a massa em movimento dos comprimidos;
Movimentação adequada dos núcleos para garantir que cada núcleo
passe pela zona de aspersão: revestimento contínuo e uniforme.
Aspersão e evaporação do liquido
•
•
Defeitos de processo: secagem não apropriada -revestimento adere
a outro comprimido e quando quebra deixado o núcleo exposto
Defeitos de formulação: composição da solução
de revestimento gerando fraturas
(avaliar as propriedades mecânicas do filme)
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Revestimento
Peliculado
Processo
Atomização (aspersão) das soluções ou suspensões de revestimento
sobre a massa em movimento dos comprimidos;
Movimentação adequada dos núcleos para garantir que cada núcleo
passe pela zona de aspersão: revestimento contínuo e uniforme.
Aspersão e evaporação do líquido
Deposição da
dispersão
polimérica
Compactação e
deformação
polimérica
Coalescência
em filme continuo
Drageamento
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
Aplicações sucessivas de soluções que contêm sacarose à núcleos
comprimidos;
Utiliza-se este processo para se obter comprimidos revestidos
visando minimizar a degradação , mascarar o gosto ou aroma da forma
farmacêutica, facilitando sua deglutição e diminuindo a friabilidade.
É realizado em bacias de aço inox ou de cobre, providas de turbinas
de ar quente, possuindo em média 90 cm de diâmetro.
Em geral, são capazes de produzir até 120 000 drágeas e possuem
inclinação e velocidade variáveis.
Etapas do Drageamento
FASE 1- CAMADA ISOLANTE
CAMADA ELÁSTICA
CAMADA ALISANTE
FASE 2- ADIÇÃO DE XAROPE
FASE 3-POLIMENTO.
Etapas do Drageamento
FASE 1- CAMADA ISOLANTE


Evita a degradação por oxidação ou hidrolise dos PAs dos
comprimidos
SUBSTÂNCIAS ISOLANTES: goma-laca, PVP. e Acetoftalato
de celulose.
Etapas do Drageamento
FASE 1- CAMADA ELÁSTICA:
 Reduz a friabilidade do comprimido sendo assim denominada por levar
gelatina em sua composição. Após sua adição se adiciona um
lubrificante.
FÓRMULA GERAL:
GELATINA........................ 60g
GOMA ARÁBICA.............. 60g
AÇÚCAR..........................1500g
ÁGUA............................1000ml


PROCEDIMENTO:
PREPARAR O XAROPE , AQUECER A BACIA A 70-80C E ADICIONAR
O XAROPE LENTAMENTE COM AGITAÇÃO CONSTANTE NA BACIA.
POSTERIORMENTE SE ADICIONA O LUBRIFICANTE,AMIDO OU
TALCO. REPETIR A OPERAÇÃO 4 VEZES COM UM INTERVALO DE
15 A 20 min. ENTRE ELAS.
Etapas do Drageamento



FASE 1-CAMADA ALISANTE:
Utilizada para tornar o comprimido mais uniforme. Em geral
utilizam-se soluções açucaradas.
O PROCEDIMENTO DESTA ETAPA É SEMELHANTE AO
EMPREGADO PARA A CAMADA ELÁSTICA.
Etapas do Drageamento
 FASE 2- ADICAO DE XAROPE


ADICIONA-SE XAROPE FEITO A FRIO PARA SE OBTER
COLORAÇÃO BRANCA NA DRÁGEA , ESTE DEVE ESTAR
DILUÍDO 1:1 PARA PRODUZIR A UMIDADE NECESSÁRIA
PARA O POLIMENTO.
PARA DRÁGEAS COLORIDAS, DEVEMOS UTILIZAR
SOLUÇÕES DE 0,5 a 1,0 % DE CORANTES SENDO ESTES, OS
MESMOS EMPREGADOS NA INDÚSTRIA DE ALIMENTOS.
Etapas do Drageamento



FASE 3- POLIMENTO
CONSISTE NA ETAPA DE POLIMENTO DAS DRÁGEAS
ONDE SE UTILIZAM CERAS NATURAIS OU SINTÉTICAS
DILUÍDAS EM SOLVENTES ORGÂNICOS COMO O ÉTER
ETÍLICO OU ETANOL.
FORMULAÇÕES:
CERA BRANCA............................... 3,0g
CERA DE CARNAÚBA.................... 6,0g
SOLVENTE qsp. .............................400ml
OU
CERA BRANCA...............................1,0g
CERA DE CARNAÚBA...................2,0g
PARAFINA........................................1,0g
CLOROFÓRMIO...............................150g
Etapas do Drageamento


PROCEDIMENTO
Adicionamos as drágeas na bacia junta-mente com a solução de
polimento, deixando agitar por 30 min.. após este
período,passamos as drágeas para turbina de polimento(revestida
de camurça ou flanela) deixando agitar por 2hs.
Drágeas gastro-resistentes

São revestimentos que não se dissolvem no estômago, e sim ,no
intestino no tempo máximo de 60min. para tal, empregamos os
processos normais de drageamento utilizando, todavia ,
substâncias insolúveis em meio ácido,como a queratina acética, a
goma laca e o aceto-ftalato de celulose. As aplicações destas
soluções deve se realizar com intervalos de 5 a 6 min.

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


FÓRMULAS USUAIS:
ACETO-FTALATO DE CELULOSE ..................12g
FTALATO DE ETILA..........................................3,0g
ÁLCOOL ISOPROPÍLICO................................... 43g
ACETATO DE ETILA.......................................... 43g.
Drageamento x revestimento peliculado
Características
Drageamento
Revestimento peliculado
Arredondados, elevado
nível de polimento
Contornos do nucleo original são
preservados. Normalmente não
são tão lustrosos quanto as
drageas
Comprimidos
aparência
Aumento de peso 30-50%
devido aos
materiais de
revestimento
2-3%
Processos
Etapas
Processo multiestagio
Normalmente única etapa
Duração usual
por lote
8 horas ou mais
1,5 – 2horas
Revestimentos
funcionais
Não são possiveis
normalmente, exceto
revestimento entérico
Facilmente adaptavel para
liberação controlada
Revestimento a seco

Compactação de um material granulado ao redor de um núcleo
previamente formado, empregando-se maquinas de comprimir
parecidas com as utilizadas na fabricação dos próprios núcleos.
fármaco 1
fármaco 2

Separar componentes quimicamente incompatíveis.

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