ppt - Legeforeningen

Report
1
HLH
Hemofagocytisk lymfohistiocytose
Magnhild Eide Macpherson
LIS, Rikshospitalet
2
Hva er HLH?
• Et syndrom med patologisk immun aktivering
• Familiær eller sporadisk
• Mange mulige triggere
• Cytopenier
• Ekstrem inflammasjon
• Vanskelig å diagnostisere (tidlig nok)
• Rask oppstart av immunkjemoterapi essensielt for
overlevelse
3
Bakgrunn
• 1952: familiær hemofagocytisk reticulose
• Familiær immundysregulatorisk sykdom hos barn
• Senere: både familiær sykdom og sporadiske tilfeller
• Assosiert med
• infeksjoner
• malignitet
• reumatologisk sykdom (MAS)
• Cytotoxiske mangler og øvrig affeksjon av
immunsystemet
• 1999: Perforin mutasjoner hos enkelte HLH pasienter
4
• Dyrestudier: cytotoxiske mangler fører til
unormal T-celle aktivering og
inflammatorisk cytokin produksjon
: driver sykdoms progresjon
5
• Helgenom ekspresjon analyser:
paradoksal nedregulering av immunresponsen inkl.
B-celle utvikling og funksjon
TLR ekspresjon og signalering
Apoptose induksjon
6
Diagnose
• Gjenkjenne en unik sammensetning av kliniske funn
• Undersøke sykdoms assosierte genetiske defekter
• Bekrefte klinisk diagnose
• Risiko for fremtidig tilbakefall av sykdommen
• Definerer HLH predisposisjon hos asymptomatiske
familiemedlemmer
• Diagnostiske kriterier basert på retrospektive analyser av
pasienter kategorisert med og behandlet for HLH over
flere tiår
• HLH-94 kriteriene; som ledd i en klinisk studie formulerte
The Histiocyte Society (USA) i 1994 en standard
definisjon for HLH, revidert i 2004
7
Diagnosekriterier
HLH-04 studien:
• A: Molekylær diagnose forenlig med HLH
• Patologisk mutasjon av PRF1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11,
SH2D1A eller BIRC4
• B: Fem av åtte kriterier som listet under:
• 1 Feber ≥38,5 C
• 2 Splenomegali
• 3 Cytopenier (affiserer minst 2 av 3 cellelinjer i perifert blod)
• Hb < 9 g/dl
• Trbc < 100 x 103/ml
• Nøytrofile < 1 x 103/ml
• 4 Hypertriglyseridemi og/eller lavt fibrinogen
• 5 Hemofagocytose i benmarg, milt, lymfeknuter eller lever
• 6 Lav eller manglende NK-celle aktivitet
• 7 Ferritin > 500 ng/ml
• 8 Forhøyet sCD25 (alpha-kjede av løselig IL-2 reseptor)
8
Diagnose
• Ved familiær HLH bør det i tillegg ikke foreligge tegn til
malignitet
• Selv om HLH-04 protokollen bruker ferritin > 500, anses
ferritin > 3000 som bekymringsverdig mtp HLH og verdier
>10 000 svært sensitivt og spesifikt for HLH
• NB: ikke alle har hemofagocytose ved
diagnosetidspunktet, derfor er diagnosen ikke avhengig
av dette funnet alene
• sCD25 (løselig IL-2 reseptor) en viktig inflammasjons
markør; korrelerer mer konsistent med sykdomsaktivitet
enn ferritin
9
Diagnose
• Kriteriene reflekterer ikke alle typiske kliniske funn eller
laboratoriefunn ved HLH
• Mange har lever betennelse (mild grad til leversvikt)
• Uforklart leversvikt, cytopenier og høye inflammasjonsparametre
bør trigge at man tenker på HLH
• HLH diagnose med normale leverprøver vil være uvanlig
10
Diagnose
• Nevrologiske symptom er relativt vanlige
• Distinkt klinisk trekk hos mange med familiær HLH patogenese
• En rekke HLH assosierte molekylære markører er ikke
med i kriteriene, men kan nå analyseres
• Proteiner (perforin, SLAM-associated protein, X-linked inhibitor of
apoptosis protein)
• Overflate CD107a (indikerer genetisk avvik som affiserer
degranulering)
11
Patofysiologi I
• PREDISPONERENDE IMMUNSVIKT:
• Lav eller manglende NK-celle funksjon
• Genetisk defekt som affiserer cytotoxisitet
• Familieanamnese på HLH
• Tidligere episode(r) med HLH eller uforklart cytopeni
• Markører på manglende cytotoxisitet
• Redusert ekspresjon av perforin, SAP, XIAP
• Mobilisering av CD107a
12
Patofysiologi II
• SIGNIFIKANT IMMUNAKTIVERING:
• Feber
• Splenomegali / hepatomegali
• Forhøyet ferritin (> 3000 ng/ml)
• Forhøyet sCD25
• Forhøyet sCD16393
•
•
Ved behandling av HLH ser man at ferritin og sCD25 ofte stiger før man ser klinisk
forverring av HLH
sCD163 økt ved inflammasjon og makrofag aktivering
13
Patofysiologi III
• UNORMAL IMMUNPATOLOGI:
• Cytopenier
• Lav fibrinogen eller høye triglyserider
• Hemofagocytose
• Hepatitt
• CNS involvering
14
Patofysiologi
• Eksperimentelle studier: normal cytotoxisk funksjon
begrenser immunaktivering og reduserer slik utvikling av
alvorlig immunpatologi
• Underliggende immunaktivering ved HLH utvikling
• Ses ofte før hemofagocytose evt utvikles
• Kombinasjonen av akutt systemisk immunaktivering og
unormal immunpatologi er det som skiller HLH fra andre
inflammatoriske sykdommmer
15
• Organspesifikke infeksjoner eller autoimmune prosesser
(f.eks hepatitt, meningitt, aplastisk anemi) gir som regel
ikke samme systemiske inflammasjon / multiorgansvikt
• Systemiske inflammatoriske prosesser (f.eks sepsis) gir
som regel ikke den samme spesifikke konstellasjonen av
immunpatologi og T-celle aktivering
• Ved diagnose: bør finne kriterier både på immunaktivering
og unormal immunpatologi
16
Primær vs sekundær HLH
• Primær
• Familieanamnese, genetiske årsaker
• Vanligvis spedbarn / barn
• Defekt cytotoxisk funksjon (ikke alltid)
• Risiko for tilbakefall, trenger som regel HCT
• Immunologisk trigger ofte ikke opplagt
• Sekundær
• Trigger: infeksjon (EBV), malignitet, revmatol. sykdom
• Mindre sjanse for tilbakefall, eldre barn og voksne
• Begrenset verdi av å dele inn i primær / sekundær
17
MAS – Macrophage Activation Syndrome
• Den viktigste, potensielt dødelige komplikasjonen til
•
•
•
•
•
systemisk juvenil idiopatisk artritt
Også assosiert med SLE
: HLH assosiert med revmatologisk sykdom
Feber, hepatosplenomegali, hepatitt, lymfadenopati, DIC
Cytopenier kommer sent i forløpet (høye trbc og nøytr pga
revma sykdom)
Hemofagocytose (benmarg, annet vev) viktig funn
18
MAS
• Infeksjoner, oppbluss av systemisk juvenil idiopatisk
•
•
•
•
•
artritt, endring av medisiner kan utløse MAS
Immunologisk og genetisk nær relasjon til HLH
De fleste har redusert NK-celle funksjon, redusert
ekspresjon av perforin, forhøyet sCD25 og sCD163
Behandling med økt immunsuppresjon og høydose IVIG
er ofte effektivt
Hos noen effekt av Kineret og Roactemra (anti IL-6)
Ved forverring tross steroider, cyclosporin el. øvrig
sykdoms-spesifikk behandling: aktuelt med etoposide,
annen HLH salvage terapi, HCT
19
HLH trigger: malignitet
• Primært ved lymfom eller NK-/T-celle leukemi
• Også ved andre leukemier og solide tumores
• Mange har simultant en infeksjon (bakt./viral/sopp)
• Ved diagnosetidspunkt: CT thorax / abdomen,
benmargsaspirat og –biopsi mtp identifisere evt
underliggende malignitet
• Ved malignitet: anbefales primært å starte
immunkjemoterapi for å kontrollere inflammasjon, deretter
sykdoms-spesifikk behandling når inflammasjons
markørene har normalisert seg
20
HLH trigger: EBV
• EBV er den hyppigste infeksjonen assosiert med HLH
• EBV-HLH assosiert med akutte infeksjoner i B-celler, men
også i T- og NK-celler
• Bedre overlevelse hvis etoposide er del av behandlingen,
og rask oppstart etter diagnose
• Rituximab kan være nyttig fordi den kan eliminere EBVinfiserte B-celler hos de med progressiv EBV-HLH
• Noen pasienter som har tilsynelatende selvlimiterende
HLH etter primær EBV infeksjon vil senere utvikle
aggressiv residiverende HLH som de trenger immunkjemoterapi og HCT for
21
Genotype og fenotype
• Flere kjente genetiske syndrom assosiert med HLH
• Alle fører til den samme fenotypen med svekket cytotoxisk
funksjon hos T- og NK-celler og predisposisjon for å
utvikle HLH
• HLH assosierte genetiske variasjoner kan affisere
granula-avhengig lymfocytt cytotoxisitet ved å svekke
trafficking, docking, priming for exocytose eller membran
fusjon av cytotoxiske granulae. Tap av funksjonelt perforin
22
23
Kliniske aspekt ved HLH
• Langvarig feber
• Hos pasienter med FUO, cytopenier, ferritin > 3000 eller
signifikant forhøyet sCD25: gjør HLH diagnostikk
• Leversykdom og koagulopati
• HLH bør være diff.diagnose ved akutt leversvikt, særlig
ved lymfocytiske infiltrat på leverbiopsi
• Nærmere 95% av pasientene har trekk av DIC og er
høyrisiko for akutte blødninger
• Noen har blodplate dysfunksjon
24
Kliniske aspekt ved HLH
• Benmargssvikt:
• Anemi og trombocytopeni hos >80% ved presentasjon
• Hemofagocytose hos 25-100% ved diagnose
• NB: Hemofagocytose i benmarg kan ses uten at HLH
foreligger
• Blodtransfusjoner, infeksjoner, autoimmun sykdom, RBC
destruksjon
• Infiltrasjon i benmarg av aktiverte makrofager, sammen
med klinisk vurdering, kan skille HLH fra andre årsaker til
hemofagocytose
25
Kliniske aspekt ved HLH
• Hudmanifestasjoner:
• Hos 6-65%, svært varierende hudutslett
• Utslett kan korrelere med lymfocytt infiltrasjon på biopsi, og
hemofagocytose kan også ses. Ta hudbiopsi ved utredning!
• Lungesykdom
• Forverring respiratorisk er et svært dårlig tegn, indikerer dårlig HLH
kontroll og/eller infeksjon
• CNS, oftalmologisk og nevromuskulær affeksjon
• Over 1/3 av pasientene har nevrologiske symptom i starten
• CSF er unormal hos >50% av HLH pasienter (pleocytose, høyt
protein, og/eller hemofagocytose)
26
Behandling av HLH
• Uten behandling: overlevelse ved aktiv F-HLH ca 2 mnd
• HLH-94 protokollen:
-8 uker induksjonsterapi med dexamethasone,
etoposide og intrathekal MTX.
-Behandlingsmål: slå ned inflammatorisk prosess.
-Etter 8 uker: gradvis seponering av behandling
eller overgang til kontinuerings terapi (som bro til
benmargstransplantasjon)
27
Behandling av HLH
• HLH-2004 studien inkluderer fortsatt pasienter:
sammenlignet med tidligere behandling ble cyklosporin
flyttet til begynnelsen av induksjonsbehandlingen,
hydrokortison lagt til som intrathekal behandling
• Single-centre publikasjon basert på erfaring over 14 år:
som alternativ til etoposid-holdige regimer har de gitt
kortikosteroider og ATG, raskt etterfulgt av HCT (trenger
videre studier)
28
Induksjonsterapi
• Start raskt, tross evt infeksjoner som ikke er
ferdigbehandlet, cytopenier eller organ dysfunksjon
• HLA typing sendes ved start av induksjonsterapi
• Kan være uforutsigbart forløp; må ofte individuelt tilpasse
behandlingen
• Dexametason dose og etoposide hyppighet av dosering
må iblant økes ved reaktivering av sykdom
29
Induksjonsterapi
• Dersom pasienten ikke viser i noe respons på
behandlingen ila 2-3 uker, bør man vurdere salvage terapi
• Økende feber og inflammasjonsmarkører etter
behandlingsrespons: tenk på opportunistiske infeksjoner
30
Initiale vurderinger
• Sett diagnosen tidlig nok!
• Søk etter triggere; start evt spesifikk antimikrobiell terapi
• Stabil pasient, ikke veldig syk: kan vurdere å behandle
underliggende tilstand primært, evt samtidig med
kortikosteroider, tett oppfølging
• Rituximab kan være nyttig ved EBV-drevet HLH
• IVIG ved virale infeksjoner
• Økende transaminaser, bilirubin, ferritin, koagulopati, sIL2-r nivå og dårligere respiratorisk status; dårlige
prognostiske tegn
31
CNS sykdom
• Krampeanfall, endret bevissthet, facialisparese, dysartri,
•
•
•
•
dysfagi, pleocytose i CSF
Spinalpunksjon og MR caput hører med, selv hos
asymptomatiske
Ved CNS affeksjon: ukentlig IT-MTX og hydrocortison til
CSF normaliseres og symptomene klinger av
Risiko for posterior reversibel encephalopati syndrom ila
induksjons behandling (obs ved HTN); aggressiv BT beh.
CNS affeksjon indikerer primær HLH; økt risiko for
langtids morbiditet: vurder HCT
32
Støttende behandling
• Infeksjonsprofylakse som hos øvrige
benmargstransplanterte
• Høy risiko for blødning: anbefaler ikke profylaktisk
heparin. Holde trbc >50.
• Vær obs på akutt kardial dysfunksjon, ekko cor
33
Videre behandling
• HCT anbefalt hos de med CNS affeksjon, refraktær eller
residiverende sykdom, persisterende NK-celle
dysfunksjon, familiær type
• Etter induksjon gis pulsbehandling med Dexametason og
etoposid. Kan legge til ciklosporin
• Pasienter på kontinuerings behandling bør gå til HCT så
raskt som mulig
• Forsøkt ATG og Alemtuzumab (anti-CD52) som salvage
terapi
34
HCT ved HLH
• Langtids sykdomsfri overlevelse etter HCT 50-65% før år
•
•
•
•
2000
Japansk studie: 80% langtidsoverlevelse hos 14 pasienter
som ble transplantert for EBV-assosiert HLH
RIC (redusert intensitet conditioning): de fleste RIC
forbehandling regimer inkluderer alemtuzumab og viser
bedre overlevelse tidlig etter transplantasjon
NB: donorvalg. Occult predisponering for HLH dersom
søsken donor er mulig
Full donor kimerisme post-Tx ikke nødvendig for å
undertrykke HLH sykdom hos de fleste
35
Oppfølging etter behandling
• Mange av de som får residiv av sykdommen får det ila 1
år etter behandling
• Månedlige kontroller det første året
• Deretter årlige kontroller
36

similar documents