Presentación Inmunoparasito

Report
Ricardo Ariel Floridia
2014
 Ser
vivo que de manera temporal o
permanente vive a expensas de otro
organismo de distinta especie (huésped),
obteniendo de éste nutrición y hábitat, al
que puede producir daño de variada
intensidad y con el que tiene una
dependencia obligada y unilateral.
 Clasificación:



Protozoos
Helmintos
Artrópodos
 El
parasitismo es un fenómeno biológico
interdependiente y dinámico entre dos
organismos.

El éxito del parásito se mide, no por los
trastornos que le causa a su huésped, sino por su
capacidad para adaptarse e integrarse al mismo.

Desde el punto de vista inmunológico, el éxito
del parásito se da si se puede integrar al
huésped de manera que este no lo considere
exógeno.
 Desencadenan
una serie mecanismos de
defensa inmunitaria característicos. Algunos
mediados por anticuerpos y otros por células.
La eficacia de cada uno depende del parasito
implicado y de la fase de la infección.
 Es
importante la vía de ingreso de los
parásitos, que difiere en muchos de ellos,
donde la respuesta inmune
va a ser
diferente también, como así también el sitio
final donde se alojará.
 Enteroparasitosis
 Histoparasitosis
 Hemoparasitosis
 Ectoparasitosis
 Pueden




 Las
ser:
Proteínas
Lípidos
Polisacárido
Ácidos nucleicos
proteínas se encuentran conjugadas con
Hidratos de carbono y los lípidos constituyen
complejos con proteínas y polisacáridos.
 También presentan Haptenos como
fosforilcolina o AG de Forssman

AG Somáticos
(estructurales o
endoantígenos) Originan gran variedad
de anticuerpos
de una menor
importancia,
porque
para
su
reconocimiento el parásito debe ser
destruido.

AG
Metabólicos
(productos
de
secreción, excreción o exoantígenos)
Muchos de ellos son enzimas. Originan
anticuerpos mas protectores y mas
específicos.
Permiten llegar a
diferenciar cepas.
 Inmunogénicos:
es la capacidad
de inducir una respuesta
inmunológica, ya sea mediada
por anticuerpos o por células.
 Antigenicidad:
es la capacidad de
combinarse específicamente con
el producto final de la respuesta
inmunológica.
 Anticuerpos:
son necesarios para eliminar
parásitos extracelulares en la sangre,
intestino y otros líquidos tisulares.
 Célular:
para
eliminar
parásitos
intracelulares.
 El tipo de respuesta depende del parásito
involucrado, y del ciclo, nunca son respuesta
puras.

Ejemplo en el paludismo
 Inmunidad




Barreras Físicas: Piel, mucus, cilios, tos,
estornudo, peristaltismo intestinal.
Barreras químicas: pH ácido, Sales biliares,
ácidos grasos, lisozima, lactoferrina,
transferrina.
Barreras biológicas: microbiota normal
Componentes del sistema inmune: Células:
Fagocitos, Macrófagos, PMN, NK, complemento
 Inmunidad


innata:
adquirida:
Linfocitos: T y B
Anticuerpos
 Son
una familia de proteínas que conforman
receptores del sistema inmunitario innato.
 Reconocen patrones moleculares expresados
por un amplio espectro de agentes
infecciosos, y estimulan una variedad de
respuestas inflamatorias.
 Forman parte de los “pattern recognition
receptors” (PRRs)
 Reconocen a los PAMPs (Patrones moleculares
asociados a patógenos)
 Esta
señalización representa el vínculo entre
la respuesta inmune innata y la adaptativa.

PAMPs: “pathogen associated molecular patterns”. Estructuras
conservadas en distintos grupos de microorganismos, generalmente
esenciales para su sobrevida

Reconocen sus ligandos en forma de dímeros desde la membrana
celular o desde endosomas

Los diferentes TLRs estan apropiadamente ubicados en estos distintos
compartimentos celulares porque reconocen distintos PAMPs
Membrana plasmática
TLR1, 2, 4 , 5, 6, 11
Endosomes,
endolisosomas
TLR3, TLR7, 8 y 9
Componentes de membrana de
microorganismos,
lípidos, lipoproteínas, proteínas
Acidos Nucleicos
Características de los PAMPs
son patrimonio de los patógenos pero no de sus
huéspedes
son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del
microorganismo
son estructuras invariantes compartidas por clases
enteras de patógenos (conservadas evolutivamente)
Ejemplos de PAMPs
 LPS
 Peptidoglicano
 Acido lipoteicoico
 manosa de oligosacáridos microbianos
 DNA conteniendo motivos CpG no metilados
 RNA doble cadena
LT Citotóxica efectora
L TCD8
LT Th1
Macrófago activado
Citoquinas
L TCD4
Anticuerpos neutralizantes
LT Th2
Citoquinas
Anticuerpos aglutinantes
Y YYY
LB
Célula Plasmática
Anticuerpos fijadores de
Complemento
Formada por macrófagos, neutrófilos, eosinófilos,
y plaquetas.
 Evidencias:




Eliminación de estas célula en ratones produce aumento
de la susceptibilidad frente a la infección contra cercarias
de S. mansoni
Macrófagos hepáticos y fagocitos del bazo eliminan
tripanosomas y parásitos del paludismo, en forma mas
eficiente si los mismos se encuentran opsonizados con el
complemento.
Los macrófagos tiene doble función: como efectoras
fagocíticas y como presentadoras de antígenos. Secretan
moléculas que regulan respuestas inflamatorias (IL 1, IL12,
TNFa, CFS)activan he inducen proliferación. Moléculas
antiinflamatorias e inmunosupresoras como IL 10,
prostaglandinas, TGFb

Importante frente a parásitos de menor tamaño.


Fagocitosis
Secreción de factores tóxicos.
Activación por citoquinas: pueden destruir tanto
pequeños
parásitos
extracelulares,
fases
eritrocitarias del paludismo, o larvas de
esquistosomas.
 Pueden actuar como asesinas mediante un
mecanismo de citotoxicidad mediada por células
y dependiente de anticuerpos.
 Secretan citoquinas como IFNa, IL1 que pueden
inducir resistencia de los hepatocitos a los
parásitos del paludismo.

 Poco
tiempo después de la infección se
produce una estimulación de las funciones
efectoras de los macrófagos.
 Macrofagos y fagocitos inducen compuestos
reactivos del oxigeno frente a la fagocitosis
de parásitos (T. cruzi, T. gondii, leishmania,
paludismo, filarias, esquistosomulas).
 Oxido nítrico: potente toxina no dependiente
del oxígeno, estimulada por IFNg, TNFa con
gran respuesta frente a las dos citoquinas en
conjunto.
 Para
la activación específica es necesario las
citoquinas secretadas de células T: (IFNg,
GM-CSF, IL3, IL4), también se activan por
medio de vías no dependientes de células T:




Células NK secretan IFNg cuando son estimuladas por
IL12
Macrófagos secretan TNFa en respuesta a productos
parasitarios.
TNFa estimula a macrofagos, eosinófilos, y plaquetas
para destruír parásitos, efecto potenciado por IFNg.
El TNFa puede tener efectos negativos según la
cantidad secretada y la circulacion del compuesto
 Tienen
naturaleza fagocítica igual a los
macrófagos.
 Destruyen a parásitos por los siguiente
mecanismos:



Dependientes del oxígeno (Estallido respiratorio mas
intenso que los macrófagos
Oxido nítrico
Reacciones citotoxicas mediada por anticuerpos
(Receptores FC)
 Son
activados por citoquinas (IFNg, TNFa,
GM-CSF.
 Se acumulan en regiones infectadas de
parásitos
 Están
asociados a infecciones por helmintos.
 Actúan mediante mecanismos dependientes e
independientes del oxígeno
 Son menos eficientes como fagocitos que los
neutrófilos.
 Se desgranulan fácilmente cuando se unen a
la IgE o IgG que opsoniza al parásito.
 Son estimulados por las citoquinas: TNFa,
GM-CSF, pero necesitan de su unión al
antígeno.
 Las lesiones son causadas por la proteína
básica principal (MBP)
 Actúan
coordinadamente con los mastocitos.
 Los
antígenos parasitarios producen la
desgranulación
de
los
mastocitos
dependiente de IgE liberando mediadores.
 Los mastocitos atraen eosinofilos a la zona
de infección.
 Sus gránulos liberan:




Proteína básica principal
Proteína Cationica
Neurotoxina
Peroxidasa
Es una célula diseñada para organizar la
inflamación de emergencia.
 Están muy próximos a los vasos sanguíneos
 Pueden regular localmente la permeabilidad
vascular.
 EI
patógeno los activa liberando grandes
cantidades
de
mediadores
inflamatorios
preformados.
 Gránulos






Aminas vasoactivas (histamina)
Proteasas Neutras
Factores Quimiotácticos
Citoquinas (TNFa)
Metabolitos del ac. Araquidónico
 Actividad
citolítica innata(citotoxicidad
mediada por receptores NK y secreción de
IFN-g)
 Inmunidad contra infecciones por bacterias y
parásitos intracelulares (activación de
macrófagos por secreción de IFN-g)
 CCDA: citotoxicidad celular dependiente de
Ac (receptores para fracción constante de
Ac), liberan granzimas y perforinas.
 Regulación de la respuesta inmune a través
de un diálogo recíproco con células
dendríticas y secreción de citoquinas.
 A diferencia de LT CD8+ no tienen TCR
 Atacan
a muchos parásitos (T. cruzi, T. gondii)
 Su actividad citotoxica se potencia con
citoquinas (IFNg, TNFa)
 Tienen receptores para IgE



Tienen largas prolongaciones citoplasmáticas repletas de
receptores antigénicos.
Se ubican en:
 Órganos linfáticos
 Epitelio de la piel y la mucosa del aparato digestivo y
respiratorio.
Pueden ser
 Mieloides
 Plasmocitoides
Son células presentadoras de antígenos
profesionales.
 Son nexo entre las respuesta inmune innata y la
adptativa.
 Pueden endocitar y procesar los antígenos para ser
presentado en la superficie, unido al complejo
mayor de histocompatibilidad. Posee moléculas
coestimulante para activar mejor al linfocito T.




Activan linfocitos T vírgenes quienes se diferencian en
células efectoras
Activan la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T
efectores.
Activan la respuesta humoral por estimulación de linfocitos
B y la producción de anticuerpos.







Son centrales en el control de la infección:
Ayudan a eliminar la infección secretando citoquinas proinflamatorias (IFNg, IL3, GM-CSF, IL5)
Modulan la infección: (IL10, IL4)
Según el parásito y la fase del ciclo del mismo se van a
activar las células T CD4+ o CD8+ que ejercen funciones
protectoras diferentes.
TCD4+ secretan diferentes citoquinas entre ellas INFg
TCD8+ que además de secretar IFNg produce citoxicidad
celular.
Estimula a células NK secretando IL12
 En
el comienzo de una infección las
células T CD4 pueden ser TH1, TH2,
TH17, y luego este perfil se va
modificando según la evolución de la
enfermedad.
 TH1 y TH2 son antagónicas
 TH1 y TH17: son perfiles inflamatorios
celulares.
 TH2: perfil anti-inflamatorio, mediado
por anticuerpos



Potencia respuestas defensivas frente a protozoos
intracelulares.
El INFg activa macrófagos para que destruya los
protozoos que viven en el interior (Leishmania,
tripanosoma, toxoplasma) y desactiva respuesta TH2.
Potente respuestas frente a otros parásitos
intracelulares



Las células Th2 están involucradas
en la respuesta inmune humoral y
la defensa del huésped contra los
parásitos extracelulares.
Se caracterizan por la producción
de IL4, IL5, IL6, IL10 y IL13
Citocinas como la IL4 en general,
estimulan la producción de
anticuerpos
dirigidos
hacia los grandes parásitos
extracelulares, mientras que la
IL5 estimula la respuesta de
eosinófilos a los grandes parásitos
extracelulares.


Tras la infección con virus, bacterias o protozoos, el
antígeno específico de linfocitos T CD8 + genera un proceso
de diferenciación y proliferación para dar origen a células
efectoras.
Liberan IFNg
Dañan
directamente
los
protozoos, o por acción del
complemento.
 Neutralizan directamente a un
parásito
 Estimulan la fagocitosis
 Opsonización
y
citoxicidad
mediada por anticuerpos.
 El incremento de IgE se relaciona
con algunas parasitosis. La IgG4
bloque efectos de la IgE
 Son IgG (85%), IgA, IgM, IgE

 Fin
del parásito: perdurar en el tiempo.
 Trata que el huésped no muera hasta que se
asegure la transferencia a otro individuo.
 ¿Qué modifica la respuesta inmune hacia la
cronicidad?

La presencia de:
 Antígenos circulantes
 Persistencia de la estimulación antigénica
 Formación de inmunocomplejos
 Fenómenos inmunopatológicos
 Inmunosupresión
 Intervienen
tanto células TH1 como TH2.
 Las células TH1 actúan durante la fase
hepática, ya que interviene el INFg que
secretan estas células, eliminando los
esporozoitos.
 Las células TH2 que colaboran en la
producción de anticuerpos permiten la
eliminación de los parásitos palúdicos
durante la fase eritrocitaria, efectuada
en el bazo por las células efectoras
activadas y citotoxicidad mediada por
anticuerpos.

IL12 producida por macrófagos y células B promueve el
crecimiento de las células TH1 activadas y de NK que también
produce IFNg (citoquinas anti- leishmania). Así se suprime el desarrollo
de las células TH2. Este último perfil hace progresar la
enfermedad.
Respuesta protectora
Mecanismos de destrucción T. cruzi
NADPH
NADP+
O2-
O2
TNF
ONOO-
IFN
ON
iNOS
L-arginina
IRF1
Es característico la elevación de las IgE y de los
eosinófilos, lo que es dependiente de las células
TH2.
 Las células TH1 están relacionadas con la
secreción de INFg y la eliminación de las larvas.
 La generación de huevos por parte del helminto
cambia la respuesta a TH2 (baja el INFg y sube
la IL5).
 Si la respuesta no puede eliminar la infección, el
parásito se aísla con células inflamatorias
atraídas
por
citoquinas
en
la
región
(Granulomas).






Las células TH2 son esenciales en la eliminación de
helmintos intestinales
Se induce la generación de IL4, IL5, promoviendo la
producción de IgE y la hipertrofia de mastocitos
intestinales.
Se generan además citoquinas IL3, GM-CSF y TNFa y
proteasas.
Hay aumento de la permeabilidad intestinal, de la
descamación del epitelio y de la secreción de
complemento y anticuerpos (hipergamaglobulinemia)
hacia la luz intestinal.
Se incrementa el peristaltismo.
 Permite
que la infección parasitaria tenga
éxito:
Utilizan receptores del complemento para
penetrar macrófagos (leishmania).
 Ejemplares adultos de S. mansoni son estimulados
por el TNFa para la postura de huevos.
 T. brucei utiliza INFg como factor de crecimiento
 Resistencia
a
efectos
destructivos
del
complemento
 Activación policlonal no específica en T. cruzi.

 Cubierta
superficial de lipo-fosfoglicano
(L.major): activa el complemento pero a
continuación desprende el complejo y evita
la lisis.
 Glucoproteína de superficie con actividad
parecida a la del factor acelerador de la
degradación (DAF) (T. cruzi)






Ingresar por vías no fagocíticas (T.
gondii) evita que se desencadene el
estallido respiratorio
Ingresar por unión a receptores del
complemento (Leishmania).
Presencia de superoxido dismutasa
(leishmania)
Cubiertas de lipofosfoglucanos
protege
frente
a
ataques
enzimáticos.
Presencia de glicoproteína (Gp63) que inhibe las enzimas
de los lisosomas de los macrófagos.
Reprimir expresión de las moléculas CPH de clase II en
macrófagos infectados.
 Variación
antigénica: ejemplo tripanosomas
africanos cambian una proteína de superficie
(VSG: glucoproteina variable de superficie).
Cada
generación
de
parásitos
es
antigénicamente diferente a los anteriores.
 Recubrir con moléculas del huésped su
superficie: Ejemplo esquistosómas pueden
adquirir moléculas de superficie que
contienen los determinantes A, B, H de los
grupos sanguíneos, o también CPH.
 Formación
de quistes protectores, como
Entamoeba histolytica, o T. spiralis.
 Se recubren con colágeno como O. volvulus
 Los nematodos poseen una gruesa cutícula
exterior para protegerse de los tóxicos.
 Secreción de inhibidor de elastasas por parte
de las tenias anulando la capacidad de atraer
neutrófilos.
 Secreción
de glutatión peroxidasa de
superficie por parte de filarias
 Secreción
de proteasas que escinden
inmunoglobulinas separando el fragmento Fc.
Inmunosupresión celular y humoral. Ejemplo
larvas de Trichinella spiralis que secreta un
factor soluble linfocitotoxico.
 Secreción incrementada de polisacáridos que
desbordan la capacidad de acción de los
macrófagos, interfieren
con las células
presentadoras de antígenos en el procesamiento
de los mismos.
 En el paludismo la hemozoína acumulada en
macrófagos interfiere con la función.
 Filarias y tenias pueden secretar prostaglandinas
capaces de suprimir la respuesta inflamatoria.
 Distracción inmunitaria: P. falciparum. Libera
antígenos solubles que provocan activación
policlonal.










Hepatomegalia y esplenomegalia en respuesta al
incremento de la acción de los macrófagos
(Leishmania, tripanosomas, paludismo)
Granulomas de células T (Esquistosomiasis)
Elefantiasis (filarias)
Inmunocomplejos (Paludismo)
Liberación de mediadores de mastocitos por
incremento en concentración de IgE.
Shock anafilactico
Activación policlonal: autoanticuerpos a linfocitos,
eritrocitos, ADN (Tripanosomiasis, paludismo)
Exceso de citoquinas causan anemia, diarrea,
alteraciones pulmonares
Inmunosupresión inespecífica

Se destruyen mas
hematíes que los que se
encuentran parasitados.




Lisis por liberación de
esquizonte.
Inmunocomplejo unidos a
hematíes
Autoanticuerpos contra
hematíes
TNFa inhibe eritropoyesis
 Enzimas:
ELISA, western blot
 Hemaglutinación indirecta
 Inmunofluorescencia indirecta
 Fijación del complemento
 Isotopos radiactivos: radioinmunoensayo
 Uso de citometría de flujo







En veterinaria se utilizaron algunas vacunas a
parásitos vivo atenuados.
No existe ninguna vacuna para uso humano
El principal problema es la complejidad antigénica y
los mecanismos de evadir las respuestas por parte de
los parásitos.
También constituye un problema las distintas fases en
la que podemos encontrar un parásito.
No se ha podido preparar un vacuna inmunogénica
Hay ensayos clínicos fase I y II para paludismo,
leishmaniosis, e hidatidosis.
El Instituto Oswaldo Cruz desarrollo una vacuna en
humanos para esquistosomiasis que comenzó a
probarse en 2012 con muy buenos resultados





Inmunología. Roitt, Brostoff, Male. Quinta edición.
Inmunología. Biología y patología del sistema inmune.
Regueiro González, Larrea, González Rodriguez, Martinez
Naves.
Parasitosis Humanas. David Botero, Marcos Restrepo.
Tercera edición.
Manual Práctico de Parasitología médica. Dra. Nélida G.
Saredi
Parasitosis regionales. Sixto Raúl Costamagna. Elena C.
Visciarelli.

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