MICA - NMR Lab, USTC

Report
基于MICA的肿瘤治疗新途径
资料收集:余柏仲
PPT制作:苗玉辉
报告讲解:郄 玉
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课题背景
MICA相关的分子机制
合适的药物靶点的选择
目前遇到的困难
前景展望
特别感谢
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课题背景
MICA相关的分子机制
合适的药物靶点的选择
目前遇到的困难
前景展望
特别感谢
课题背景
恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗(药
物治疗)在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用,但治疗效果受
到其剂量依赖性毒性的影响,特别是传统化疗药物的治疗效
果似已进入了“平台期”。
近年来,肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻
等特点而备受瞩目,各种新型分子靶向治疗药物成为近年来
的研究热点,并逐步成为临床肿瘤治疗的重要手段。
近几年的研究表明MICA相关的免疫调节为肿瘤的治疗提供了
新的药物靶点。
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课题背景
MICA相关的分子机制
合适的药物靶点的选择
目前遇到的困难
前景展望
特别感谢
MICA相关的分子机制
• MICA
MICs为MHC2I类相关分子(MHC class Ⅰ-related molecules ,
MIC家族共有7个基因( MICA~MICG) ,在这7个基因中仅有
MICA和MICB可以转录出mRNA。MICA、MICB位于HLA-Ⅲ类基
因区靠近Ⅰ类基因一侧。
MICA表现出高度多态性,大约有60个等位基因。MICA蛋
白为383个氨基酸的膜结合多肽,核心蛋白相对分子质量为
43000。
人类MICA不表达于正常组织细胞或仅低表达于肠上皮细
胞,然而它在肿瘤细胞株和上皮来源的原发性肿瘤如肺癌、乳
腺癌、肝癌、前列腺癌等细胞高表达。
MICA相关的分子机制
• MICA通过与NKG2D特异性结合发挥作用
• NKG2D
NK细胞活化性受体,属C型凝集素样受体。同型二聚体。分
为NKG2D-L和NKG2D-s两种类型。
人类NKG2D表达于所有的NK细胞上,在未受刺激的外周血
CD8+αβT、γδT细胞和巨噬细胞也有表达,所以同时参与调节
固有性免疫应答和适应性免疫应答。
NKG2D受体与不同转接蛋白结合可传递不同类型的活化
信号: 通过包含YxxM基序的DAP10传递协同刺激信号;通过包
含ITAM基序的DAP12来传递完全激活信号。
MICA相关的分子机制
• NKG2D-MICA通路
NKG2D
MICA
1.NKG2D-MICA的相互作用可有效的激起NK细胞和CTL细胞的杀瘤作
用。
2. NKG2D-MICA通路对NK细胞的激活作用强度甚至可以超过MHC Ⅰ
分子对NK细胞的抑制作用。即使肿瘤细胞上的MHCⅠ类分子与NK细
胞共价结合抑制NK的杀伤作用,NK仍然能够同时识别肿瘤细胞表面
的MICA分子并杀死肿瘤细胞。
MICA相关的分子机制
• 依赖NKG2D-MICA的肿瘤免疫逃避
MICA分子在正常细胞中很少表达,而几乎所
有的肿瘤细胞都会表达MICA。
肿瘤细胞早期可通过低表达MICA分子,晚期通
过分泌可溶性MICA分子达到逃避NK杀伤的目的。
2002年Groh等人发现上皮源性肿瘤患者血清中存在可溶性MIC分子,
之后 Salih等发现白血病患者血清中也有sMIC分子 。并证明这些sMIC分子
都是肿瘤源性,它们通过竞争性与细胞毒性T细胞、NK细胞表面的NKG2D
结合,导致NKG2D受体下调乃至消失,从而减弱NKG2D-MICA通路介导免疫
监视作用。之后的大量试验证明可溶性MICA在许多恶性肿瘤患者血清中
都存在,如肺癌,肠癌,乳腺癌,前腺腺癌甚至神经母细胞瘤。
MICA相关的分子机制
• sMICA
sMICA是在血清中发现的一类可溶性MICA分子,目前公认
的说法是:它是由MICA分子在基质金属蛋白酶作用后从细胞
膜上脱落形成的。
sMICA能降低CD8+ T细胞和NK细胞的NKG2D表达,从而抑制
其杀伤活性。作用机制可能与sMICA诱导NK细胞“脱敏”作
用有关。
正常人的sMICA显著低于良性疾病和恶性患者,良性疾病又
明显低于恶性患者。而且恶性患者sMICA高低与疾病发展阶
段成正相关。而且sMICA与肿瘤转移程度密切相关。,但与肿
瘤大小,细胞分化程度,淋巴结浸润程度无关。因此血清中
sMICA的表达可作为肿瘤预后和诊断的一项指标。
MICA相关的分子机制
sMICA的作用示例:
在无sMICA存在时,
NKG2D-MICA通路
介导NK细胞杀伤肿
瘤细胞。
在大量MICA脱落成
为sMICA后,由于
竞争性抑制会阻断
NKG2D-MICA通路;
同时诱导NKG2D表
达降低,阻碍NK细
胞对肿瘤细胞的杀
伤作用。
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课题背景
MICA相关的分子机制
合适的药物靶点的选择
目前遇到的困难
前景展望
特别感谢
合适的药物靶点的选择
• NKG2D-MICA通路相关的分子作用机制中存在许多
的潜在的药物作用靶点,可以为抗肿瘤药物的设
计提供思路。
• 设想的三种药物设计方案:
1.提高MICA表达量的药物
相关药物分子作用后提高肿瘤细胞MICA的表达量,进
而增加NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。
张虹丽,用苦菜碱处理K562和K562/ADM细胞,使其MICA表达量明显
上升,NK细胞对其杀伤性也明显增加。
合适的药物靶点的选择
2.通过抑制sMICA活性的药物设计
sMICA能够竞争性的与NKG2D结合。从而阻断
NKG2D-MICA通路,并且sMICA还能够调控降低NKG2D
的表达量。
设计小分子化学物与sMICA 特异性的结合从而抑制
其活性,可以阻止其对NKG2D-MICA通路的竞争性抑制
作用和对NKG2D表达量的调控。进而阻断了肿瘤细胞
通过NKG2D-MICA通路相关的免疫逃逸。
合适的药物靶点的选择
3.通过抑制MICA脱落成为sMICA设计的药物
目前公认的观点是在肿瘤晚期MICA更容易从细胞膜上脱落
成为sMICA,这一过程主要由基质金属蛋白酶作用,具体的
基质金属蛋白酶类型和作用机制还不太清楚。
通过抑制基质金属蛋白酶活性可以有效的阻断这一过程,
从而降低sMICA的浓度,进而解除sMICA对NKG2D-MICA通路
及NKG2D表达量的影响。
Salih用基质金属蛋白酶抑制剂抑制金属蛋白酶,细胞表面MICA表达明显
升高,而膜表面MICA脱落受到抑制。
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课题背景
MICA相关的分子机制
合适的药物靶点的选择
目前遇到的困难
前景展望
特别感谢
目前遇到的困难
• MICA从膜上脱落成为sMICA的具体机制尚不甚清楚
• MICA不仅仅在肿瘤细胞中表达,在人肠道等地方也有低表
达,在慢性炎症过程中也会有正常细胞表达,相关机理的
不明确对于药物设计有一定影响。
• MIC家族同时还参与自身免疫疾病、器官移植后的排斥反
应以及对外来微生物的免疫防御等过程,作用的分子机制
也与NKG2D-MICA通路有关,相关的详细作用机理对于此
类抗肿瘤药物的设计也有影响。
前景展望
• 随着研究的进展,对于MICA相关的分子调
控机制等会更加明确。
• 由于MIC家族在肿瘤细胞中的特异表达较好,
相关的靶向治疗药物会逐渐被研发出来。
• 基因水平调控MIC分子表达、重组抗人MIC
分子抗体或者重组人可溶性MIC分子应用于
临床治疗。
特别感谢
高绪远同学在本课题的提出、讨论、整
理过程中都给予了较多的帮助和指导,谨在
此表示感谢!

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