JKTP_kap-4.-Procesy-ve-farmaceutické

Report
4. Procesy ve farmaceutických výrobách
JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH
PROCESŮ
JKTP 2014 pd
OBSAH





Procesy ve farmaceutických výrobách
Základy výrob lékových forem
Procesy a zařízení PLF
Ukázky zařízení
Témata a otázky
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH



Jak chápat obecně pojem proces. Proces je sled událostí, operací,
činností… vedoucí k jednomu nebo více stupňům opracování
materiálu obecněji změny stavu objektu nebo lépe vedoucí k cílené
změně objektu. (např. smíchání surovin; destilace; přenos materiálu
z místa A na místo B; vylepšení kvality vody; vyčištění prostoru……).
Komplexní pohled je třeba zdůraznit tím, že jde o procesy, které jsou
součástí technologie výroby léků a léčivých látek a to zejména vazby
procesů se zařízeními, prostředím, řízením...
Podívejme se např. na práci lékárníka, když roztírá v misce pomocí
tloučku (dezintegruje ) účinnou látku a smíchává ji (homogenizuje)
s ostatními ingrediencemi ( plnidly, rozvolňovadly apod.) a následně
tuto směs rozděluje – dávkuje do kapsle .. ( dávkuje, plní, lisuje,
tabletuje ) na dávky pro použití- aplikaci. Jde o navazující procesy
vedoucí k cílenému výsledku.
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
Řada procesů – jednotkových procesů- které jsou
předmětem Chemického inženýrství jsou ve
farmaceutické výrobě
aplikované ve vlastní
výrobě.
 Jde vedle navažování o granulace, rozpouštění,
sušení, mletí, homogenizace atd. Tyto procesy se
často zařazují do oblasti
Farmaceutického
inženýrství.
 Výrobní technologii (tedy soubor navazujících
procesů) a soubor zařízení je nutné mít pod
kontrolou

JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH

Výrobní procesy probíhají na zařízeních. Procesy mění materiál - jeho
vzhled a vlastnosti. Procesy a jeho jednotlivé fáze tedy přímo nebo nepřímo
ovlivňují kvalitu jednotlivých stupňů meziproduktu až po výsledný produkt.
Správně nastavené jednotlivé / postupné procesy resp. jeho fáze určují tedy
kvalitu, ale rovněž i další nedílné součásti výrobních dějů.

Vezmeme si příklad jednoho technologického stupně / procesu:
Homogenizace (míchání ) směsi pevných (sypkých) látek. Vlastní proces
proběhne bez problémů, pokud je k dispozici správné zařízení, správné
jednotlivé složky směsi ( kvalitativně a kvantitativně ), jednotlivé
součásti směsi jsou připraveny …atd. Vliv na kvalitu ( homogenitu směsi
), rychlost procesu, efektivitu……Jeho fáze je např. nasypání správného (
parametricky
popsaného)
materiálu
do
kvalifikovaného
homogenizačního zařízení, které je parametricky popsané např.
frekvencí otáčení .
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH



Každá fáze, která je součástí procesního stupně má být
nastavena tak, aby
celý proces bylo možno
parametricky řídit.
To znamená, že každá operace musí být definována
vstupními parametry materiálu a procesními parametry.
Pokud nejsou vstupní parametrické hodnoty dostatečně
dobře stanovené a prověřené, je veškerá snaha řízení
procesu neúspěšná a dochází k nereprodukovatelnosti
procesu.
Stejně tak musí být
nastaveny hodnoty veličin
(parametrů) procesu
správně a
odpovídající
skutečnosti (metrologické ověření).
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH


Výrobní procesy vyžadují souhru mnoha prvků. Když
vyloučíme ekonomické a bezpečnostní, ochranu
pracovníka a okolí, tak nám zůstávají technologické
prvky. Nechceme, abyste se však ve svém pohledu na
výrobní procesy úzce soustředili jen na následující, ale v
této fázi výkladu je to nezbytné:
Prvky, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit procesy
výrobní technologie – výrobu :




Materiál
Zařízení
Prostory
Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
Materiál
Zařízení
Prostory
Řídící prvky
( člověk,
počítačový
systém )
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
MATERIÁLY

Suroviny:
Účinné látky (API Active Pharmaceutical Ingredients)
 Pomocné látky (např.: Plniva (mléčný cukr, škrob ); Rozvolňovadla (škrob a deriváty

škrobu, NaHCO3 );Pojiva (mikrokrystalická celulóza) ; Vlhčiva používaná při vlhké granulaci (
želatina , škrobové deriváty);Kluzné látky ( mastek, stearan hořečnatý ); media – utility; ..barviva;
vonné látky – aromáty….atd. )

Obalové materiály

Technické prostředky
( např.: hliníkové a plastové folie; skládačky, letáky, etikety,
kolky, lahvičky, ampule, tuby, kelímky ….)
jsou další materiály používané pro výrobu konečného
produktu a mezi ně patří materiály např. pro dávkování, označování , tisky apod.

:
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
ZAŘÍZENÍ





Pojmem zařízení se míní veškeré instalované a mobilní
výrobní zařízení spolu s pomocnými zařízeními
Výrobní zařízení ( od vah, např. k homogenizátorům až
po adjustační linky ….).
Kontrolní zařízení ( pro průběžnou kontrolu procesů,
monitorování operací a hodnot parametrů) , laboratorní
zařízení ( měřící a pomocná vybavení)
Transportní zařízení ( vozíky, transportéry…)
Skladovací zařízení ( regálová vybavení, chladící
jednotky…)
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
PROSTORY




Kvalitu produktu ovlivní prostředí ve kterém je materiál
opracováván
resp. krátkodobě nebo dlouhodobě
uložen.
Prostory a jeho parametry jsou z tohoto hlediska
nedílnou součástí výrobních procesů
Je to vše co obklopuje a vně chrání opracovávaný
materiál a personál.
Není to tedy jenom čistý vzduch proudící do pracovního
prostoru, ale rovněž kvalita místností, jejich stropů, stěn,
podlah, dveří a rovněž jejich údržba mezi níž patří i úklid,
mytí, desinfekce….a způsob pohybu lidí a toku materiálů
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
ŘÍDÍCÍ PRVKY

Na kvalitu produktu má vliv způsob provádění procesu:





Počítačové systémy hrají ve výrobě podobnou roli jako člověk se svými
výhodami i nevýhodami.
Počítačové systémy nahrazují nejen lidskou činnost ale rovněž zastávají
úlohu kontrolní. Čím dál více operací probíhá automaticky a řízeně.
Proces je ovlivňován ( řízen ) zpravidla souhrou člověka a
automatu
Optimální je dobře vymyšlený a odladěný řídící sw (samostatná
přednáška )
Optimální je dobře proškolený pracovník

Tady si povšimněme důležitého prvku ( tedy rovněž parametru
procesu ) a to kvalifikace ( proškolení, výcvik) pracovníků. Tento
prvek je v rámci SVP významnou součástí jištění jakosti
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
ÚLOHA OPERAČNÍHO LISTU
Každý proces a jeho fáze jsou jak už bylo uvedeno
součástí operačního listu ( tento název není závazný,
jedná se o podrobný protokol sledující výrobní proces jako
celek; často se označuje pojmem výrobní záznam, záznam o
výrobě…, manufacturing record) a jsou zde uvedeny
závazné hodnoty parametrů
Materiálu (vstupní parametry surovin)
 Zařízení ( druh zařízení, objem nádoby, druh míchadla )
 Technologie výroby ( velikost vsádky, doba míchání,
frekvence otáčení míchadla, teplota procesu apod. )

JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
VÝROBNÍ ŠARŽOVÁ DOKUMENTACE

Tok
materiálu
výrobou
je
sledován
a
zaznamenáván do operačního listu a je součástí
konečné výrobní šaržové dokumentace, která
obsahuje informace a doklady o:
přípravě výroby produktu – Výrobní příkaz
 navažování materiálů – Výdejky a doklady o navažování
 procesech opracování materiálu ( množství )
 o změnách a odchylkách

Výrobní šaržová dokumentace je tedy dokonalým
přehledem o pohybu a zpracování materiálu a všech
stupňů meziproduktů.
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM

Základy výrob lékových forem
 Základní
lékové formy (definice, pojmy, názvy forem,
technologická schémata )
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM
ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM
 Gastrointestinální
 Léky
léky
aplikované do zažívacího traktu
 Tuhé
léky pro perorální užití (hrubé disperzní systémy tuhé fáze ve fázi plynné )
prášky a granuláty
 želatinové tobolky
 tablety


PLF ( SDF Solid dosage forms )
 Kapalné

léky pro perorální užití
roztoky ,emulze, suspenze ve formě kapek, sirupů, kloktadel ad.

TLF nebo PTLF ( LDF , SSDF )
JKTP 2014 pd
PEVNÉ LÉKOVÉ FORMY

Tablety
 Tuhé
pevné tvarově definované výlisky práškových
směsí připravených mísením, granulací a smísením
( příprava směsi pro tabletování )
 Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce
apod.
JKTP 2014 pd
PEVNÉ LÉKOVÉ FORMY

Želatinové tobolky
s
pevným, kapalným
obsahem
 Tvrdé tobolky

pastovitým
Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní
léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně
perorální.
 Měkké

nebo
tobolky
Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal
ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva.
Podávají se rektálně nebo orálně.
JKTP 2014 pd
Schéma výroby tablet
Granulace
Sušení
Mletí, sítování
Navažování
Tabletování
Homogenizace
Tabletovina
Obdukce
Adjustace
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM
ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM

Parenterální léky

léky aplikované vpichem

Injekce, infúze

Tekuté lékové formy sterilní
 TLF
( LDF Liquid dosage forms )
JKTP 2014 pd
TEKUTÉ LÉKOVÉ FORMY STERILNÍ


Injekce ( sterilní roztoky, emulze, suspenze )
Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v )


Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a
životaschopné mikroorganismy
Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních
endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gramnegativními mikroorganismy - lipopolysacharidy )
JKTP 2014 pd
Schéma výroby injekcí
Rozpouštění
Roztok
Navažování
Sterilizace
Filtrace
Suspendace
Rozplňování
Injekce
Adjustace
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM
ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM

Topické léky

Léky aplikovatelné povrchově
 Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní
masti a krémy
 Polotuhé lékové formy nesterilní i sterilní
 PTLF
( SSDF Semi-solid dosage forms )
JKTP 2014 pd
POLOTUHÉ LÉKOVÉ FORMY


Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky neboli na
určitém místě povrchu organismu
Formy jsou založeny na aplikacích
Mastí
 Gelů
 Pěn
 Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o),
 Suspenzí
Ve formě :
 balených mastí a krémů a gelů
 tekutých suspenzí
 čípků

JKTP 2014 pd
Schéma výroby topických léků
Směšování
Navažování
(Sterilizace)
Homogenizace
Tubování
Tvarování
Plnění
Naplněný obal
Adjustace
Suspendace
Emulgace
JKTP 2014 pd
PROCESY A ZAŘÍZENÍ PLF
V dalším výkladu se více zmíníme o některých
procesech a zařízeních pro výrobu PLF
 Seznámíme s výrobními procesy
pro výrobu
pevných lékových forem, které jsou specifické pro
výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti
základních procesů z chemického inženýrství.



Odkazujeme se na J.Hanika Farmaceutické inženýrství
Partikulární látky a 4. Pevné lékové formy)
Specifická zařízení,budou stručně popsána.
kap.3.
JKTP 2014 pd
NAVAŽOVÁNÍ

Navažování je prvním procesním krokem při výrobě
lékových forem . Je nutné vnímat ho jednak
 z pohledu tokového, tedy
materiálového (tok
materiálu – vstup materiálu , logistický pohled,
materiálový pohyb),
 a z pohledu technologického procesního kroku
spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita,
druh, množství ). (o vahách a systémech navažování viz dále
spec. Přednášky)
JKTP 2014 pd
NAVAŽOVACÍ BOX
JKTP 2014 pd
TRANSPORT SUDŮ V NAVAŽOVNĚ
JKTP 2014 pd
NAVAŽOVACÍ ZKOUŠKY TRÉNINK
JKTP 2014 pd
PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE

Granulace
 Spojování
částic do větších shluků za účelem
rovnoměrnější distribuce částic. Granulát je
zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a
plnícími.
 Granulát pak po prosítování případném smísení s
dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření
tabletoviny
umožňuje
tabletování nebo
briketování nebo jinou formu kompaktace
JKTP 2014 pd
PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE

Mokrá granulace
 Směs
účinných a pomocných látek se důkladně
promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou.
Významnou roli hraje druh pojiva (želatina,
upravený škrob apod.) .
 Doba granulace , kompaktnost granulátu – „odpor“
odpovídající nárůstu příkonu míchadla
 Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných
látek, vlastností vlhčiva vč. teploty a rychlosti
dávkování
JKTP 2014 pd
GRANULAČNÍ ZAŘÍZENÍ
JKTP 2014 pd
GRANULÁTOR
JKTP 2014 pd
PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE

Suchá granulace
 Granulace
např. lisováním, briketováním
 Bez použití vlhčiva
 Vhodná pro látky citlivé na vlhkost
 Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnost
látky
Zařízení : válcové kompaktory
JKTP 2014 pd
COMPACTOR

Schéma kompaktace prášků
JKTP 2014 pd
SUŠENÍ

Vlhkost materiálu
 Celková
vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost
 Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění,
lisování, filtrace
 Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící
prostředí je vzduch
 Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí
JKTP 2014 pd
SUŠENÍ A SUŠÍCÍ ZAŘÍZENÍ




Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální - kontinuální
Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové )
Konvekční (fluidní, rozprašovací)
Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace
(přestup tepla konvekcí a difuzí)




Teplota materiálu
Teplota výstupního vzduchu
Průtok vzduchu
Teplota vlhkého teploměru
JKTP 2014 pd
SUŠÁRNA FLUIDNÍ
JKTP 2014 pd
SÍTA A SÍTOVÁNÍ
Velikost částic – definice dle Lékopisu - viz
dále
 Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících
korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid)
 Prosévací plocha rovinná,válcová, hranolová,
kuželová
 Nehybná ( prosévání proudem vzduchu )
 Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun,
otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše:
chvění, vibrace )

JKTP 2014 pd
SÍTOVACÍ ZAŘÍZENÍ VÁLCOVÉ S VRATNÝM
POSUNEM
JKTP 2014 pd
MLÝNY A MLETÍ
Kolíkový mlýn
 Kulový mlýn
 Fluidní mikromlýn
 Mletí hrubé, jemné, velmi jemné

JKTP 2014 pd
KOLÍKOVÝ MLÝN

Příklad
JKTP 2014 pd
HOMOGENIZACE
Homogenizace je proces, který vede ke vzniku
homogenní ( stejnorodé ) soustavy.
 Např. Směs pro výrobu před granulací, po
granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace.

JKTP 2014 pd
HOMOGENIZACE







Homogenizační / mísící zařízení : možnost „expanze“
materiálu - dostatečný prostor
Vliv vlastností míseného materiálu
Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení –
triturace
Stupeň promísení
Segregace částic ( velikost, měrná hustota,
elektrostatické síly, proudění vzduchu )
Velikost částic a granulometrické složení směsi
Sypná hustota a setřesná hustota
JKTP 2014 pd
HOMOGENIZAČNÍ ZAŘÍZENÍ
Mísící krychle
 Dvojkužel, V mísič, válcový mísič
 Hruška ( rotační homogenizátor )
 Kontejnery – rotace na tamblerech –
překlopných stolicích
 Vertikální homogenizátory

JKTP 2014 pd
HOMOGENIZAČNÍ ZAŘÍZENÍ

Převzato z článku „MÍSENÍ ZRNITÝCH LÁTEK“ CVUT Tomáš Jirout

Bubnové mísiče
JKTP 2014 pd
KONTEJNER 500 L
JKTP 2014 pd
TABLETOVÁNÍ
( viz též J.Hanika Farmaceutické inženýrství kap.3. Partikulární látky )



Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp.
stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého
materiálu.
Elastická a plastická deformace - překročení meze
toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu
ze sloupce tabletoviny)
Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání,
lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny
JKTP 2014 pd
TABLETOVÁNÍ
Matrice a razidla , plnící botka
 Tabletovací zařízení

 Excentrické
lisovací stroje
 Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon
okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu

Fáze lisování:
 Naplnění
matrice
 Lisování
 Vysunutí
hotové tablety
JKTP 2014 pd
TABLETOVACÍ ZAŘÍZENÍ
JKTP 2014 pd
POTAHOVÁNÍ
Ochrana tablety
 Retardace
 Potahování : cukerné a necukerné
 Cukerné dražování
 Potahování filmotvornými látkami (eudragity
(např. metakrylátové kopolymery); deriváty
celulózy;….)…………………

JKTP 2014 pd
COATER
JKTP 2014 pd
COATER
JKTP 2014 pd
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY !

Vyberte si nějakou běžnou činnost a popište
které procesy a nástroje + zařízení se uplatní
při této činnosti ; které parametry považujete za
kritické
JKTP 2014 pd
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY !

Výroba potahovaných tablet : co je to za
produkt, popište ho a které činnosti – procesy
a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této
výrobě; které parametry považujete za kritické
JKTP 2014 pd
Schéma výroby tablet
Granulace
Sušení
Mletí, sítování
Navažování
Tabletování
Homogenizace
Tabletovina
Obdukce
Adjustace
JKTP 2014 pd
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY !

Výroba emulzní masti : co je to za produkt,
popište ho a které činnosti – procesy a jaká
zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě;
které parametry považujete za kritické
JKTP 2014 pd
Schéma výroby topických léků
Směšování
Navažování
(Sterilizace)
Homogenizace
Tubování
Tvarování
Plnění
Naplněný obal
Adjustace
Suspendace
Emulgace

similar documents