Maladie de Horton

Report
Partie II
• Quelques exemples de maladies inflammatoires
non auto immunes
–Maladie de Horton
–Maladies Auto inflammatoires
Anomalie intrinsèque de régulation de l’immunité
naturelle.
Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique
Génétique
Génétique
Environnement
Affections
autoimmunes
monogénique
s
IPEX (Fox p3)
ALPS (Fas)
APECED
(AIRE)
Affections
autoinflammatoires
monogéniques
Affections
multigéniques
Lupus
PR
Sjögren
Sclérodermie
DID
Thyroïdite
Maladie
coeliaque
Auto-immunité
SPA
Ostéite aseptique
SAPHO
Behçet
Uvéite
Vascularites
Maladie de Still
Syndrome de
Schnitzler
Crohn
HORTON
Goutte/CC
A
FMF
TRAPS
HIDS
CAPS
PAPA
Blau
Auto-inflammation
Mais phénomènes souvent intriqués
• La seuil de réponse de l’immunité adaptative est
fortement influencé par l’inflammation
– Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de
tolérance
– Dans certaines maladies inflammatoires, l’auto-immunité
est secondaire
• Soit sans importance (épiphénomène)
• Soit elle contribue de façon majeure au tableau clinique
Maladie de Horton
item 119
Objectif
• Diagnostiquer une maladie de Horton
• Argumenter l’attitude thérapeutique et
planifier le suivi du patient.
Mots clés
• Clinique
– Age >60 ans, céphalées, tbles visuels, AEG
– Abolition de pouls temporal
• Paraclinique sans retarder ttt
– VS, BAT : panartérite segmentaire et focale
• CAT
– Urgence, corticothérapie, PO 2 ans
– Éducation, 100%
– Surveillance : VS, K+, glycémie, lipidique
Terrain
• Age > 50 ans, fréquence augmente avec l’âge
• 2 femmes pour 1 homme, Nord>sud, blanc
• Association dans 30 à 50% des cas à une PPR
• Vascularite systémique primitive la plus fréquente
• Association avec allèles HLA DR4, mais différents de ceux
de la PR
• Facteurs inf, bactérien et viraux
Physiopath
Vascularite
• Vascularite segmentaire et granulomateuse des vx de gros et
moyen calibre : aorte , branches de la carotide externe…
•
Thromboses artérielles fréquentes
Anapath :
panartérite inflammatoire subaiguë, segmentaire et focale,
granulomateuse (non nécrosante), touchant les 3 tuniques :
– épaississement fibreux de l’intima (puis thrombose intraluminale)
– média +/- adventice : infiltrat inflam, granulome contenant des histiocytes et des
cellules géantes au contact de la limitante élastique interne (infiltrat lymphoïde
avec surtt LT4 et PNN, sans nécrose fibrinoïde massive)
– Néoangiogènese de l’adventice
– destruction de la limitante élastique interne
– destruction des cellules musculaires lisses de la média, entraînant une fibrose
– inflammation des vasa vasorum
Signes cliniques
Parfois signes de PPR
Début insidieux, sur plusieurs mois : Asthénie, AEG, AAA
Fièvre modérée : 38-38,5°C
Céphalées uni ou bilatérales, d’intensité variables
Selon la branche de la carotide externe touchée :
• Artère temporale : céphalées temporales, artères saillantes, indurées,
douloureuses, rouges, pouls dim ou aboli
•
•
•
Artère occipitale : douleurs occipitales, parfois nécrose du scalp, douleur cuir
chevelu
Artère linguale : douleurs, parfois nécrose du bout de langue
•
Artère faciale : douleur et œdème périorbitaire et otalgie
•
Artère maxillaire interne : claudication intermittente de la mâchoire
•
Occlusion de l’artère ophtalmique (carotide interne) ou de ses branches (ciliaires,
OACR) : cécité monoculaire, soit brutale, soit prodromes ; diplopie possible
Attente visuelle
• Atteinte visuelle : 3 mécanismes possibles : NOIAA, OACR, NORB
Manifestations : amaurose, diplopie, douleurs orbitaires, BAV
• NOIAA (neuropathie ischémique antérieure aigüe) : ischémie de la tête du
nerf optique
FO : pâleur, œdème papillaire, rares hémorragies péripapillaires
• OACR : au FO : macula rouge cerise, œdème de la papille du nerf optique
(ischémie des branches ciliaires), puis papille atrophique en 24-48h, +/œdème rétinien ischémique
• Neuropathie optique rétrobulbaire (NORB) aigüe : FO : normal
Formes cliniques inhabituelles
•
Atteinte SNC : AVC, démence, sd confusionnel, dépression…
• Atteinte neuro périph,
– par atteinte des vasa vasorum :
– mononeuropathie multiple,
– atteinte oculomotrice
• Artères pulm : toux chronique…
• Cœur, aorte
– sd arc aortique par arterite : anévrisme aortique , IAo
,dissection;
– IDM; ischémie MS>MI
• Artères rénales : HTA
Examen complémentaire
• aucun examen ne doît retarder le ttt si signes ophtalmo
•
•
•
•
•
Sd infl important : VS > CRP (>50) (la CRP peut être normale)
NFS/Pl : anémie inflammatoire, thrombocyte, +/- HLPPN
BH : cholestase + AC antimito neg
Urée/Créat, protéïnurie des 24h
EPP : hyperfibrinémie, hyper α2, hyper γ polyclonale
• Echo-doppler carotidien et temporal : utile si bon échographiste
• Biopsie de l’artère temporale :
– Indication : fièvre isolé long, AEG + cholestase anictèrique, ischémie
chez S. âgé
– Pvt d’au moins 3 cm, guidée par clin ou écho-doppler, peut être faite
jusqu’à 10 j après le début du ttt
– Anapath. Peut être négatif car artérite segmentaire
• FO, angiographie
• Bilan préthérapeutique (corticoïdes) : Glycémie, Uré/Créat, bilan lipidique,
ECG
Critères diagnostics ACP
• > 50 ans
• Céphalées récentes
• Sensation de ↓ de battement de l’a.
temporale
• VS>50 mm
• Vascularite et infiltration lymphocytaire et
PNN, cellules géantes à BAT
Diagnostic différentiel
• Devant BAV
– Ophtlamoplégie, rétinopathie
• Devant céphalées nocturne
–
–
–
–
–
–
–
Paget (hyperpulsativité tempo)
Infections ORL, stomato
Neuro : méningite, encéphalite, TumC, névralgie du V, algie vascu
Takayashu : femme jeune, ischémie MS, AEG, VS
PAN : angéite nécrosant, nécrose fibrinoïde, cellules géantes
Wegener
Amylose : douleur articulaire, infiltration hepatique, splénique. Biopsie
salivaire ou rectal  inflitrat amyloïde
–
• AEG + fièvre + sd inflam
– Kc, hemopathie, infection systemique
Traitement en urgence
• (avant tout résultat d’examen complémentaire si
atteinte ophtalmo)
• Sans signe oculaire : prednisone
–
–
–
Dose d’attaque (0,5 mg/kg/j ) jusqu’à normalisation VS (1 mois environ, mesure 1/sem) et signes
cliniques (qqs j)
puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex :
↓10mg/15j jusqu’à 30mg; puis ↓5mg/15j jusqu’à 10mg; puis ↓1/15j ), à maintenir pdt 18 mois au
moins
ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) : pdt fortes doses de corticoïdes
• Avec signes oculaires, neuro ou viscéraux :
–
–
–
–
Dose d’attaque IV pdt 48h : bolus de [Solumédrol] 500mg 3fois par jour
Puis prednisone 1 mg/kg/j PO jusqu’à normalisation VS et signes cliniques (1 mois environ)
puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex : 10mg/j), à
maintenir pdt 2 ans au moins
ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) si signes visuels menacants,
manif préocclusives, thrombocytose
- Mesures associées aux corticoïdes, bilan préthérapeutique
• Surveillance : clin, VS, CRP ; corticoïdes : ts les mois pdt 3 mois, puis tous les 3 mois (pas consensus)
Évolution
• Sensible à la corticothérapie
• Bon pronostic si ttt, guérison en 2-3 ans
• Cécité irréversible si ischémie aiguë, risque important
d’atteinte de l’œil controlatéral
• Rechutes fréquentes lors décroissance corticoïdes
– Infection, interaction médoc
– ↓trop rapide, mauvaise compliance
• Récidive jusqu’à 10 ans post traitement
Maladies inflammatoires primitives
• Primum movens
– Anomalie de régulation de l’immunité naturelle
– Souvent contexte génétique
– Survenue en poussées (facteur déclenchant
environnemental) et réversibilité entre poussées
Maladies inflammatoires primitives
• Complément
– Déficit d’inhibiteur de C1 estérase
–L’œdème angioneurotique
Œdème angioneurotique
• Poussées d’œdème non prurigineux, indolore,
ne prenant pas le godet et bien délimité
touchant le plus souvent la face mais
occasionnellement le tube digestif et les voies
respiratoires supérieures
L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1
estérase) mutée
Œdème angioneurotique et déficit
en inhibiteur de C1 estérase
• Le déficit =formation accrue de C2 kinine
entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème)
Forme génétique
– Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est
réduite). Fréquence : 1/1000
• Forme acquise
– Apparition d’une protéine anormale (syndromes
lymphoprolifératifs) ou d’un autoanticorps qui inhibe
l’activité de l’inhibiteur
Œdème angioneurotique
Œdème angioneurotique
• Diagnostic
– Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase
– Chute de C4
• Traitement
– Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des
androgènes faibles (danatrol)
– Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide eaminocaproïque
• Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :
une vieille histoire !
FMF
Siegal et al. 1945
Fièvre hibernienne
Williamson et al. 1982
Urticaire familiale
au froid
Kyle et al. 1940
Pseudo-FMF
Van der Meer et al. 1984
Muckle-Wells
Muckle et Wells 1962
CINCA/NOMID
Prieur et al. 1981
Hématopoïèse cyclique
Hahenman et al. 1958
HyperIgD
Prieur et al. 1983
PAPA
Lindor et al. 1997
Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 : 1748-5
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :
un nouveau concept !
Anomalies monogéniques d'un composé
des voies de l'immunité innée
-Protéines adaptatrices de l'inflammasome
-Récepteurs (PRR)
-Enzymes
Dérégulation d'un mécanisme
de l'inflammation
TNF
IL-1
Manifestations
clinico-biologiques spécifiques
•
McDermott et al. Cell 1999; 97 : 33-44.
Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : 479-86.
Caractéristiques génétiques des fièvres
périodiques
TRAPS
HyperIgD
Muckle
Wells
UFF
CINCA
Europe du
Nord
Hollande
Albanie
Irlande
Europe du
Nord
Europe du
Nord
sporadique
Autosomique
récessif
Autosomiqu
e dominant
Autosomiqu
e récessif
Autosomique
dominant
Autosomique
dominant
Autosomique
dominant
génétique
Gène MEVF
Gène
TNFRSF1A
MVK
CIAS1.
CIAS1.
CIAS1.
Chromosome
16p13
(1997)
12p13
(1999)
12q24
(1999)
1q44
(2002)
1q44
(2002)
1q44
(2002)
Pyrine
marenostrine
TNF
récepteur
1
Mévalonate
kinase
Cryopyrine
NALP3
Cryopyrine
NALP3
Cryopyrine
NALP3
FMF
Fièvre
Hibernienn
e
Bassin
méditerranéen
Mode de
transmission
Ethnie
protéine
La Lettre du Rhumatologue
Les syndromes auto-inflammatoires
• Comment faire le diagnostic ?
– Durée et périodicité de la crise
– Fièvre
– Des signes cliniques évocateurs
 Manifestation articulaire du CINCA
 Plaques érysipéloïdes de la FMF
 Œdème péri-orbitaire du TRAPS
Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :
Caractéristiques cliniques des fièvres périodiques
FMF
(MP)
TRAPS
HyperIgD
Muckle
Wells
UFF
+
+
+
+
+
+
2-7 j
1-40 j
3-7 j
2-3 sem.
1-2 j
variable
+
+
+
+
possible
Arthropathie
déformante
Érysipèl
oïde
Papuleux
Maculo
papuleux
Urticaire
chroniq
diffus
Urticaire au
froid
urticaire
Déficit auditif
-
-
-
+++
-
++
Conjonctivite
+
++
+++
+++
uvéite
Biologie
VS
VS
VS
IgD et A
VS et
hypergam
VS
VS
Amylose AA
+++
+
non
+++
Possible
possible
Fièvre
Durée
des crises
Arthralgies
Arthrites
Rash
+
adénopathies
CINCA
(NOMID)
•MP : maladie périodique ; TRAPS : TNF receptor associated periodic syndrome ;
La Lettre du Rhumatologue
•UFF : urticaire familial au froid ; CINCA : chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome
•NOMID neonatal onset multisystem inflammatory disease
Fièvre méditerranéenne familiale
La Lettre du Rhumatologue
Protéines : senseurs microbiens intracellulaires
Physiopahologie de la FMF
Le gène MEFV code pour la pyrine
La pyrine est organisée en plusieurs domaines
DDF (death domain fold, DD death domain, CARD domaine de
recrutement des caspases)
Elle est impliquée dans apoptose et inflammation
Après stimulation ou stress, création de l’inflammasone
Synthesis and secretion of IL-1β and formation of the cryopyrin inflammasome.
Après stimulation ou stress, création de l’inflmmasome qui libère la caspase 1 ….
o...
Simon A , van der Meer J W M Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2007;292:R86-R98
©2007 by American Physiological Society
Maladie périodique : signification des anomalies du gène MEFV
codant pour la pyrine (2)
Chez la souris pyrine -/(1)
IL-1
inflammation
La pyrine «mutée» n’inhibe plus la caspase 1
qui clive la pro-IL-1 en IL-1
(2)
Apoptose
persistance
des monocytes activés
producteurs d’IL-1
La pyrine «mutée» n’active plus les enzymes (caspase 8)
responsables de l’apoptose
La Lettre du Rhumatologue
ACR 2002 - D’après Diaz (979) ; Chae (957)
Quelles stratégies thérapeutiques ?
– La colchicine
 action sur l'inflammasome et le recrutement et
l'activité des PNN
!
Action sur le système microtubulaire (fibroactine)
 efficacité dans la FMF, la goutte …
Les stratégies thérapeutiques
des maladies auto-inflammatoires
• Des traitements "étiologiques"
– Récepteurs solubles du TNF (Etanercept)
 TRAPS … et syndrome hyperIgD
Takada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 2645-50.
Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : 791-2.
– Inhibiteurs de l'IL-1 (Anakinra (IL-1 Ra),
Canakinumab
 CAPS (cryopyrinopathies)
 Goutte ?
Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : 312-4.
Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 : 1072-3.
Efficacité de Canakinumab
dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1)
– Etude randomisée, double aveugle, d’une durée de 48
semaines faite en 3 phases :
• 1ère phase : 35 patients ont reçu 150 mg de canakinumab
sous-cutané
• 2ème phase : ceux ayant une réponse complète après la
1ère phase ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg
de canakinumab ou un placebo toutes les 8 s pendant
une période de 24 s
• 3ème phase : à la fin de la 2ème phase ou à partir d’une
rechute, les patients ont reçu au moins 2 doses
supplémentaires de canakinumab
– Evaluation de la réponse au traitement : score
d’activité de la maladie avec dosage du taux de CRP et
de SAA
Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1)
Médiane CRP (mg/l)
60
50
40
30
20
Valeur supérieure de la normale
Placebo
10
Canakinumab
0
Phase 1*
(baseline)
Début de la
phase 2
Canakinumab Canakinumab
ou placebo
Début de la
phase 3
**
Fin d’étude
Canakinumab
– Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de l’étude dans le groupe
canakinumab (1ère phase de l’étude), canakinumab ou placebo (2ème phase de
l’étude), et canakinumab (3ème phase de l’étude). L’étoile isolée correspond à
une semaine après l’injection ; la double étoile correspond à 8 semaines après
l’injection
Conclusions
– Les syndromes auto-inflammatoires … des
affections génétiques aux affections
multifactorielles !
– De nombreuses questions en suspens
• Variabilité phénotypique
• Déclenchement des crises
– Des traitements étiologiques !
La Lettre du Rhumatologue

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