2011_ - Université Lille 2

Report
Myriam JADRANE - Fayçal KASDI - Fania MEGHIRA
Marion REUMAUX - Thomas VIGNON
- Février 2011 -
• Autorisation aux Etats-Unis le : 29 avril 2010,
par Dendreon, biotech américaine
• Indication:
Traitement du cancer de la prostate
asymptomatique ou peu symptomatique,
métastasé et hormono-résistant
Comment rejoindre l’Europe
?
Vendre une licence
d’exploitation
Implantation de
Dendreon en Europe
Quelles sont les contraintes et les obligations à
remplir, notamment au niveau réglementaire pour
introduire PROVENGE sur le marché Européen?
Autres ?
PLAN
I – Présentation de PROVENGE
II – La réglementation applicable à Provenge
• Définition légale de Provenge: statut
• L’AMM: la procédure suivit
• Avantage du statut du thérapie des thérapies innovantes
• Points clés de l’AMM: EC et PGR
III – Prix et remboursement
IV – Conclusion
Cancer de la prostate
Epidémiologie ,Physiopathologie,
Traitement
Epidémiologie
T1.13 Estimated epidemiology of prostate cancer across the seven major markets, 2006
Country
Incidence
Incidence rate
Prevalence
Prevalence rate
France
30,580
50.2
110,782
182.0
Germany
44,829
54.4
167,113
202.7
Italy
24,166
41.6
82,231
141.4
Spain
13,628
33.7
46,058
114.0
UK
28,402
46.9
83,830
138.3
EU 5
141,606
46.8
490,013
162.0
Japan
17,078
13.4
65,116
51.1
US
262,888
88.1
1,142,436
382.8
Total
421,571
57.9
1,697,565
233.1
Incidence, mortality & prevalence rates are per 100,000 individuals
SOURCE: IARC/Globocan 2002
=> Marché non négligeable en Europe
Répartition du cancer de la prostate
Japon
= 5%
USA
UE
= 65%
= 30%
• Europe = 2ème marché après marché US
• 72% des hommes diagnostiqués sont toujours
vivants 10 ans après leur diagnostic et 53%
survivent à 15 ans
Epidémiologie
Symptomatologie et détection
• Détecté par :
1.Toucher rectal
2.Analyse du PSA
3. Biopsie prostatique
transrectale :
Tissu prostatique
normal
Adénocarcinome
prostatique
Possibilités de prise en charge
1ère ligne: chirurgie + radiothérapie
Si récurrence: ajout hormonothérapie
Ralentissement du développement
Non curatif
Si métastase: chimiothérapie (docetaxel + prednisone)
Souvent peu de réponse et faible tolérance
Et après?
Cancer localisé
Survie > 15 ans
Récurrence(s):
Survie < 10 ans
Si métastase:
Survie < 20 mois
PROVENGE®
Mécanisme d’action
Centre de transfusion
Administration d’une dose
Processus
3
C
Site de
production de
Dendreon
Fabrication de
Provenge
Centre de collecte
B
A
Leukaphérèse
Comment ça marche?
A: Prélèvement du sang du patient au centre de collecte
Leucaphérèse
Obtention de cellules dendritiques
= « Cellules présentatrices d’antigène» (2 à 4 H)
- Utilisation dans les 2 jours
maximum
- Conservation: ne pas
congeler
B
Comment ça marche?
Site de production
de Dendreon
Fabrication de
Provenge
B: Site de production de Dendreon
Fabrication de Provenge
Incubation des CPAg avec un antigène recombinant: Le
PAP GM-CSF (36 à 44H)
GM-CSF : glycoprotéine
stimulant la
prolifération et
différentiation des
CPAg
PAP : Phosphatase
acide prostatique
Enzyme exprimée
dans plus de 98% des
cellules cancéreuses
B
Comment ça marche?
Site de production
de Dendreon
Fabrication de
Provenge
PAP, GM-CSF
Composant actif
du Provenge
Cellules présentatrices
d’antigène
C
Comment ça marche?
Centre de transfusion
Administration d’une
dose
• Réinfusion des cellules dendritiques
« traitées » au patient (1H)
CPAg matures activent les cellules T
Multiplication des cellules T activées
Cellules T activées reconnaissent
maintenant les cellules cancereuses
Cycle et forme d’administration
• 3 doses
• Par voie
intraveineuse
• 2 semaines
d’intervalle entre
chaque dose
Protection de Provenge - Brevets
Pas de brevet possible sur les produits
biologiques non modifiés
Brevets sur les méthodes de fabrication
de Provenge et certaines étapes clés du
procédé
Brevets déposés simultanément aux
USA, Europe et autres régions du monde
I – Présentation de PROVENGE
II – La réglementation applicable à Provenge
• Définition légale de Provenge: statut
• L’AMM: la procédure suivit
• Avantages du statut de thérapie avancées
• Points clés de l’AMM: EC et PGR
III – Prix et remboursement
IV – Conclusion
Qu’est-ce que Provenge
Qu’est ce que
provenge?
Quelle procédure?
Quels acteurs?
Quels avantages ?
Provenge: un produit de thérapie avancée
Directive 2003/63/CE
du 25 Juin 2003
Modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil
instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain
PART IV
Médicaments de thérapie innovante
Les médicaments de thérapie innovante se fondent sur des procédés de
fabrication axés sur différentes biomolécules produites par transfert de gènes,
et/ou sur des cellules dont les propriétés biologiques ont été modifiées et qui
sont utilisées comme substances actives ou parties de substances active.
http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:159:0046:0094:FR:PDF
Médicaments de thérapie cellulaire somatique
(Humains et xénogéniques)
• Definition legal: (Directive 2001/83/CE)
– On entend par médicaments de thérapie cellulaire somatique
• les cellules vivantes somatiques autologues (émanant du patient luimême)
• allogéniques (provenant d'un autre être humain)
• ou xénogéniques (provenant d'animaux) utilisées chez l'homme,
• dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement modifiées sous
l'effet de leur manipulation pour obtenir un effet thérapeutique,
diagnostique ou préventif s'exerçant par des moyens métaboliques,
pharmacologiques et immunologiques.
• Cette manipulation inclut l'expansion ou l'activation de populations
cellulaires autologues ex vivo…
Quelle procédure d’enregistrement?
Qu’est ce que
provenge?
• Médicament de thérapie avancée
• Thérapie cellulaire
Quelle
procédure?
Quels acteurs?
Avantages?
Procédure suivie par les thérapies
innovantes
Règlement
Thérapies
Innovantes
TG/TC
médicament
Annexe 1
Produits ingénierie
Tissu/cellules
tissulaires
AMM Centralisée
EMA / Avis CHMP/ préparé par le CAT
Directive 2001/20/CE
Règlement 726/2004
Quels acteurs?
Qu’est ce que
provenge?
• Médicament de thérapie avancée
• Thérapie cellulaire
Quel procédure?
• Centralisée
Quels acteurs?
Avantages?
La procédure d’AMM
Single application (dossier)
Formal acceptance by EMA
(co)-rapporteurs nominated by CAT
CHMP co-ordinator + Peer reviewer
Rapp. assessment
by appointed experts
Co-rapp. assessment
by appointed experts
Co-rapp. assessment
by other CAT members
CAT proposal for a decision
CHMP agreement
Market authorisation granted by the EC
AFSSAPS, présentation Sophie Luc
Quelle procédure d’enregistrement?
Qu’est ce que
provenge?
• Médicament de thérapie innovante
• Médicament de thérapie avancée
Quelle
procédure?
• Procédure centralisée
Quels acteurs?
• CAT
• CHMP
• CE
Quels
avantages?
Réduction des redevances pour les thérapies
innovantes
• Avis scientifique
Le demandeur ou le titulaire de l’AMM peut:
• solliciter l’avis de l’Agence sur la conception , la mise
en œuvre de la pharmacovigilance et du système de
gestion des risques.
Une réduction pour tout avis scientifique de:
• 90 % pour les PME
• 65 % pour les autres demandeurs.
RÈGLEMENT (CE) No 1394/2007 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 13
novembre 2007
Avantages accordés au PME
Les conditions à remplir:
• Art 4 « Toute PME souhaitant bénéficier des dispositions du
présent règlement communique à l'Agence les informations
nécessaires pour établir qu'elle satisfait aux critères »
Définition d’Une PME
• Les moyennes entreprises sont définies en fonction de leur
effectif et de leur chiffre d'affaires ou de leur bilan total annuel.
• < 250 personnes
Employés: 484
- CA 2009: 72782 €
• CA < 50 millions d'euros
- CA 2010: 33-34 million € (estimation)
• Total du bilan annuel <43 millions d'euros.
http://europa.eu/legislation_summaries/enterprise/business_environment/n26026_fr.htm
RÈGLEMENT (CE) No 2049/2005 DE LA COMMISSION du 15 décembre 2005
http://files.shareholder.com/downloads/DNDN/1148663878x0x420918/E230B7F2-3912-4F73-AD30-9208DA7DBA53/ar_2009.pdf http://investor.dendreon.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=533468
Recommandation 2003/361/CE de la Commission, du 6 mai 2003, concernant la définition des micro, petites et moyennes entreprises [Journal officiel L 124 du 20.05.2003]
Avantages accordés aux PME
l'Agence prend les dispositions adéquates pour
fournir les traductions en particulier le projet de
RCP et le projet d'étiquetage et de notice.
Art 5: Report des redevances ( dues dans un délai
de 45 jours après octroi ou refus d’AMM)
• la redevance due pour une demande d’AMM d'un médicament.
• la redevance due pour toute inspection effectuée en vue
d'évaluer une demande d’AMM: réduction de 90% de la
redevance.
RÈGLEMENT (CE) No 2049/2005 DE LA COMMISSION du 15 décembre 2005
Comment obtient-on ces avantages?
Qu’est ce que
provenge?
• Médicament de thérapie innovante
• Médicament de thérapie avancée
Quelle
procédure?
• Procédure centralisée
Quels acteurs?
Importance de l’étape
de pré-soumission pour
définir tous ces
éléments
• CAT
• CHMP
• CE
Quels
avantages?
• Réductions
• Dialogue
privilégié
avec EMA
La procédure de pré-soumission
•
La procédure de pré-soumission permet à l’industriel de prendre contact avec
l’EMA ou avec les autorités nationales afin de gagner un temps non négligeable.
Un avis réglementaire
• Une procédure optionnel peut être suivi par l’exploitant afin de s’assurer
que son produit répond à la définition d’ATMP.
• Recommandation rendue par le CAT en collaboration avec l’ITF
• Le suivi d’une procédure centralisée
• Demande d’éligibilité à la prcédure centralisé (18 à 7 mois avant la
soumission de la demande d’AMM)
Un avis scientifique
• Les essais cliniques sont-ils satisfaisants pour l’Europe?
• Comment mettre en place le plan de gestion de risques?
• Pourrait-on se heurter à des réglementations nationales concernant ces
transfusions autologues
La réduction des redevances…
RÈGLEMENT (CE) No 1394/2007 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 13 novembre 2007
(EMEA/99623/2009 )
Proposer et déposer un nom de vente
Le nom doit être déposé 18 mois avant la date de soumission
un seul nom d’invention peut être utilisé pour un médicament suivant une procédure
centralisée
Les dates d’evaluations de soumissions sont disponibles sur le site de l’EMA.
Un formulaire de justification des refus antérieurs est disponible
Pour PROVENGE: Marque déjà déposée auprès de l’OHMI pour
une protection en Europe jusque 2020
GUIDELINE ON THE ACCEPTABILITY OF NAMES FOR HUMAN MEDICINAL PRODUCTS PROCESSED THROUGH THE
Demande d’évaluation accéléré
L’EMA conseille de déposer la demande d ’évaluation accélérée en même
temps que la lettre annonçant la soumission d’une demande d’AMM. Soit
7 mois avant le début de la procédure
Pour les produits évalués en centralisé, le réglement 726/2004/CE accorde
à l’exploitant la possibilité de demander une évaluation accélérée de son
médicament.
• Article 14, tiret 9:
• « Si la demande concerne la mise sur le marché de médicaments à usage
humain présentant un intérêt majeur du point de vue de la santé
publique
• et notamment du point de vue de l'innovation thérapeutique,
• le demandeur peut solliciter une procédure d'évaluation accélérée. Cette
requête est dûment motivée.
• Si le comité des médicaments à usage humain fait droit à cette requête, le
délai prévu de 210 jours est ramené à 150. »
London, 17 July 2006 Doc. Ref.
EMEA/419127/05
GUIDELINE ON THE PROCEDURE FOR ACCELERATED ASSESSMENT PURSUANT TO ARTICLE 14 (9) OF
REGULATION (EC) No 726/2004
Demande d’avis scientifique
• Une avis scientifique peut être demandé à tout moment au cours du
développement du médicament à l’Agence Européenne.
Cette demande est examinée par le Scientific Advice Working Party (SAWP)
Cet avis est généralement prodigué lorsqu’il n’existe pas de guidance (CHMP guidance
documents, monographie de la pharmacopée).
La procédure d’avis scientifique ou de protocole assistance est amorcée suite à la soumission
d’un courrier de demande
• 2 mois avant le début de la procédure d’AMM si une demande de meeting de présoumission a ete demandé
• ou un mois avant si ce dernier n’a pas été demandé.
Un avis peut également être demandé aux autorités nationales:
• Il est possible de demander un avis scientifique aux authorités nationales compétentes
(fonction de la nature du produit, de la procédure réglementaire suivie et du stade de
développement).
Plan d’Investigation Pédiatrique
• Nouvelle demande d’AMM => Soumission obligatoire d’un PIP
– Objectif: Démontrer la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament dans
les différentes catégories d’âge pédiatriques
Demande de dérogation
Dérogation par classe
• Motif: « La maladie ou
l'affection au traitement de
laquelle le médicament ou
la classe de médicaments
concerné est destiné
n'existe que chez les
populations adultes »
• 2.4.2.2. C.2.2 de la
communication de la
commission 2008/C 243/01
• Émise par le comité
pédiatrique de l’EMA
(PDCO) sur le site internet
• “Treatment of prostate
carcinoma (excluding
rhabdomyosarcoma) »
(03/12/2007)
La pré-soumission en résumé
Envoie d’une lettre
d’intention informant
l’EMA du dépôt d’AMM
Soumission
d’un nom de marque
J-18
mois
Demande
d’évaluation accélérée
J-18 à
J-7 mois
Envoie d’une lettre
d’éligibilité à la procédure
centralisée
Demande de meeting de
pré-soumission
J-7 mois
Soumission
du dossier
d’AMM
J-0
I – Présentation de PROVENGE
II – La réglementation applicable à Provenge
• Définition légale de Provenge: statut
• L’AMM: la procédure suivit
• Avantage du statut du thérapie des thérapies innovantes
• Points clés de l’AMM: EC et PGR
III – Prix et remboursement
IV – Conclusion
LES ESSAIS CLINIQUES
Bases légales
•
Directive 2001/20/CE du Parlement Européen et du Conseil du 4 avril 2001
concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et
administratives des Etats membres relatives à l’application de bonnes pratiques
cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain
•
Directive 2005/28/CE de la commission du 8 avril 2005 fixant des principes et des
lignes directrices détaillées relatifs à l’application de bonnes pratiques cliniques en ce
qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi que les
exigences pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces Médicaments
•
Loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique + Décret du 26 avril 2006
+ Arrêtés
• Articles L et R AA21-1 et suivants CSP
•
•
Eudralex vol 10
ICH:
• Guidelines on good clinical practice ICH E6 : CPMP/ICH/135/95 : Detailled
guidance for the request for autorisation of a clinical trial on a medicinal product
for human use to the competent authorities, notification of substancial
amendements and declaration of the end of the trial
• Guidelines on clinical trial ICH E7-E11
Présentation de l’étude Pivot
Conception de l’étude

Essai IMPACT (Immunotherapy for Prostate
Adenocarcinoma Treatment)

essai randomisé (2:1), en double aveugle,
multicentrique


Phase 3
512 hommes avec un cancer de la prostate métastasé
hormono-indépendant asymptomatique ou peu
symptomatique


Provenge versus Placebo
Présentation de l’étude Pivot
• Conception de l’étude
•Design de l’étude
Présentation de l’étude Pivot
Critères d’inclusions


Cancer de la prostate métastasé hormono-indépendant
Espérance de vie inférieure à 6 mois (score de
Gleason)


PSA ≥ 5,0 ng/mL

Testosterone < 50 ng/dL

Fonction rénale et hépatique OK

HIV 1 et 2, Hepatite B et C négatifs
Présentation de l’étude Pivot
• Conception de l’étude
•Critère d’évaluation
•Survie globale
•Progression de la maladie
Présentation de l’étude pivot
• Résultat : survie globale
Médiane (mois)
(IC 95%)
Médiane de survie
(mois)
% de survie à 36 mois
Hazard Ratio
(IC 95%)
p value
Provenge
(N=341)
25.8
(22.8/27.7)
Placebo
N=171)
21.7
(17.7/23.8)
4,1
32%
23%
0.775
(0.614/0.979)
0.032
Survie de 4,1 mois par rapport au
placebo
Présentation de l’étude Pivot

Effets secondaires
Effets secondaires
Frisson
Fatigue
Mal de dos
Fièvre
Nausée
Arthralgie
Migraine
Provenge
(N=338)
%
54.1
39.1
34.3
29.3
28.1
20.7
16.0
Contrôle
(N=168)
%
12.5
38.1
36.3
13.7
20.8
23.8
4.8
Essais cliniques
•
En Europe : faut-il refaire les essais cliniques ?
• ICH E5 : Ethnic factors in the acceptability of foreign
clinical data
•Les exigences règlementaires sont-elles remplies ?
•Les données sont-elles extrapolables ?
• Autres guidelines
ICH E5 : Questions and Answers
•EMEA/CHMP/EWP/692702/2008
• Reflection paper on the extrapolation of results from
clinical studies conducted outside the EU to the EUpopulation
•
ICH E5
Essais cliniques
• Les exigences règlementaires sont-elles
remplies ?
• ICH E6
• Harmonisation des GCP entre le Japon, l’Europe
et les Etats-Unis
• Exigences règlementaires a priori remplies
Essais cliniques
• Les données sont-elles extrapolables ?
• Différences ethniques
•Extrinsèque : définition et diagnostic de la maladie
•Intrinsèque : génétique, âge, etc.
•Définition et diagnostic de la maladie
•Pas de différence
•Différences ethniques intrinsèques :
•population américaine et européenne majoritairement
caucasienne
Essais cliniques
Essais cliniques
• Bilan
• Essais cliniques valable en Europe, suffisant pour
obtenir l’AMM.
•“Following a number of pre-submission meetings with European Union (E.U.)
National Agencies, the company expects that data from the IMPACT study,
supported by data from D9901 and D9902A, will be sufficient to seek regulatory
approval in the E.U. »
•Communiqué du 7 janvier 2011 de Dendreon
• Essai Provenge Vs Taxotère pour le remboursement ?
• Nécessité de dialoguer avec l'EMA
I – Présentation de PROVENGE
II – La réglementation applicable à Provenge
• Définition légale de Provenge: statut
• L’AMM: la procédure suivit
• Avantage du statut du thérapie des thérapies innovantes
• Points clés de l’AMM: EC et PGR
III – Prix et remboursement
IV – Conclusion
Surveillance et sécurité post-AMM
AMM
Système de
traçabilité
Module 3
Pharmacovigilance
Système de
Pharmacovigilance
Description
détaillé du
système de PV
dans Module
1.8.1
Plan de gestion
des risques
PGR:
Module 1.8.2
Efficacy follow-up
system
Efficacy follox-up
plan: Annex 9 of
the RMP
Plan de gestion des risques
• Bases légales
– Eudralex vol 9A : Pharmacovigilance des médicaments à usage humain
– Guideline on safety and efficacy follow-up – risk management of advanced therapy
medicinal products (Doc. Ref. EMEA/149995/2008)
– ICH E2E pharmacovigilance planning
•
PGR: prolonge et élargit la démarche de PV
=> L’objectif étant de mettre en évidence, avant la mise sur le marché, les
enjeux et les méthodes de maitrise des risques
=> Intègre en plus: notion d’évaluation constante du rapport B/R dans les
conditions réelles d’utilisation
•
Obligatoire pour toute nouvelle substance active=> reg (CE) n°726/2004 – art 6
et Dir 2004/27/CE – art 8 + obligation de monitorer efficacité long terme
•
PGR doit être déposé en même temps que le dossier d’AMM, possible avis
scientifique pour son contenu
Partie 1 EU-RMP: PGR
•
PGR prend en compte:
- les risques identifiés importants
- les risques potentiels
importants
- les informations manquantes
importantes (ex: certaines
population à risque)
1. Identification
du risque
4.Evaluation de
l’efficacité de la
minimisation du
risque
3.Minimisation
du risque
Partie 2 EU-RMP: Plan
Minimisation Risques
2.Evaluation
du risque
A- PLAN DE GESTION DES
RISQUES
Quels risques?
• les risques identifiés importants
• les risques potentiels importants
• les informations manquantes
importantes
Risques liés à la fabrication
Risque de confusion des produits (product mixups)
• importance de la traçabilité. L’identification du produit doit
pouvoir se faire en continue, aussi bien pendant la
fabrication que pendant la distribution. Traçabilité des
matières premières jusqu’au produit fini.
Risque lié à la contamination
• produit non stérilisable=> techniques de fabrication en
milieu aseptique stricte
Quels risques?
• les risques identifiés importants
• les risques potentiels importants
• les informations manquantes
importantes
Les résultats de tolérance des essais
cliniques
Les effets indésirables les plus fréquents sont mineurs => bonne tolérance
Frissons
Nausées
Fatigue
Maux de têtes
Fièvre
Douleurs aux articulations
Maux de dos
=>
Cependant, certaines observations effectuées durant les EC sont à surveiller
CEREBROVASCULAR EVENTS (including hemorrhagic and
ischemic strokes)
Sipuleucel-T group
Control group
21/601 (3,5%)
8/303 (2,6%)
acute infusion reactions
single case reports of eosinophila, rhabdomyolysis,
myasthenia gravis, myositis, and tumor flare
Eléments généraux spécifiques des
produits de thérapies avancés
GUIDELINE ON SAFETY AND EFFICACY FOLLOW-UP - RISK MANAGEMENT OF ADVANCED
THERAPY MEDICINAL PRODUCTS
A - Diagramme de la
logistique
D – Risques pour les
patients relatifs aux
procédures
d’administrations
B – Risque pour les
donneurs
E – Risques relatifs
à l’interactions
entre le produit et
le patients
G – Risques relatifs
à la persistance du
produits dans le
patients
C - Risques pour les
patients, relatif aux
caractéristiques de
qualité, conservation
et distribution du
produit
F – Risques relatifs
aux «scaffolds»,
matrices et
biomatériaux
H – Risques liés aux
professionnels de
santé
Quels risques?
• les risques identifiés importants
• les risques potentiels importants
• les informations manquantes
importantes
Données manquantes
• Essais cliniques => peu de d’Américains d’origine africaine
inclus
• Induction de maladie auto-immune?
• Que deviendra le produit dans le corps à plus long terme? (1an … 10 ans?
Autres cancers?)
• Que se passe-t-il si administration au mauvais patient?
• Quid de la mauvaise conservation?
B – PLAN DE MINIMISATION
DU RISQUE
Plan de minimisation des risques
Information et formation
• RCP, notice
• Information, formation, entrainement:
• des professionnels de santé (Entrainement pendant E.C.)
• des patients (carte d’identification, communication sur les risques, programme
d’éducation)
• Sélection et accréditation des centres
Statut légal
• Conditions de prescription: restreinte; réservée aux spécialistes (spécialistes ayant
reçu un entrainement?)
Prévention des erreurs médicamenteuses
• Système de traçabilité efficace mais simple d’utilisation
• Suivi des conditions de transport
Quels établissements autorisés?
Prélèvement,
contrôle, stockage
Etablissement
de tissus cellules
« Manufacturing »
Fabrication du
médicament
Etablissement
pharmaceutique
Réinfusion
Libre ou prévu
par l’AMM
Etablissement de tissus cellules
Avis
• Autorisation
pour 5 ans
• Inspection
tout les 2 ans
• Désignation d’une personne responsable au sein de
l’établissement
• Ces établissements doivent pouvoir gérer les spécificités
notamment liées à la traçabilité mais également à la qualité et
aux BPF
• Au moins la documentation suivante:
- modes opératoires validés,
- lignes directrices,
- manuels de formation et de
référence,
- formulaires de compte rendu,
- données relatives au donneur,
- informations sur la destination
finale des tissus ou cellules
Plan de minimisation des risques
Information
• RCP, notice
• Information et formation:
• des professionnels de santé (Entrainement pendant E.C.)
• des patients (carte d’identification, communication sur les risques, programme
d’éducation)
• Sélection et accréditation des centres
Statut légal
• Conditions de prescription: restreinte; réservée aux spécialistes
Prévention des erreurs médicamenteuses
• Système de traçabilité efficace mais « simple d’utilisation »
• Suivi des conditions de transport
TRAÇABILITÉ
=> DIRECTIVE 2004/23/CE - Article 8
• traçabilité ascendante et descendante de tous les tissus et cellules
obtenus, traités, stockés ou distribués
(matières premières ainsi que toutes substances entrant en contact
avec le produit)
• s'applique aussi à toutes les données pertinentes concernant les
produits et matériels entrant en contact avec ces tissus et cellules.
• Système d'identification des donneurs: code unique à chaque don
et à chacun des produits qui lui sont associés.
Tous les tissus et cellules doivent être identifiés au moyen d'une
étiquette.
• Conservation des données pendant 30 ans minimum après
l'utilisation clinique. (possible format électronique)
Traçabilité
72
Transport
• Transport = point critique
Condition de température stricte
Temps limité => avion
• Nécessité de monitorer les températures
pendant tout le trajet
• Prévoir des méthodes alternatives en cas
d’intempéries
Etudes complémentaires
•
•
•
•
African American patient – European patient
Evaluation du B/R en continue
Etudes sur événements cardiovaculaires
Evaluation des bonnes pratiques d’utilisation
du produit par les cliniciens
I – Présentation de DENDREON et de PROVENGE
II – La réglementation applicable à Provenge
• Définition légale de Provenge: statut
• L’AMM: la procédure suivit
• Avantage du statut du thérapie des thérapies innovantes
• Points clés de l’AMM: EC et PGR
III – Prix et remboursement
IV – Conclusion
Accès au marché
Prix & remboursement
Coût de Provenge
93.000 $
Détermination du prix de Provenge
Coûts de production
Coûts de R&D
Coût du traitement:
• Coûts médicaux directs
– Hospitalisation
– Examens de laboratoires…
• Coûts des rechutes
• Coûts indirects (transport…)
Estimations ventes USA
« être cher : la clé du succès » ?
…Provenge®
• there's no rule on how much is too much
Un défi pour les systèmes de santé
• D’une part l’exigence de l’excellence
thérapeutique…
…d’autre part l’impératif de
maîtrise des coûts
USA
• USA = 1 pays = MEDICARE
“Insurers usually are the ones to decide, and
they typically pay if Medicare pays. Medicare
usually pays if the federal Food and Drug
Administration has approved the use”.
UE
• UE = 27 pays = 27 systèmes de santé
…
AMM communautaire
mais
Prix + Remboursement: approche par EM
(5 principaux marchés: DE, FR, UK, IT, ES)
Modèle anglo-saxon UK
National Heath System - NICE
Unité de mesure = QALY … très controversée
Rappel:
- Qualité de vie parfaite = 1
- Décès = 0
Qualité de vie moins parfaite = varie entre 0 et 1 => QALY
Utilisation des données de littérature pour pondérer la durée de la survie:
0.95 si le patient est en rechute;
0.50 en cas de rechute métastatique;
0.74 en cas de rechute loco-régionale.
Calcul QALY de Provenge®
Provenge® = 4 mois
QALY = 4÷12 = 0,33
(mort) 0 ≤ QALY ≤ 1 (parfaite santé)
En cas de rechute métastatique:
QALY = 0,33/2 = 0,17
Prix US Provenge® = 68.000 €
Prix UK Provenge® = 68.000 /0,33…
• 206.000 €
(Coût d’1 année de vie de bonne qualité)
En cas de rechute métastatique:
Prix = 68.000 /0,17 = 412.000 € !
What is worth ?
• < 30.000 € = YES
• > 30.000 € = NO
• ≈ 60.000 € (impasse thérapeutique →
PROVENGE®)
206.000 € …
2014 ?
Définition
• L'objectif de l'évaluation
pharmaco-économique est de
permettre l'allocation
optimale des ressources et
non de limiter les dépenses.
I.C.E.R. (Incremental Cost Effectiveness Ratio)
• Coût additionnel pour augmenter d’une unité
l’efficacité : une année à qualité de vie 100 %.
• Etude observationnelle coût-efficacité
Le modèle français FR
(HAS / CEPS)
Le service médical rendu
Quel service?
•Durée de vie…
•Qualité de vie…
Le prix de l’innovation…
Fixation du prix du médicament
(CEPS)
La fixation du prix se fait de manière négociée,
sur la base de :
l’ASMR
la population cible
…
Population cible
en France:
110.782 patients atteints.
16.620 patients répondant à l’indication.
71 500 nouveaux cas en 2010,
 27 000 cas cancers du poumon,
 21 000 cas cancer colorectal.
• 330.000 nouveaux cas/an en Europe.
Fixation du prix du médicament
(CEPS)
La fixation du prix se fait de manière négociée,
sur la base de :
l’ASMR
la population cible
…
prix des autres médicaments existants à
même visée thérapeutique.
→ étude observationnelle (VS. Taxotere®)
Les concurrents
Nom de la spécialité
Fabricant
Phase de développement
Prostvac®
Bavarian Nordic
Phase II
GVAX
Cell Genesus
Phase III
Asentar™
Novacea
Phase III
• PROSTVAC®: vaccin thérapeutique “off-the-shelf” ;
survie globale médiane = 8.5 mois (phase II)
• JEVTANA®: même indication ;
survie globale médiane = 2.4 mois
I – Présentation de DENDREON et de PROVENGE
II – La réglementation applicable à Provenge
• Définition légale de Provenge: statut
• L’AMM: la procédure suivit
• Avantage du statut du thérapie des thérapies innovantes
• Points clés de l’AMM: EC et PGR
III – Prix et remboursement
IV – Conclusion
Comment rejoindre l’Europe
?
Vendre une licence
d’exploitation
Implantation de
Dendreon en Europe
Autres ?
STRENGTHS
WEAKNESSES
- Déjà autorisé par FDA
- Prix et remboursement = barrière d’accès au
- Essais déjà réalisés et validés aux USA qui ont des
standards proche de l’UE
marché
- Etude vs comparateur (taxotère?) : non réalisée
- Dossier CTD = facilite la démarche (US => CTD
- Pas encore d’essais en Europe: pas de formation
aussi)
des professionnels de santé
- Procédure centralisée => accès à tout les pays en
une fois, facilite la circulation du produit
OPPORTUNITIES
SWOT
THREATS
- Marché Europe de la même taille voir plus grand
qu’aux USA
- Concurrents
- Procédure accélérée
- Mauvais résultats des « follow up study »
- Besoin médical insatisfait
- Demande d’études supplémentaires par les
- Réductions des redevances / taxes
- Nouvelles indications
autorités pour l’AMM
Stratégie envisagée
• Fabrication initiale par une CMO: permet de
débuter essais / formation – entraînement des
professionnels de santé
• Soumission de la procédure d’AMM à l’EMA
• Parallèlement: construction d’un centre de
fabrication «Dendreon» de production en
Europe
Objectif  gain de temps
Répartition des patients et accessibilité
Conclusion
• Démarche assez atypique pour une biotech, qui aurait pu
choisir de en vendant une licence d’exploitation
• Licence d’exploitation à un spécialiste du domaine de
cancérologie ou thérapie innovante
– sensible aux conditions et contraintes de ces produits
– bonne connaissance du marché et procédure Européenne
– logistique déjà en place
• Objectif à venir: développement dans d’autres
indications
Questions / Réponses
Merci de votre attention
BACK UP SLIDES
Provenge: un nouveau vaccin dans
le traitement contre le cancer
Définition :
• Vaccin destiné à stimuler le système immunitaire en
l'induisant à rejeter les cellules cancéreuses ou à recréer une
réponse immunitaire spécifique.
• Note(s) : Contrairement aux vaccins conventionnels, dont la
nature est essentiellement préventive, les vaccins
thérapeutiques sont surtout administrés comme traitement
aux personnes déjà atteintes de certaines maladies comme le
cancer ou le sida. De nombreux vaccins thérapeutiques ne
sont qu'à l'état expérimental. Certains pourraient agir à titre
préventif et curatif.
London, 17 July 2006 Doc. Ref.
http://www.thesaurus.gouv.qc.ca/tag/terme.do?id=1299
EMEA/419127/05
Provenge répond-il à la définition de
thérapie avancée?
• Dans le cadre des thérapies avancées, une procédure optionnel peut être
suivi par l’exploitant afin de s’assurer que son produit répond à la
définition d’ATMP.
La demande doit être reçu 15 jours avant la réunion à l’EMA
Cette recommandation est rendue par le comité des therapies
avancées (CAT) et est revu par l’ITF (Innovation Task Force)
La réponse est rendue 60 jours après reception de la demande
d’avis
Un résumé des recommandations scientifiques est publié sur le
site de l’EMA
(EMEA/99623/2009 )
RÈGLEMENT (CE) No 1394/2007 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 13
CAT : les missions
• Classification
• Certification
• Avis sur les demandes d’avis Scientifique
• Avis sur les demandes d’AMM
• Avis sur toutes autres questions en relations avec ses
missions
Demande d’avis scientifique
• Une avis scientifique peut être demandé à tout moment au cours du
développement du médicament à l’Agence Européenne.
Cette demande est examinée par le Scientific Advice Working Party (SAWP)
Cet avis est généralement prodigué lorsqu’il n’existe pas de guidance (CHMP guidance
documents, monographie de la pharmacopée).
La procédure d’avis scientifique ou de protocole assistance est amorcée suite à la soumission
d’un courrier de demande
• 2 mois avant le début de la procédure d’AMM si une demande de meeting de présoumission a ete demandé
• ou un mois avant si ce dernier n’a pas été demandé.
Un avis peut également être demandé aux autorités nationales:
• Il est possible de demander un avis scientifique aux authorités nationales compétentes
(fonction de la nature du produit, de la procédure réglementaire suivie et du stade de
développement).
Règlement MTI : Mesures incitatives
• PME: Certification par l’EMEA des données de qualité et des données nonclinique à un stade précose du développement
– Ce n’est pas une AMM
– Ce n’est pas légalement “liant” pour l’EMEA
• Stand alone evaluation procedure
• Not directly binding for future MAA or Clinical trial application (CTA):
Certificate will not replace any data to be submitted in MAA or CTA
• No Assessment of benefit/risk
• No Statements on appropriateness to enter into clinical trials
• No Prospective statements pertaining to the further development of the
product: that is the role of Scientific Advice
Règlement MTI : Committee for
advance therapy (CAT)
• Nommé en janvier 2009
• Composition :
– 5 membres (+ 5 suppléants) cooptés du CHMP, issus de 5 états membres,
mandat de 3 ans renouvelable.
– 1 membre (+ 1 suppléant) nommé par chaque état membre (autres états
que ceux représentés par les membres cooptés) : nommés en qualité
d’expert (= parlent en leur nom) ou en qualité de représentant de l’état
membre, mandat de 3 ans renouvelable.
– Au moins 2 membres et 2 suppléants doivent avoir des compétences
scientifiques dans le domaine des DM.
– 2 (+ 2 suppléants) pour représenter les professionnels de santé.
– 2 (+ 2 suppléants) pour représenter les associations de patients.
– Président élu par les membres du CAT pour 3 ans renouvelable 1 fois
(actuellement président allemand, vice-présidente finlandaise).
• Le CAT évalue la qualité*, l’efficacité, la sécurité du produit et rend
son avis au CHMP qui donne l’avis final.
* également évaluée par le BWP.
109
Scope of the certification
• Evaluation to certify that the submitted data
and relative testing methodologies followed
by the applicant comply with the relevant
scientific and technical requirement set out in
the Annex I to Directive 2001/83/EC and
adequately follows state-of-the-art scientific
standards and guidelines.
• =>scientific evaluation of experimental data
Afssaps-Ifis – Paris Juin 200
Pré-clinique
 ICH M3 : Guidance on nonclinical safety studies for the
conduct of human clinical trials and marketing
authorization for pharmaceuticals
 Harmonisation des essais pré-cliniques
 Il n’y a pas eu d’étude de carcinigenèse et de
mutagenèse sur l’animal. Les effets de provenge sur la
fertilité n’ont pas été étudiés.
Présentation de l’étude Pivot
• Résultat
•Progression de la maladie
•Différence non significative entre les 2 groupes
•Temps médian de progression de la maladie pour
provenge : 14,6 semaines
•Temps médian de progression de la maladie pour
placebo : 14,4 semaines
•P = 0,63
Résumé des caractéristiques du produit,
étiquetages et notices
• Résumé des caractéristiques du produit
• Emballage extérieur/conditionnement primaire
Mentions supplémentaires:
«ce produit contient des cellules d’origine humaine »
+ brève description de ces cellules ou de ces tissus ainsi que de leur origine
spécifique…
• Conditionnement primaire spécial
a) les codes uniques du don et du produit visés à l’article 8, paragraphe
2, de la directive 2004/23/CE;
b) dans le cas des médicaments de thérapie innovante à usage
autologue, l’identifiant unique du patient et la mention «Usage
autologue uniquement».
RÈGLEMENT (CE) No 1394/2007 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 13 novembre 2007
Résumé des caractéristiques du produit,
étiquetages et notices
• Notice
– La notice d’un médicament de thérapie innovante est rédigée conformément au
RCP et inclut les informations énumérées à l’annexe IV permettant l’identification
du médicament de thérapie innovante.
• le nom du médicament de thérapie innovante et, le cas échéant, la mention du
destinataire, la dénomination commune , la catégorie thérapeutique ou le type d’activité
dans des termes aisément compréhensibles par le patient;
• Dans le cas où le médicament contient des cellules ou des tissus, description de ces
cellules ou tissus et de leur origine spécifique, y compris l’espèce animale en cas
d’origine non humaine;
• Les indications thérapeutiques.
– La notice reflète les résultats de la consultation de groupes cibles de patients, de
sorte que sa lisibilité, sa clarté et sa facilité d’utilisation soient assurées.
RÈGLEMENT (CE) No 1394/2007 DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 13 novembre 2007
Estimations ventes EUROPE

similar documents