ABT-SOT - Infectio

Report
Prophylaxie antifongique en
hématologie en 2015
S Alfandari
17/2/15
La prophylaxie

Traiter des patients qui n’ont pas d’IFI en espérant
qu’ils n’en feront pas
◦ Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de
l’évènement
◦ Intérêt de cibler des sous populations de patients
Cornely CMI 2012
Pourquoi une prophylaxie antifongique en
hématologie ?

L’aspergillose invasive est fréquente
◦ Incidence 0,27/1000 admissions (0,07 -0,9 selon hôpitaux)
 France
 Greffe
 8,1% pour allogreffe
 0,8% pour autogreffe
◦ LAM
 ~8%
Lortholary CMI 2011
Cornet JHI 2002
Pagano Haematologica 2006
◦ Lille entre 5 et 8% pour LAM/greffe

Le candida pose moins de problèmes
◦ MdS : 5 candidémies en 2014
Pourquoi une prophylaxie antifongique en
hématologie ?
Aspergillose prouvée ou probable: survie à 12 semaines
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Herbrecht NEJM02/ICAAC12, Marr ESCMID12, Cornely CID07/Mycoses11,
Viscoli JAC09, Herbrecht BMT10, Maertens ECCMID14
Pourquoi une prophylaxie antifongique en
hématologie ?

L’API est un tournant évolutif (au moins en allogreffe)
◦ Saint-Louis: 87 API de 1997 à 2008
Salmeron Haematologica 2012
◦ 18% de survie à 36 mois
 Quel que soit le traitement employé
 Quelle que soit la réponse initiale au traitement
Les patients à risque

LAM : induction/consolidation intensive

Allogreffe avant prise de greffe et GVH

◦ Neutropénie: durée et profondeur
◦
◦
◦
◦
Maladie hématologique évolutive à la greffe
Age avancé
Sang placentaire/haplo-identiques/ T-déplétées ou CD 34 sélectionnées
Prise de greffe retardée, pneumonies à P. aeruginosa, infections à virus
respiratoires
Allogreffe et GVH
◦
◦
◦
◦
GVHD aiguës grades 3 et 4 ou corticorésistantes
GVHD chroniques extensives corticorésistante/dépendantes
Les neutropénies secondaires ou lymphopénies prolongées
Les infections à virus respiratoires ou à CMV
L’environnement protégé ne résout pas
tout


Colonisation préalable
Alternance séjours domicile/secteur protégé/secteur
non protégé
Prophylaxie primaire: essais randomisés
posaconazole

Induction de LAM et SMD: posaco vs
Cornely, NEJM 2007
fluco/itra (n=602)
◦ API:
1% vs
◦ DC J92: 16% vs

7% p=10-4
22% p=0,048
Allogreffe et GVH: posaco vs fluco (n=600)
◦ API:
2,3% vs
7%
◦ DC J113:
25% vs
p=0,006
28% NS
Ullmann, NEJM 2007
Prophylaxie primaire: essais randomisés
voriconazole

Prophylaxie primaire: essai IMPROVIT

Prophylaxie primaire
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Marks BJH 2011
Randomisé vs itraconazole / 503 patients allogreffés
100 à 180 j de TT + 28 semaines suivi
Succès = survie J180 ET pas d’IFI (P/P) ET pas d’arret TT 14j
Succès vori = 48,7% vs 33,2% itra (p<0.0002)
Survie J180: 81,9 vs 80,9% (J365: 73,5 vs 67%, NS)
Randomisé vs fluconazole / 600 allogreffés
100 à 180 j de TT – 12 mois de suivi
Succès = survie J180 ET pas d’IFI (P/P/P)
Succès vori = 78% vs 75% fluco (NS)
Survie J180: 81,2 vs 80% (NS)
Incidence IFI J180: 7,3 vs 11,2% (NS)
Wingard Blood 2010
 Vori meilleure réponse chez greffés pour LAM: succès 1 an: 78 vs 61% (p=0.04)

LAM/SMD: vori vs itra (n=123)
◦ IFI: 0% vs 4% NS
Mattiuzzi, SCC 2011
Prophylaxie primaire: essais randomisés
candines et itraconazole

LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175)
◦ IFI:

3,7
NS
0,2%
vs
1,5%
NS
LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192)
◦ API:

vs
Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882)
◦ API:

7,5
1,9%
vs
1,5%
NS
Hémopathies: itra vs fluco (n=494)
◦ API:
0,8
vs
1,2%
NS
Cattaneo, JAC 2011
Van Burik, CID 2004
Mattiuzzi, AAC 2006
Glasmacher, JAC 2006
Prophylaxie secondaire

Voriconazole Essai VOSIFI
◦
◦
◦
◦
◦
◦

Etude non randomisée / 45 pts
Patients allogreffés en RC d’une IFI (prouvée/probable)
Débuté au conditionnement et pour 100-150j
24% DC/12 mois (1 sur IFI)
3 IFI
Taux d’IFI à 6,7 % en mITT (pour taux attendu >30%)
Caspo (n= 28) ou Itra (n=47)
◦ Récurrences: 31,1 vs 31,9%
Cordonnier, Haematologica 2010
Vehreschild, IJAA 2009
Alors quelle prophylaxie ?
Il y a plein de recommandations (ECIL, IDSA,
ESCMID, groupes nationaux)
•
•
•
Pas toujours d’accord entre elles
Pas toujours cohérentes
Mais révisées +/- régulièrement
Prophylaxie antifongique: AMM

Avant
◦ Posaconazole:
 Chez patients traités pour une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou un syndrome
myélodysplasique (SMD) [TT induction et de consolidation] et chez patients receveurs de
greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à
haute-dose pour GVH
◦ Fluconazole:
 Prévention des infections à Candida sensibles chez l'adulte exposé à une neutropénie sévère
et prolongée lors du traitement d'induction et de consolidation des leucémies aiguës et
subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
◦ Micafungine:
 Chez allogreffés et chez patients à risque de neutropénie prolongée

Après
◦ Idem posa/fluco/mica
◦ Voriconazole:
 chez alloG à haut risque
Prophylaxie antifongique: ECIL 2013

Inductions de LAM et SMD jusqu’à sortie d’aplasie:







Posaconazole : 200 mg/8h sol (cp 300 mg/j): AI si haute incidence IFI
Itra: 2,5 mg/kg/12h BI si haute incidence IFI
Fluco BI si faible incidence IFI et stratégie préemptive
Vori BII si haute incidence IFI
Aérosols ambisome + fluconazole oral: BI
(polyenes iv – candines no data)
Slides kobe.com/ecil
Allogreffe de moelle :
◦ Du conditionnement à la prise de greffe






Fluconazole : 400 mg/j : AI (sauf risque élevé moisissures: AIII contre)
Itraconazole 200 mg x2: BI
Voriconazole 200 mg x2 oral: BI
Mica BI (sauf risque élevé moisissures: CI)
Aérosols ambisome + fluco oral: CIII (sauf risque élevé moisissures: BII)
Posa BII – Ambisome CII
Prophylaxie non recommandée
◦ Si GVH
Myélome
 Posaconazole : 200 mg/8h sol (cp 300 mg/j): AI
SMD sans chimio intensive
LMC
 Itraconazole 200 mg x2: BI
LAL
 Voriconazole 200 mg x2: BI
LNH
 (mica/ambisome CII)
LLC (à discuter si neutropénie > 6
mois, maladie évoluée réfractaire)
Révision 2015 des protocoles Lillois en
discussion

Inductions de LAM et SMD jusqu’à sortie d’aplasie:
◦ 1er choix: Posaconazole (comprimés à partir de mars, avec dosages)
◦ 2ème choix: Voriconazole PO/IV si intolérance ou taux sérique insuffisant de posaconazole
◦ 3ème choix: Micafungine si intolérance/taux insuffisants azolés
 Aérosols Ambisome + fluconazole PO/IV: jamais essayé

Allogreffe de moelle :
◦ Du conditionnement à la prise de greffe
 Si faible risque: Fluconazole
 Si haut risque (greffe LA pas en RC, prophylaxie 2nd, sang cordon, GVH aigue, gros mismatch, haplo):
Voriconazole
 2ème choix: micafungine
◦ Après prise de greffe
 Si GVH grade >= II, corticodépendance
◦ Pas de GVH dig: Posaconazole (comprimés à partir de mars, avec dosages)
◦ GVH dig ou intolérance ou taux sérique insuffisant de posaconazole: Voriconazole PO/IV
◦ 2ème choix: Micafungine si intolérance/taux insuffisants azolés

Autres patients d’oncohématologie (autogreffe médullaire, lymphome, LLC, LMC)
◦ Pas de prophylaxie antifongique
Quelle durée de prophylaxie ?

Primaire:
◦ LAM: strictement encadrant les périodes de neutropénie
◦ Allogreffe:
 Si le facteur de risque principal est la neutropénie
 Arrêt quand PNN stable > 0,5 G/L (3 jours)
 Si le facteur de risque principal est la GVHD
 Poursuite de la prophylaxie tant que la GVHD n’est pas contrôlée et que la
corticothérapie est prescrite à une dose ≥ 0.5 mg/kg.
 La durée peut excéder plusieurs mois
 Possibles problèmes de toxicité (attention à la toxicité cutanée du
voriconazole), d’émergence de résistances, voire de coût

Secondaire
◦ LAM: si LA bon pronostic jusqu’à fin des cycles
◦ Si greffe: longtemps……

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