大西記念小児臨床薬理学会賞講演 平野慎也

Report
インドメタシンによる超低出生体重児の
脳室内出血および動脈管開存症の発症予防
(ランダム化比較試験)
平野慎也1) 藤村正哲1)2) 青谷裕文2) 楠田 聡2)
1)大阪府立母子保健総合医療センター
2)新生児臨床研究ネットワーク
(厚生労働科学研究費補助金による 1999ー2007)
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【はじめに】
周産期医療の進歩にともない、超低出生体重児においても救命
のみならず後遺症なき生存の重要性をいっそう認識すべき時代
となり、超低出生体重児の死亡と罹病に強く関わる疾病に対する
取組みをさらに強める必要がある。
脳室内出血(Intraventricular hemorrhage : IVH)
超低出生体重児において予後に大きく影響を与える急性期の合
併症の1つ
超低出生体重児(年間約3000人)の約4分の1
そのうち約半分は重症の脳室内出血
→死亡あるいは脳性麻痺と精神発達遅滞をもたらす危険
が大きい
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
Grade III
脳室内出血(IVH)
Grade I
A
P
Grade IV
Grade II
A: Anterior
P: Posterior
アメリカ、カナダでの大規模なRCT:
インドメタシンは出生後早期から低用量で数日間投与することに
より超低出生体重児において重症脳室内出血を予防することが
報告されている。
Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomized trial.
Ment LR,, et al. Pediatrics. 1994 Apr;93(4):543-50.
Long-term effects of indomethacin prophylaxis in extremely-low-birth-weight infants.
Schmidt B,et al. N Engl J Med. 2001 Jun 28;344(26):1966-72.
コクランレビューによると投与方法と投与対象になお検討の余地
がある。
Fowlie PW. Intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in very low birth weight
infants. Cochrane Library. Issue 2. Oxford: Update Software, 2002.
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
日本における新生児医療のめざましい発展、実績にもかかわら
ず世界に認識、評価されていない現実
・・・国際的に認知されるような組織的な多施設臨床研究に基
づくエビデンスが少ない
新生児死亡率
乳児死亡率
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
新生児臨床研究ネットワーク
Neonatal Research Networkの設立
1. Evidence-Based Medicineの確立と実践
自主的な臨床試験組織の設立と運営
Multicenter Randomized Controlled Trial の推進
2. 新生児臨床医学研究のための方法論の確立
Neonatal Research Networkの構成
研究諮問委員会(新生児医学の有識者等)
NRN運営委員会
責任者:厚生労働科学研究班の分担研究者
分担研究者 課題統括者
データモニタリング安全委員 データベース委員
ネットワークコーディネーター
課題1
課題統括者
課題2
課題統括者
課題3
課題統括者
施設代表者会議
施設代表者会議
施設代表者会議
プロトコール委員会
プロトコール委員会
プロトコール委員会
http://nrn.shiga-med.ac.jp/
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
Neonatal Research Network Multicenter Randomized Controlled Trial
インドメタシンによる超低出生体重児の脳室内出血および動脈
管開存症の発症予防
(ランダム化比較試験)
【目的】
「インドメタシンを用いた脳室内出血予防法」の安全で有効な投
与方法・投与対象を確立するため、新生児臨床研究ネットワー
ク(NRN)の参加施設で、ランダム化比較試験を実施する。
出生後早期からインドメタシンあるいはプラセボを低用量で投与
し、重症脳室内出血(3・4度)と動脈管開存症の発症予防効果、
1歳半、3歳での発達予後を比較検討する。
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【対象】
1)選択基準
・出生体重 :400g以上1,000g未満
・在胎期間 :22週0日以上
:(ただし24週以上で出生体重-2SD未満は除く)
・生後6時間以内に試験薬の投与開始可能
・インフォームドコンセントが得られている
2)除外基準
・生後6時間以内に脳室内出血3度または4度が診断された症例。
・積極的治療の適応となる動脈管開存症の判明している症例
・出血傾向の明らかな症例
・血小板数 50,000/mm3未満の症例
・壊死性腸炎(臨床的、またはレントゲン的)の症例
・大奇形、あるいは内臓形態異常のある症例、胎児水腫
・母体に分娩前48時間以内にインドメタシンやプロスタグランディン阻害剤を
投与した例
・その他担当医が対象として不適切と判断した症例
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【方法】
多施設共同ランダム化二重盲検比較試験(NRN参加21施設)
登録方法: NRNが開発したインターネットを利用した中央登録・24
時間無人化・自動割付システムを利用
投与方法: 出生後6時間以内にインドメタシンあるいはプラセボ
0.1mg/kgを6時間かけて持続静注。以後24時間毎に追
加の6時間持続投与を2回(計3回)
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【目標症例数】
600例
1施設の回顧的データを用いて推定。
プラセボと試験薬投与群の重症脳室内出血(3,4度)
発症率をそれぞれ14%, 7% と推定、
α=0.05, 1-β=0.80に設定したときの
2群での必要症例数
【 評価項目 】
主要評価項目
インドメタシン予防投与群において
・日齢6における3度,4度脳室内出血の発症率の低下
副次評価項目
・日齢6における動脈管開存症の閉鎖
・脳室周囲白質軟化症、壊死性腸炎, 未熟網膜症、その他合
併症の頻度が不変または軽減
・1歳半で発達障害が不変または軽減
・3歳で発達障害が不変または軽減
・3歳で視力障害が不変または軽減
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
718例
選択基準に合致
601例
1999.11 – 2003.8
50例 : 除外
6時間以内のIVH grade3 or 4 (16)
治療を要するPDA (12)
先天奇形(9),
出血傾向(13),
血小板<50,000/mm3(7),
NEC(0),
出生前母体48時間以内のIND投与(0)
67例 : 試験参加の呼びかけをせず
132例
同意を得られず
469例
インドメタシン群
プラセボ群
235例
234例
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2008.12.6
【割付け方法】
Pocock’s minimizing method
例えば、、
今回の登録症例 (A病院、27週〜、Ap 4<、男児、院内出生)は、
層別化因子
プラセボ群
インドメタシン群
A病院
8
6
在胎期間27週~
7
6
Apgar4点以上
17
16
性別:男
11
10
院内出生
19
19
合計点
62
57
62>57なので試験群に振り分け
同数の場合は乱数により振り分け
【周産期因子】
インドメタシン
(N=235)
プラセボ
(N=234)
p value
26.1±1.5
26.2±1.6
NS
775.2±130.6
784.0±139.8
NS
男 /女
105 / 130
105 / 129
NS
院内出生 / 院外出生
190 / 45
190/ 44
NS
Apgar score (1分)
4.4 ±2.3
4.2 ±2.3
NS
Apgar score(5分)
6.7 ±1.9
6.8 ±1.9
NS
119 (50.6%)
109 (46.6%)
NS
単胎 / 多胎
189 / 46
188 / 46
NS
経腟 / 帝切
64 / 171
68 / 166
NS
103 (43.8%)
102 (43.6%)
NS
在胎期間(wks)
出生体重(g)
初産
分娩前ステロイド投与
層別化因子
Mean±1SD
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【その他の因子】
インドメタシン
(N=235)
出生体重 <-1.5 SD
プラセボ
(N=234)
p
value
28 (11.9%)
30 (12.8%)
NS
182 (77.4%)
187 (79.9%)
NS
5 (2.1%)
8 (3.4%)
NS
日令0-6 のサーファクタント
190 (80.9%)
197 (84.2%)
NS
日令0-6のフェノバルビタール
114 (48.5%)
122 (52.1%)
NS
呼吸窮迫症候群
気胸
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【結果】 主要評価項目
インドメタシン プラセボ
N/total N
N/total N
Crude
(%)
(%)
日令7未
満の
IVH 3or4
16 /235
(6.8%)
32/234
(13.7%)
日令6の
動脈管
開存症
42/230
(18.3%)
93/229
(40.6%)
Odds 比
Adjusted
(95%CI)
p value
0.46
0.37
(0.18-0.77)
0.007
0.32
0.28
<0.001
(0.18-0.45)
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【結果】 その他の評価項目1
インドメタシン プラセボ
(N=235)
(N=234) Crude
日令28以内の
IVH 3 or 4
日令7以内の
死亡
日令28以内の
死亡
死亡あるいは
IVH 3 or 4
17
37
(7.2%)
(15.8%)
6
7
(2.6%)
(3.0%)
13
16
(5.5%)
(6.8%)
30
47
(12.8%)
(19.7%)
0.41
Odds 比
Adjusted
p
(95%CI)
value
0.33
(0.16-0.66)
0.002
-
-
NS
-
-
NS
0.58
0.50
(0.29-0.86)
第35回 小児臨床薬理学会
0.013
2008.12.6
《 IVH 3, 4 (<28 days) と 在胎期間》
在胎期間
(weeks)
インドメタシン
(N=235)
プラセボ
(N=234)
IVH3,4 / total N(%)
IVH3,4 / total N(%)
22
0 / 1 (0%)
4 / 4 (100%)
23
3 / 22 (13.6%)
7 / 18 (38.9%)
24
3 / 35 (8.6%)
11 / 35 (31.4%)
25
7 / 53 (13.2%)
5 / 33 (15.2%)
26
3 / 48 (6.3%)
8 / 68 (11.8%)
27-30
1 / 76 (1.3%)
2 / 76 (2.6%)
χ二乗検定による
第35回 小児臨床薬理学会
p
value
0.0034
NS
2008.12.6
IVH 3, 4 と 在胎期間
100%
N= 5
40
70
86
116
152
80%
インドメタシン群
プラセボ群
60%
40%
20%
0%
22
23
24
25
在胎期間(週)
26
27-30
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
《 IVH 3, 4 (<28 days) と 出生体重》
出生体重
インドメタシン
(N=235)
プラセボ
(N=234)
IVH3,4 / total N
IVH3,4 / total N
400g-
0 / 3 (0%)
4 / 8 (50.0%)
500g-
3 / 19 (15.8%)
7 / 19 (36.8%)
600g-
4 / 50 (8.0%)
8 / 37 (21.6%)
700g-
5 / 54 (9.3%)
11 / 52 (21.2%)
800g-
3 / 60 (5.0%)
5 / 61 (8.2%)
p value
<0.001
NS
900g-
2 / 49 (4.1%)
χ二乗検定による
2 / 57 (3.5%)
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
IVH 3, 4 と 出生体重
N= 11
38
87
106
121
106
60%
50%
インドメタシン群
プラセボ群
40%
30%
20%
10%
0%
400ー
500-
600-
700-
出生体重(g)
800-
900-
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【結果】その他評価項目2
インドメタシン
(N=235)
p
プラセボ
(N=234)
value
PG阻害剤を要したPDA
49 (20.9%)
108 (46.2%)
<0.001
肺出血
10 (4.3%)
27 (11.5%)
0.004
脳室拡大
28 (12.0%)
45 (19.2%)
0.021
外科的結紮を要したPDA
17 (7.2%)
22 (9.4%)
NS
壊死性腸炎
5 (2.1%)
9 (3.8%)
NS
脳室周囲白質軟化症
9 (3.8%)
5 (2.1%)
NS
シャントorリザーバー
を要する水頭症
3 (1.3%)
6 (2.6%)
NS
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【結果】有害事象
p
インドメタシン
(N=235)
プラセボ
(N=234)
value
日令7未満での有害事象
80
75
NS
乏尿 0.5ml/kg/hr
44
47
NS
電解質異常
27
14
0.034
BUN ・クレアチニンの上昇
14
16
NS
血糖値異常
9
4
NS
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【結語(急性期)】
1. 我が国の新生児医療領域で初めて実施した大規模な多施設臨
床比較試験を成功裡に終了することができた。
2. インドメタシン早期持続投与は、特に 在胎27 週未満 (800g未満)
のカテゴリーにおいて重症脳室内出血の予防に有効であった。
3. 出生後6時間以内に0.1mg/kgのインドメタシンを24時間毎3回の
持続投与は有害事象を増加させることはなかった。
4. 超低出生体重児の重症脳室内出血は出生後早期からのインド
メタシン投与により半減させることができた。
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
Neonatal Research Network Multicenter Randomized Controlled Trial
インドメタシンによる超低出生体重児の
脳室内出血および動脈管開存症の発症予防
(ランダム化比較試験)
遠隔期
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【仮説】
生後早期の予防的インドメタシンの投与による重症脳室内出血の頻
度の減少は3歳以後での脳性麻痺の減少をもたらす
【目的】
Neonatal Research Network Multicenter Randomized Controlled Trial
インドメタシンによる超低出生体重児の脳室内出血および動脈管開
存症の発症予防(ランダム化比較試験)
において
インドメタシン投与群、プラセボ投与群の2群における
3歳以後の遠隔期での脳性麻痺(CP)の罹病率について比較検討
する
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
718 選択基準に合致
50 : 除外
67 : 試験参加の呼びかけをせず
132 : 同意得られず
469
層別化因子
施設、在胎期間、性別
院内出生 / 院外出生
アプガースコア1分
235 インドメタシン群
死亡 : 22
Drop out、データなし : 22
191
234 プラセボ群
死亡 : 29
Drop out、 データなし : 18
187
378 / 418 (90.4%)
【結果】 副次評価項目
死亡
脳性麻痺
脳性麻痺
あるいは
死亡
インドメタシン群
プラセボ群
22 / 235
29 / 234
(9%)
(12.4%)
31 / 235
32 / 234
(13.2%)
(13.7%)
53 / 235
61 / 234
(22.5%)
(26.0%)
odds ratio
p
(95% CI) value
0.75
(0.4-1.4)
0.34
0.95
(0.54-1.69)
0.82
0.82
(0.53-1.29)
0.37
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【Grade別脳室内出血 と 脳性麻痺】
インドメタシン群
IVH0
16
116
5
IVH1
IVH2
0%
25%
15
3
1
5
120
5
23
1
IVH4
11
17
4
IVH3
プラセボ群
14
4
3
50%
75%
4
9
100% 0%
25%
2
50%
CP
75%
CPなし
100%
【Grade別脳室内出血 と 脳性麻痺、PVL】
インドメタシン群
IVH0
13 3
IVH1
3
IVH2
4
116
21
101 2
16
3
23
IVH3
1
IVH4
4
0%
プラセボ群
25%
50%
2
15
3
1
1
118
1
75%
14
4
2
4
8
100% 0%
CP
25%
CPなし
1
50%
75%
PVLあり
2
100%
【二次解析】 : “CPあるいは死亡”
Odds ratio (95% CI) p value
インドメタシン群
プラセボ群
男
25 / 105
31 / 105
0.75 (0.38-1.44)
0.34
女
28 / 130
40 / 129
0.90 (0.48-1.69)
0.74
400-599g
7 / 22
18 / 27
0.23 (0.05-0.89)
0.015
600-899g
39 / 164
34 / 150
1.06 (0.60-1.86)
0.81
900-999g
7 / 49
9 / 57
0.88 (0.25-2.95)
0.82
22-23w
9 / 23
15 / 22
0.30 (0.07-1.19)
0.051
24-26w
35 / 136
39 / 135
0.85 (0.48-1.51)
0.56
27w-
9 / 76
7 / 77
1.34 (0.41-4.49)
0.57
院外出生
6 / 45
13 / 44
0.36 (0.10-1.19)
0.06
院内出生
47 / 190
48 / 190
0.97 (0.59-1.59)
0.91
アプガースコア 1分 <3
28 / 97
33 / 96
0.77 (0.40-1.49)
0.41
アプガースコア 5分 <3
5 / 15
4 / 14
1.25 (0.19-8.38)
0.78
出生前ステロイド
19 / 103
18 / 102
1.05 (0.48-2.29)
0.88
RDS
48 / 182
43 / 187
1.19 (0.72-1.98)
0.45
出生体重
在胎期間
出生体重群別 IVH 3, 4 と “CP or 死亡 ”
CP or 死亡
インドメタシン群
プラセボ群
Odds ratio(95% CI)
400-599g
7 / 22
18 / 27
0.23 (0.05-0.89)
600-899g
39 / 164
34 / 150
1.06 (0.60-1.86)
900-999g
7 / 49
9 / 57
0.88 (0.25-2.95)
IVH 3, 4
インドメタシン群
プラセボ群
Odds ratio(95% CI)
2 /22
11 / 27
0.14 (0.01-0.84)
12 / 164
19 / 150
0.58 (0.25-1.32)
2 / 49
2 / 57
1.17 (0.08-16.7)
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
出生体重群別
N=
49
314
106
70%
60%
“CP or 死亡”
50%
40%
インドメタシン群
30%
プラセボ群
20%
10%
0%
50%
40%
“IVH 3 or 4”
30%
20%
10%
0%
400-599
600-899
出生体重(g)
900-999
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
【結語】
1. “脳性麻痺あるいは死亡”の頻度において,インドメタシン群とプラ
セボ群で差はなかった。
2. 脳室内出血の重症度別で脳性麻痺の頻度は両群において差は
なかった。
3. PVLの発症頻度は両群において差はなかった。
4. 二次解析において”脳性麻痺および死亡”は出生体重400−599g
のグループでインドメタシン群はプラセボ群に比べ有意に少な
かった。
5. 超低出生体重児の重症脳室内出血および脳性麻痺の発症予防
のためのインドメタシンの予防投与は出生体重400−599gのより
小さなグループで有効であることが示された。
We thank Naohiro Yonemoto and Rintaro Mori for kind advice for statistical analysis.
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6
Neonatal Research Network 参加施設
(新生児臨床研究ネットワーク)
大阪府立母子保健総合医療センター
大分県立病院
大阪市立総合医療センター
長野県立こども病院
高槻病院
埼玉県立小児医療センター
群馬県立小児医療センター
倉敷中央病院
熊本市民病院
千葉市立海浜病院
旭川厚生病院
京都府立医科大学
JA尾道総合病院
都立豊島病院
埼玉医科大学総合医療センター
東京医科大学病院
都立墨東病院周産期センター
自治医科大学附属病院
群馬大学附属病院
松戸市立病院
鹿児島市立病院
NEONATAL RESEARCH NETWORK
第35回 小児臨床薬理学会
2008.12.6

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