Fruehe Arzneimittelentwicklung KAE 31Mai2013 website

Report
AGAH Study Nurse Akademie
Qualifizierungstag für Study Nurses
31. Mai 2013
Elemente der frühen Arzneimittelentwicklung
Progressive Designs
Dr. med. Katharina Erb-Zohar
Klinische Pharmakologin & Coach
Planstraße 8, D-63454 Hanau
[email protected] | www.clinphase.de
Inhalt
 Klinische Entwicklung von Arzneimitteln
 Besonderheiten der frühen Entwicklung
 Progressive Designs
AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar
31. Mai 2013
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Was ist ein Arzneimittel?
 Arzneistoff (=wirksamer Anteil) + Hilfsstoff
 Arzneimittel sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, durch
Anwendung am oder im menschlichen Körper Krankheiten,
Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen,
zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen (§2 Arzneimittelgesetz).
 Als Fertigarzneimittel unterliegen sie der Zulassungspflicht
(§21 Arzneimittelgesetz).
 Um eine Zulassung zu erlangen, müssen
Qualität, Wirksamkeit & Sicherheit nachgewiesen werden.
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Arzneimittelentwicklung
 Entwicklung neuer Arzneimittel
(„NCEs“: new chemical entities)
 Verbesserung und Produktpflege
schon verfügbarer Arzneimittel
 Generika
Bereitstellung preiswerter Alternativen bei etablierten
Arzneimitteln nach Ablauf des Patentschutzes
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Phasen der klinischen Entwicklung
Bei der Neuentwicklung eines Arzneimittels werden verschiedene Phasen der klinischen
Entwicklung - zum Teil hintereinander geschaltet, zum Teil auch gleichzeitig - durchlaufen:
Phase
Aufgabenstellung
Teilnehmer
I
Erstanwendung am
Menschen, Bearbeitung aller
nicht-therapeutischen
Fragestellungen
(“Humanpharmakologie”)
100-200* gesunde männliche
und weibliche Probanden
II
gezielte therapeutische
Anwendung
50-200* Patienten, die nur an
der Erkrankung, die behandelt
werden soll, erkrankt sind
III
umfangreiche klinische
Erprobung
500-2000* Patienten
IV
Studien nach erfolgter
Zulassung
unterschiedlich
* Zahlen nur Beispiele
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
 Pharmakokinetik (ADME)
 Plasmakonzentration-Zeit-Verläufe
 Urindaten
 Nicht-kompartimentelle Auswertung (Cmax, tmax, AUC, t1/2)
 Pharmakodynamik & PK/PD
 Sicherheit und Verträglichkeit
 Sicherheit
• klinisches Labor
• Vitalzeichen
• EKG
 Verträglichkeit
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
 Relevanten Dosisbereich identifizieren





Erste Dosis festlegen und begründen
Maximum tolerated dose / minimum intolerated dose
Dosis  Exposition (AUC, Cmax)
Exposition mit erwarteten therapeutischen Effekten identifizieren
Expositions-‘puffer‘ für möglich Arzneimittelwechselwirkungen
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
 Bioverfügbarkeit
 Vergleich unterschiedlicher Verabreichungswege
(z.B. intravenös versus Schlucken einer Tablette)
 Vergleich verschiedener Formulierungen
(z.B. generische Tablette TEST versus Original-Tablette
REFERENZ); Bioäquivalenz
 Einfluss auf QT/QTc (TQT)
 Einfluss auf PK durch äußere Faktoren
 Nahrung („drug-food“)
 Arzneimittel („drug-drug“)
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Nicht-therapeutische Fragestellungen
(Phase I, Humanpharmakologie)
 Einfluss durch ‚innere‘ Faktoren
 Geschlecht
 Alter
o Postmenopausale Frauen
o Ältere („elderly“, >65 Jahre)
o Kinder
 Eliminationskapazität
o Eingeschränkte Nierenfunktion
o Eingeschränkte Leberfunktion
 Ethnische Zugehörigkeit
 Genetik
o Polymorphismus metabolisierender Enzyme
o Polymorphismus von Transportern
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Fragestellungen Phase II
 Erste Erkenntnisse zur
Wirksamkeit in der vorgesehenen Indikation
 Dosisfindung
 Dosierungsschema
 Wirkungseintritt
 Wirkungsdauer
 Sicherheit und Verträglichkeit
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Fragestellungen Phase III
 Definition der therapeutischen Anwendungsgebiete
 Festlegung des Patientenkollektives
(Erwachsene, Jugendliche, Kinder)
 Aufzeigen der Wirksamkeit
 z.B. Non-Inferiority (keine Unterlegenheit) vs. aktive Kontrolle
oder Superiority (Überlegenheit) vs. Placebo
 2 pivotale Studien
 Sicherheit und Verträglichkeit
 Vergleich zu Mitbewerbern
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Fragestellungen, die nicht in klinischen
Prüfungen untersucht werden können
 Anwendung des Arzneimittels unter Alltagsbedingungen
 Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
 Überdosierung
 Entdeckung sehr seltener Nebenwirkungen
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Besonderheiten frühe Entwicklung
(Auswahl)
 Gesunde/ symptomatische Probanden
 Safety
o
„paramount consideration“
o
Fach- und Notfallkompetenz des Personals
o
Geeignete Einrichtung
o
Empfängnisverhütung
 Variabilität
o Begleiterkrankungen
o Begleitmedikationen
 Management
 Zeitdruck
 Hospitalisierung
 Viele/ komplexe Methoden
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Besonderheiten frühe Entwicklung
(Auswahl)
 Fragestellungen
 PD, Biomarker
 PK
o Profilierung Muttersubstanz, Metaboliten (SD, MD)
o Wann wird steady-state erreicht?
o Einfluss auf PK durch Nahrung, andere Medikamente,
verschlechterte Nieren-, Leberfunktion und andere Faktoren
 Dosis
o Dosisintervall
o Verträglich? (Dosiseskalation)
o Welche Dosis ist (voraussichtlich) wirksam?
(POC, Dosisfindung)
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Progressive Designs
 Bedeutung „progressiv“*
1. Fortschrittlich
2. Sich entwickelnd, fortschreitend, sich steigernd
 Übersetzt in Studiendesigns
→ Ressourcen intelligent einsetzen
→ Ansteigende/ mehrere Dosierungen
→ Adaptiv
* Quelle: www.duden.de
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Adaptive Designs
Prüfplan
(prospektiv)
Entscheidungs-
Punkt
• Wann wird von wem was entschieden?
• Welche akkumulierten Studiendaten sind für die Entscheidung
notwendig?
• Wie wird die Entscheidung dokumentiert und autorisiert?
• Zusammenstellung der (QC‘ten) Daten
• Zwischenauswertungen
• Evaluation durch studienspezifisches Komitee
• Entblindung?
• Anpassung der Behandlung
• Anpassung von Studienprozeduren
Umsetzung • Veränderung des Stichprobenumfangs
• „early termination“
(Beispiele)
FDA Draft Guidance Feb2010 = nicht adaptiv,
wenn Studiendesign wegen ungeplanter Befunde
aus einer Zwischenanalyse geändert werden muss
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Typische Anwendungen adaptiver Designs
 Wirksamkeitsstudien
 Beispiele geplanter Adaptationen

Anpassung der Einschluss-/Ausschlusskriterien anhand von Daten vor
der beabsichtigten Behandlung

Anpassung des Stichprobenumfangs anhand einer (verblindeten)
Zwischenauswertung, um zu gewährleisten, dass ein vorhandener Effekt
auch festgestellt werden kann

Ein Daten-Monitoring-Komitee (DMC) bewertet entblindete Daten
→ Vorzeitiges Studienende bei mangelndem Nutzen
→ Vorzeitige Studienende bei erwiesener Wirksamkeit
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Beispiele adaptiver Elemente in klinischen
Studien der frühen Entwicklung
 Dosiseskalationsstudie

Prüfplan legt Möglichkeiten der Modifikation fest

Studienspezifisches Komitee entscheidet über nächste Dosisstufe
anhand der kumulierten Studiendaten
 Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder
Nierenfunktion
 Prüfplan legt die minimale & maximale Anzahl der zu Behandelnden fest
 Studienspezifisches Komitee entscheidet anhand der kumulierten
Studiendaten der Patienten mit moderater Einschränkung, ob auch
Patienten mit milder oder schwerer Einschränkung behandelt werden
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Dosiseskalationsstudie
Bereich
Geplante
Adaptationsmöglichkeit
Festgelegt
Dosis
• Dosisschritte
• Verabreichungshäufigkeit
•Start- und Maximaldosis
•Dosiszunahme
•Maximale Anzahl Dosisschritte
•Expositionsgrenze
•„stopping rules“
Studienprozeduren
•Anzahl/Zeitpunkte PK-Proben
•Anzahl/Zeitpunkte Messungen
•Zusätzliche Messungen/ Analysen
•Gesamtblutmenge, die nicht
überschritten werden darf
Probanden
•Anzahl pro Kohorte
•Anzahl der Kohorten
Maximale Anzahl
Integration
mehrerer Teile
•Zeitpunkt Start
•MD: Dauer der Behandlung
•Food: Art des Frühstücks
•SD/MD
•PO/IV
•+ food/+elderly/+DDI
In Betracht ziehen:
•Studie nicht überladen
•„approval CA“
•„substantial amendments“
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Kombinierte SD-Dosiseskalations-/ MD-Studie
Teil 1: Ansteigende Einzeldosen
Startdosis
DEK
Teil 2: SD/MD
Dosis 2
DEK
DEK
SCR
Day -1
Dosis 3
DEK
1
2
3
4
5
6
PK
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
FE
PK
Sicherheit & Verträglichkeit
Dosis 4
DEK
DEK: Dosis-Eskalations-Komitee
SCR: Screening
FE: Abschlussuntersuchung
PK: Pharmakokinetik
Optional
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