QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE MAMA

Report
QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE
MAMA
DRA. MARÍA CRISTINA AGUILAR MARTÍNEZ R30M
29 Mayo 2014
Quimioterapia Neoadyuvante
Quimioterapia Adyuvante
Quimioterapia Enf. metastasica
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
Quimioterapia neoadyuvante
Generalidades
Tratamiento Neoadyuvante
Indicaciones
Respuesta Patológica Completa
Secuencias
Intensidad de Dosis
Triple Negativo
Her2 Positivo
Inflamatorio
EPIDEMIOLOGÍA
1ª
LUGAR
Incidencia:
1,384,155 /año
Mortalidad:
458,503 /año
GLOBOCAN 2008 (IARC)
TNM
EC
SV5a
T1N0
IA
92 %
T0-T1 N1mi
IB
88 %
T0-T1 N1
T2 N0
IIA
81 %
IIB
74 %
T2 N1
Temprana
60%
ELA
30%
T3 N0
T3 N1
T0-T3 N2
IIIA
67 %
T4 N2
IIIB
41 %
cT N3
IIIC
49 %
cT cN M1
IV
15 %
MTS
10%
American Joint Committee on Cancer • 2010
- Receptores de
Estrógeno y/o
Progesterona Positivos
- Her2 Negativo
- Ki 67 < 14%
Luminal
B
Her 2 positivo Her 2 negativo
Luminal
A
R Estrógeno y/o
Progesterona +
Her2 Negativo
Ki 67 ≥ 14%
R Estrógeno y/o
Progesterona +
Her2 Positivo
Ki 67 +/-
Her2
Triple
Negativo
sobre
expresado
- Her2 Positivo
- Receptores
Estrógeno y
Progesterona
negativos
- Her2 Negativo
- Receptores
Estrógeno y
Progesterona
negativos
J Natl Cancer Inst 2009; 101: 736–750
Annals of Oncology 22: 1736–1747, 2011.
QT Neoadyuvante
Tratamiento
Neo adyuvante
DEFINICIÓN
Modalidad usada antes del
tratamiento locorregiregional
Oncology An Evidence-Based Approach. 1ª ed. 2006. Ed. Springer.
Journal of Surgical Oncology 2010;101:282
EJSO 2001; 27: 672–688
Tratamiento
local
OBJETIVOS
Reducir el volumen tumoral
Hacer posible cirugía conservadora
Tratamiento enfermedad micro metastásica
Determinar sensibilidad in situ
Identificar subgrupo pobre pronóstico
RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA
Candidatos a QT neoadyuvante
Tumor voluminoso IIA, IIB,
T3N1
Dimensión impide cirugía
conservadora
Desea terapia
conservadora
Tumor estadio
IIIA, IIIB, IIIC
QT neoadyuvante
Respuesta parcial
(lumpectomía posible)
Respuesta completa
- II, IIIA (T3N1) con
criterios de cirugía
conservadora
excepto tamaño
- IIIA (N2), IIIB, IIIC
Manejo quirúrgico
Mastectomía y disección axilar +/- RT
Lumpectomía disección axilar y RT
Quimioterapia
preoperatoria
Enfermedad estable
Progresión de la
enfermedad
QT adicional y/o
Radioterapia
Revalorar
NCCN guidelines v. 3.2014
Esquemas que se pueden emplear
Her Negativo (Neoadyuvancia, Adyuvancia)
Esquema
Fármacos
FAC
5 Fluoro uracilo Adriamicina, Ciclofosfamida
FAC – T
5 Fluoro uracilo Adriamicina, Ciclofosfamida,
Taxol (Paclitaxel)
TAC
Taxotere (Docetaxel), Adriamicina, Ciclofosfamida
AC
Adriamicina, Ciclofosfamida
AC – T
Adriamicina, Ciclofosfamida, Taxol (Paclitaxel)
TC
Taxotere (Docetaxel), Ciclofosfamida
FEC
Epirrubicina
FEC – T
EC
CMF
Duración:
Epirrubicina, Ciclofosfamifa
Ciclofosfamida, Metotrexate, 5 Fluro uracilo
3 – 6 meses (sin complicaciones)
NCCN guidelines v. 3.2014
Esquemas que se pueden emplear
Con Trastuzumab (Neoadyuvancia, Adyuvancia)
Esquema
Fármacos
TH - FACH
5 FU,Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel,
Herceptin
AC - TH
Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel, Herceptin
TCH
Taxotere (Docetaxel), Carboplatino, Herceptin
(trastuzumab)
TH - FEC
Taxotere (Docetaxel), Adriamicina, Ciclofosfamida
Duración:
3 – 6 meses (sin complicaciones)
Trastuzumab 1 año
NCCN guidelines v. 3.2014
Management of Stage III Primary Breast Cancer With
Primary Chemotherapy, Surgery, and Radiation Therapy
GABRIEL N. HORTOBAGYI
IIIA, 48pts
174 pts
Operable/Inoperable
EC III
1974-1985
IIIB, 126pts
5FU – Adr – CFA x 3c NEO
Cirugía +/- Radioterapia
5FU – Adr – CFA x 3c ADY
Variable
Resultado
RPC
16% (29% IIIA y 12% IIIB)
Respuesta parcial
70% (60% IIIA y 74% IIIB)
SLE a 5 años
84% IIIA
33% IIIB
SG a 5 años
84% IIIA
44% IIIB
Cancer 62:2507-2516, 1988
Supervivencia libre
enfermedad
EC IIIA
Control histórico
30%
Control histórico
48%
Meses
Meses
Supervivencia Global
EC IIIA
EC IIIB
Beneficio en SLE
y SG con valores
históricos
Meses
Cancer 62:2507-2516, 1988
EC IIIB
Meses
CMAJ 2004 Mar 16;170(6):983-94
Primary Chemotherapy To Avoid Mastectomy in Tumors
With Diameters of Three Centimeters or More
165 pts
Candidatas a mastectomía radical. Tumor +3cm
33 pts
CMF x 3 ciclos
33 pts
CMF x 4 ciclos
33 pts
FAC x 3 ciclos
33 pts
FAC x 4 ciclos
Valoración quirúrgica
Respuesta parcial/completa
81% (4% RC)
127 (81%), se llevó a cirugía
conservadora
33 pts
FEC x 3 ciclos
Cambia la indicación
clásica de
mastectomía inicial.
QT inducción
permite cirugía
conservadora
Bonadonna . J Natl Cancer Inst 82:1539-1545, 1990
Respuesta a QT neoadyuvante
n
% RPC.
% RClínica C
% RP
Swain et al 1987
76
30
49
44
Perloff et al 1988
113
NA
22
55
Hortobagyi 1988
174
8
17
71
Jacquillat 1988
98
NA
30
45
Bonadonna 1990
165
4
17
60
Pierce 1992
107
29
49
NA
Schwartz 1994
189
10
85 (CR+RP)
NA
Semiglazov 1994
137
134
29
19
35
28
57
51
Powles 1995
101
10
19
NA
Fisher 1997
97
21
17
58
Vad der Hage et al
350
3.7
6.6
42.3
Preoperative Chemotherapy: Updates of National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27
NSABP 18
1,523 pts
763 pts QT Neo - 760 pts QT Ady
Operables T1c-3, N0-1, M0
NSABP 27
2,411 pts
1.609 pts QT Neo - 802 pts QT Neo y
Ady
Operables T1c-3, N0-1, M0
Lumpectomía + Disección axila
Mastectomía Radical Modificada
Lumpectomía + Disección axila
Mastectomía Radical Modificada
Adriamicina 60mg/m2 D1
Ciclofosfamida 600mg/m2 D1
c/21 días x 4 ciclos
AC +/- T (Docetaxel 100mg/m2)
c/21 días x 4 ciclos
Qx
QT
QT
Qx
SG, SLE, SLR,
RG.
+/HT y
RT
AC
AC - T
AC
QX
T
+/- HT y RT
NSABP 18. Bear. J Clin Oncol 1997;15:2483-93
NSABP 27. Fisher. J Clin Oncol 2003;21:4165-74
J Clin Oncol 2008; 26:778-85
J Clin Oncol 2008; 26:778-85
Índice recaída %
Supervivencia LE %
Supervivencia %
Tiempo (años) desde aleatorización
Respuesta objetiva 79%
(completa parcial)
RPC: 13%
Cirugía conservadora mama
67.8% Preop (p 0.001)
59.8% Op
Neo
Ady
SG 5ª
80%
81%
SG 16a
55%
55%
SLE 5a
67%
67%
SLE 16ª
42%
39%
Recaida local:
7.9 vs 5.8% p 0.23
SLE a 5 años:
RPC 85.7%
Pres Parcial: 68%
Sin respuesta: 63%
J Clin Oncol 2008; 26:778-85
Índice recaída %
Supervivencia LE %
Supervivencia %
Tiempo (años) desde aleatorización
Respuesta objetiva 86%
(completa parcial)
RPC: 13% (1,3) y 26% (2)
AC – Qx
AC – T – Qx
AC – Qx – T
SG 8ª
74%
75%
75%
SLE 5a
59%
62%
62%
J Clin Oncol 2008; 26:778-85
NSBAP 18
NSBAP 27
13% RPC
26% RPC (AC-T-QX)
El Taxano incrementa
Respuesta Patológica
Completa
J Clin Oncol 2008; 26:778-85
Preoperative chemotherapy for women with
operable breast cancer
SG: HR 0.98, (95% CI, 0.87 a 1.09; p, 0.67)
14 estudios
5,500 pts
QT Neo vs Ady
Seguimiento 12-124m
SG en RPC
HR 0.48, (95% CI, 0.33 a 0.69; p < 0.004)
QT Neoadyuvante permite cirugía conservadora
mediante reducción en volumen
HR 0.82; 95% 0.76 a 0.89
Eventos adversos:
QT Adyuvante > QT Neoadyuvante
HR 0.69
Cochrane Database Syst Rev CD005002, 2007
NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST
CANCER: A META-ANALYSIS
Davide Mauri , Nicholas Pavlidis , John P. A. Ioannidis
Edad
N
Neo
Ady
EC
Meno
p (%)
Régimen
Años
Segu
(meses)
Avril et al.
272
53
53
T2-3 N0-1
54
EVM, ETV (6/6)
1985-89
124
Semiglazov et
al.
271
50
51
IIB, IIIA
Sin
datos
TMF (1-2/6)
1985-90
53
Scholl et al.
196
(181)
49
51
T2-3, N01b
37
FAC (2/6)
1983-89
54
Scholl et al.
414
(390)
45
45
T2-3, N01b1
0
FAC (4/4)
1986-90
105
Makris et al.
309
(293)
56
55
T0-4 N0-1
61
MM/TAM (4/8))
1990-95
48
NSABP B-18
1523
(1493)
50
50
T1-3N0-1
49
AC (4/4)
1988-93
114
Gazet et al.
210
52
53
T1-4 N0-2
63
Gsr, Frm, MMM
(4/8)
1990-93
>60
Van der Hage
et al
698
≤ 50
≤ 50
T1c-4b
N0-1
45
FEC (4/4)
1991-99
56
Danforth et al.
53
49
43
II
40
FLAC/G-CSF
(5/5)
1990-95
108
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 188-94.
NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST
CANCER: A META-ANALYSIS
Davide Mauri , Nicholas Pavlidis , John P. A. Ioannidis
MUERTE
RECURR DIST
PROGR ENF
RECURR LOCORR
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 188-94.
NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST
CANCER: A META-ANALYSIS
Davide Mauri , Nicholas Pavlidis , John P. A. Ioannidis
Estudio
Resp Clínica
RPC
Completa (%)
Parcial (%)
Avril et al.
33
30
D
Semiglazov et al.
12
57
29
Scholl et al.
13
32
D
Scholl et al.
24
42
D
Makris et al.
22
61
7
NSABP B-18
35
43
13
Gazet et al.
25
26
D
Van der Hage et al
7
42
4
Danforth et al.
65
12
20
SIN DIFERENCIAS.
Riesgo de muerte. 1.0
Riesgo de progresión 0.99
Recurr distancia. 0.94
Recurr locorreg
RR 1.22 ( IC 1.04- 1.43)
(RT sin Qx)
RPC 4 – 29 %.
Qx conservadora 28-89 %.
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 188-94.
CONCLUSIONES
Permite cirugía
conservadora
Sin diferencias en SVG,
SVLR vs Adyuvancia
Neoadyuvancia
Taxanos incrementa RP
Correlación con SV y RP
Respuesta patológica completa
Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term
Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer
SUPERVIVENCIA
1,118 pacientes en el MD Anderson Ca de Mama
EC I-III 1985-2004.
Todos QT Neoadyuvante
% RPC
FAC
T – FAC
Triple negativo
NO triple negativo
p
20%
5%
0.0001
17%
0.0072
RPC No Triple Negativo
RPC Triple
Negativo
28%
Residual No Triple Negativo
Residual Triple Negativo
AÑOS DESDE CIRUGÍA
Liedtke. J Clin Oncol 2008;26:1275-1281
Definition and Impact of Pathologic Complete Response
on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in
Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes
Sin residual invasivo/no
invasivo. En mama y
Criterio
axila.
% de
ypT0 ypN0
6 377 pts
GerpDuo
ypTis ypN0 GeparTRio
ypT0/is ypN+ GeparQuattro
AGO1
ypT1mic ypN0/+ PREPARE
TECHNO
Residual invasivo
Otro superior
microscópico en mama.
Permite Gg +
Sin residual invasivo en
mama y axila.
pacientes
Permite in situ en mama
15
4.8
2.9
7.5
69.8Sin residual invasivo en
mama. Permite in situ
en mama y Gg +
J Clin Oncol 2012;30.
TIPO RESPUESTA PATOLOGICA
TODOS
CARACTERISTICAS
EDAD
Menor
edad,
mayor RPC
Menor T,
mayor RPC
GANGLIOS
Menor Gg,
mayor RPC
+ Otro
+/- Ductal
- Lobulillar
J Clin Oncol 2012;30.
TIPO RESPUESTA PATOLOGICA
TODOS
CARACTERISTICAS
tivo
+ Grado.
+RPC
RH Neg.
+RPC
Her2 con
Trastuzumab
+RPC
Her2 y Triple
Negativo
J Clin Oncol 2012;30.
% Pacientes
% Pacientes
Supervivencia libre enfermedad. Meses
Supervivencia Global. Meses
Mejor pronóstico para SLE y SG : ypT0 ypN0
Peor pronóstico: ypT0/is ypN+
Las pacientes con yp sin cambio tras QT Neo,
peor pronóstico (T, N)
J Clin Oncol 2012;30.
Luminal A
Luminal B (Her2 Neg)
Luminal B (Her2 Pos)
Subtipos beneficiados de la
Respuesta Patológica Completa
Her2 Positivo
Negativo
Luminal Triple
B Her2
negativo
Her 2 sobre exresado
Triple Negativo
J Clin Oncol 2012;30.
DENSIDAD DE DOSIS
SECUENCIAS
WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN
OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE
EVERY 3 WEEKS
Marjorie C. Green, Aman U. Buzdar, Terry Smith
Paclitaxel 225mg/m2
IC 24 hrs c/3 sem x 4 c
OBJETIVOS:
SG, SVLP.
Tasas Respuestas
N (+)
Paclitaxel 150 mg/m2 IC 3 h
c/sem x12 sem (3-1)
N (-)
Paclitaxel 80 mg/m2 IC 3 h
c/sem 12 sem
FAC (500/50/500) x 4c
258 pacientes
T1-3, N0-1, M08
110 (N+), 148 (N-)
J Clin Oncol 2005;23:5983-5992
WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN
OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE
EVERY 3 WEEKS
Marjorie C. Green, Aman U. Buzdar, Terry Smith
Trisem
Seman
P
RCG
71
77
NS
RCP
24
34
RCC
47
43
15.7
28.2 %
RPC
NO IN SITU
C/3 SEMANAS
RPC
0.02
SEMANAL
P
RE + y/o RP +
RE/RP -
RE + Y/O RP +
RE/RP -
11 %
23 %
22 %
48 %
0.07
J Clin Oncol 2005;23:5983-5992
CUAL ES LA MEJOR SECUENCIA???
AUTOR
No. Pacientes
Esquema QT
Resultados
Miller
(2005)
35
34
*A → Doc (DD)
*Doc → A (DD)
RPc 8.6%
RPc 17%
Earl
( Neo-tANGO)
(2009)
813
(Total)
EC → Pac (+G) (DD)
Pac (+G) → EC (DD)
RPc: 15%
RPc: 20%
Álvarez
(2010)
1414
T → A (84%)
A → T (16%)
RPc 20.9%
RPc 12.4%
Breast Cancer Res Treat 2005;89:187
Proc. Ann. Soc Clin Oncol 2009;27(suppl:abstr 522)
Proc Amm Soc Clin Oncol 2010; abstr 548
CONCLUSIONES
Drogas útiles:
Secuencia:
Antraciclinas
Taxanos  Antraciclinas
Taxanos
RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA
(Sólo mejora RPC, SVLE y SVG ??)
ESQUEMAS
De acuerdo a grupo histológico
Densidad Dosis Paclitaxel
RH (-) mejor respuesta a antraciclinas
Edo. Ganglionar post QT (predictor)
Triple negativo
QT NEOADYUVANTE TRIPLE NEGATIVO.
TAXANOS Y ANTRACICLINAS
Referencia
Población Tratamiento
Basal o TN
RPC en
TN %
SLE en TN
Carey 2007
107 pts
EC II-III
Retrospectivo
Adria-Ciclo +/- Txt
34
27%
SLE a 4ª:
71%
Liedtke 2008
1118 pts
EC I-III
Retrospectivo
T-FAC
255
22%
SLP a 3ª:
63%
Le Tourneau
2007
96 pts
EC IIB-III
Retrospectivo
FAC x 4 vs FEC x 4
43
28.6%
NA
Bidard 2008
293 pts
T1-4, Nx
Retrospectivo
FAC x 6 vs FAC x 6
120
17%
NA
ANTRACICLINAS Y TAXANOS ALCANZAN 17-28% RPC
QT NEOADYUVANTE TRIPLE NEGATIVO.
PLATINOS
Referencia
Población Tratamiento
Basal o TN
RPC en
TN %
SLE en TN
Gronwald
2009
25 pts
EC I-III
BRCA 1+
Prospectivo
Cisplatino x 4 ciclos
25
72%
NA
Sikov 2009
55 pts
TN
CBP c/4sem + Txl semanal 12
67%
NA
Leone 2009
674 pts
Loc Avanz
Retrospectivo
CDDP o CBP + Docetaxel
+/- AC x 4
125
34%
NA
Frasci 2008
74 pts
EC II-III
Prospectivo
CDDP/Epi/Txl x 8sem
OP CMF o FEC
74
62%
SLE a 5ª:
76%
LOS AGENTES PLATINADOS SON ACTIVOS
EN TRIPLE NEAGATIVO
PAPEL CISPLATINO EN
NEOADYUVANCIA TRIPLE NEGATIVO
% RPC
70
62
60
50
34
40
30
20
TN
27
22
NTN
17
11
11
4
10
0
0
Leone
N=125
Frasci
N=74
0
Liedtke
N=255
Bidard
N=120
Carey
N=34
Antraciclinas + Taxanos
Liedtke. J Clin Oncol 2008;26:1275-1281
Bidard. Ann Oncol 2008;19(7): 1261–5
Carey. Clin Cancer Res 2007:13(8): 2329–34
Platinos
Leone. J Clin Oncol 2009;(27), Abstr (625)
Frasci. Ann Oncol 2009;20(7): 1185–92
EXISTE BENEFICIO DE AGREGAR
PLATINOS A UN SUBGRUPO ??
<50 años con mutación de BRCA1
Régimen
Pacientes
RPC
RPC (%)
CMF
14
1
7%
AC
23
5
22%
FAC
28
6
21%
AT
25
2
8%
Cisplatino
12
10
83%
Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer
patients. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):15s. [abstr502].
Cisplatino
Utilizar tratamiento
estándar
RPc 34% (67%)
TRIPLE
NEGATIVO
Cisplatino mejora RPC
(No es estándar)
Cisplatino
Pacientes con mutación
BRCA1
TERAPIA BLANCO
Bevacizumab
NSABP
GEPAR
T → AC +/- BEva
AC → T +/- Beva
RPC sin Beva (1º y axila)
23%
14.9%
RPC con Beva (1º y axila)
27.6%
18.4%
RPC en RH pos
Sin Beva
Con Beva
11 %
16.8%
7.7%
7.8%
RPC en RH neg
Sin Beva
Con Beva
47%
51%
27.9%
39.3%
Diseño
N Engl J Med 2012;366:299-309
N Engl J Med 2012;366:310-20.
CONCLUSIONES
Hasta el momento NO se
recomienda su uso
No se ha observado
beneficio
TERAPIAS
BLANCO
GEPARQUINTO
RPc 15 vs 17.5% (NS)
NSABP B-40
BA en RPC 4%
RH (-) vs (+)???
Her 2 positivo
HER 2 sobre expresado
Sobreexpresión de HER2 en
15- 25% de CaM
Normal (1x)
~ 25,000-50,000 receptores
HER2
Sobreexpresión
HER2 (10-100x)
hasta ~ 2,000,000
receptores HER2
Replicación celular excesiva
Mediana de supervivencia desde el diagnóstico:
Sobreexpresión de HER2
Expresión normal de HER2
3 años
6-7 años
Pegram MD, et al. Cancer Treat Res. 2000;103:57-75.
Ross JS, et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(suppl 1):S53-S71.
Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182.
Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by
adjuvant trastuzumab versus Neoadyuvant chemotherapy alone,
in patients with HER-2 positive: NOAH trial
334 pts
235 pts Her2
+
QT +
Trastuzumab
99 pts Her2 -
QT
QT
CX
RT
+/- Herceptin
Lancet 2010 Jan 30;375(9712):377-84
Supervivencia libre progresión
Con Trastuzumab
Supervivencia global
SinTrastuzumab
Con Trastuzumab
HER 2+ QT + T
HER 2+ QT
RC mama
43%
22%
0.0007
RC mama y axila
38%
19%
0.001
SinTrastuzumab
RG
87 %
74%
0.009
SLE
71 %
56 %
HR 0.59
p=0.01
SVG 3 a
87 %
79 %
Toxicidad Cardiaca G3
2%
0%
Lancet 2010 Jan 30;375(9712):377-84
Neoadjuvant Treatment with Trastuzumab in HER2Positive Breast Cancer: GeparQuattro Study.
Análisis del GeparQuattro
Pacientes con HER2 (+) vs HER2 (-)
N=445 HER 2 (+)
N= 1050 HER 2 (-)
Capecitabine in Addition to Anthracycline- and
Taxane-Based Neoadjuvant Treatment in
Patients With Primary Breast Cancer: Phase III
GeparQuattro Study
HER-2 (+)
HER-2 (-)
RPC 31.7%
RPC 15.7%
Residual in situ 14.2%
Residual in situ 5.2%
Predictor de respuesta
(RH Neg)
-
Conservación mama:
63.1%
Conservación mama: 64.7%
JCO 2010;28:2024-2031.
Efficacy of Neoadjuvant Therapy With Trastuzumab Concurrent
With Anthracycline- and Nonanthracycline-Based Regimens for
HER2-Positive Breast Cancer
MD Anderson 2001-2009
300pts, Her 2+. Manejo con QT Neoadyuvante
PH x 4c
FECH x 4c
Cirugía
H x 1 año
Las antraciclinas
incrementan RPC
La calidad de la
RPC es superior
con antraciclinas
(SLR y SG)
TCH x 6c
Cirugía
H x 1 año
PH - FEC
TCH
p
RPC
60.6%
43.3%
0.016
SLRecaida 3 años
93%
71%
0.001
SLRecaida 3 años en RPC
97%
88%
0.008
SG a 3 años
96%
86%
0.008
SG a 3 con RPC
100%
92%
0.001
Cancer 2012 May 1;118(9):2385-93
Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and
trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or
early HER2-positive breast cancer (NeoSphere)
407 pts. Her 2. QT neoadyuvante. Operable
Multicéntrico
Trastuzumab
Docetaxel
Trastuzumab
Pertuzumab
PertuzumabPertuzumab
Pertuzumab
Docetaxel
Trastuzumab
Trastuzumab
Trastuzumab
Trastuzumab
Docetaxel Docetaxel
Resp Patol
completa
29
RPC y Gg neg
21.5
PC t Gg pos
7.5
RPC en RH pos
RPC en RH neg
Pertuzumab
Pertuzumab
Docetaxel
Docetaxel
45.8
16.8
24
39.3
Cirugía
11.1
17.7
6.5
5.6
6.3
20
23
5.9
17.4
36.8
63.2
27.3
30
Lancet Oncol 2011; on line 7 dic 2011.
Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive
early breast cancer: NeoALTTO
455 pts
Her2 positivo
T2-T4b
6 sem
12 sem
149 pts
152 pts
Lapatinib 1500mgs
Trastuzumab
4mg/m2 – 2mg/m2
Trastuzumab
Lapatinib 1000mgs
Paclitaxel 80mg/m2
Paclitaxel 80mg/m2
Lapatinib
Trastuzumab
Trastuzumab +
Lapatinib
Lapatinib 1500mgs
Trastuzumab –
2mg/m2
Trastuzumab
Lapatinib 1000mgs
154 pts
Paclitaxel 80mg/m2
CIRUGÍA
52 sem
Lancet 2012; 379: 633–40
Lapatinib
Trastuzum
Lapatinib +
Trastuzum
Diarrea
23.4
2
21.1
Hepática
18.1
7.4
10.6
Neutrop
15.9
2.6
8.5
Cutánea
6.5
2.7
6.6
Respuesta %
Respuesta %
Es posible que la
combinación de QT +
Trastuzumab + Lapatinib
incremente la RPC
Mayor % en RH negativos
G3-4 %
RH positivos
RH negativos
Lancet 2012; 379: 633–40
No. pts Fase
Noah
QT
Terapia Her2
RPC (1º y
axila)
III
AT – T o CMF
AT – T o CMF
Trastuzumab
-
38
19
Gepar
Quattro
1,509
(445)
III
EC – Txt o Capec
EC – Txt o Capec
Trastuzumab
-
16
31
NeoSphere
417
II
Docetaxel
Docetaxel
Docetaxel
No QT
Trastuzumab
Pertuzumab
Trastuzumab y pertuzumab
Trastuzumab y pertuzumab
22
18
39
11
NeoAltto
455
III
Paclitaxel
Paclitaxel
Paclitaxel
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab y Lapatinib
28
20
47
Gepar
Quinto
594
III
EC y Docetaxel
EC y Docetaxel
Trastuzumab
Lapatinib
45
30
Cher Lob
121
II
Paclitaxel y FEC
Paclitaxel y FEC
Paclitaxel y FEC
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab y Lapatinib
25
26
47
NSABP 41
529
III
AC – T
AC – T
AC – T
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab + Lapatinib
49.1
47.4
60.4
Conclusiones QT neoadyuvante
Permite llevar a la paciente a Cirugía conservadora
(hasta en 60 - 81%)
De manera global, sin diferencia en SG vs QT ADY
Mejor apego a dosis total de Quimioterapia vs ADY
Beneficio en SG: RPC > RP > EE > PE con QT
RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA
Triple negativo: 17-62%
En Receptores positivos: 11-22%
En Her 2 (manejo con Anti Her): 23-63%
Fármacos comunes a todos grupos
Antraciclinas y Taxanos
Beneficio en secuencia Taxano → Antraciclina
Beneficio en Densidad de dosis Paclitaxel
Diferentes fármacos para cada subtipo histológico
Triple Negativo: Cisplatino y Bevacizumab
Her2 Positivo: Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib
En Her 2 positivo
Se incrementa la RPC al combinar terapia anti Her,
riesgo toxicidad
QT ADYUVANTE
• Eliminar micrometástasis
• Disminuir riesgo recurrencia
• Incrementar supervivencia
global
Hunt, Robb. Breast Cancer. Springer Science. 2ª Edición 2008
QT ADYUVANTE EN MAMA
Reducción Recurrencia 30%
Alto riesgo
Reducción Recurrencia 1%
Bajo riesgo
Hunt, Robb. Breast Cancer. Springer Science. 2ª Edición 2008
QT ADYUVANTE
Factores a considerar
RH - Her2Neu
Edad
Afección ganglionar
Comorbilidades
Tamaño y grado tumoral
Estado menopáusico
Decisión de la paciente
NCCN Guidelines Version 3.2013
Breast Cancer
QT ADYUVANTE EN MAMA
Guías NCCN
St. Gallen
Adjuvant! Online
Oncotype Dx
MammaPrint
QT ADYUVANTE EN MAMA
Categorías de Riesgo, St. Gallen 2007
Bajo
Ganglios Negativos y todas las siguientes:
pT 2 cm
Grado 1
Ausencia de invasión vascular
RE y/ó RP (+)
Her2/neu (-)
35 años
Intermedio
Ganglios Negativos y una de las siguientes:
pT >2cm
Grado 2-3
Presencia de invasión vascular
RE y/o RP ausentes
Her2/neu (+++) o amplificado
<35 años
1-3 Ganglios positivos y:
RE y/o RP (+)
Her2/neu (-)
Alto
1-3 Ganglios positivos y:
RE y/o RP (-)
Her2/neu (+++) o amplificado
4 Ganglios positivos
Annals of Oncology 2007;18(7):1133-1144
QT ADYUVANTE EN MAMA
Categoría de
Riesgo
Respuesta Endócrina
Respuesta Endócrina
incierta
Sin respuesta
endócrina
Bajo
Hormonoterapia sola
Hormonoterapia sola
Intermedio
Hormonoterapia sola
QT  Hormonoterapia
Trastuzumab
QT  Hormonoterapia QT
QT  Hormonoterapia
Trastuzumab
QT  Hormonoterapia QT
Trastuzumab
Trastuzumab
Trastuzumab
-------------
Trastuzumab
Her2+
Alto
Her2+
Annals of Oncology 2007;
18(Supplement6):vi63–vi65
Annals
of Oncology 2007;18(7):1133-1144
QT ADYUVANTE EN MAMA
Subtipo
Tratamiento
Notas
Luminal A
Hormonoterapia
QT en caso de riesgo por ganglios
Luminal B (Her2 negativo)
Hormonoterapia +/Quimioterapia
Considerar QT en nivel bajo de RH
Luminal B (Her2 positivo)
Quimioterapia + Terapia anti Her2
+ Hormonoterpia
Her 2 +++ (no luminal)
Quimioterapia + Anti Her2
Triple Negativo
Quimioterapia
Tipos especiales
Sensible hormono (cribiforme,
medular, mucinoso)
No sensible hormono (apócrino,
medular, adenoideo quístico,
metaplástico)
T1a pueden considerarse para
observación
Hormonoterapia
Quimioterapia
Medular y adenoideo quístico
puede no requerir QT en Gg
negativos
Annals of Oncology 22:1736–1747,2011
QT ADYUVANTE EN MAMA
Información clínico-patológica.
Edad, comorbilidades, RH,
tamaño tumoral, grado
histológico, estado ganglionar
y tratamiento adyuvante.
Pronóstico SV a 10 años
Selección tratamiento
www.adjuvantonline.com
A Multigene Assay to Predict Recurrence of
Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer. NSABP B14
85% sin
recaída
a 10 años
1
% sin recaída sistémica
668 pts/2892
NSABP B14
N (-), RH (+)
Adyuvancia
con
Tamoxifeno vs
Placebo
2
21/ 250 genes
1
P <0.001
2
P <0.001
Años
Categoría
% pts
% Recurrencia a 10ª
Bajo (<18)
51
6.8
Intermedio (18-30)
22
14.3
Alto (≥31)
27
30.5
Paik. N Engl J Med 2004;351:2817-26
Gene Expression and Benefit of Chemotherapy in Women With Node-Negative,
Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer.
NSABP B20
Paik. J Clin Oncol 2006. 24:3726-3734.
Hormone Therapy With or Without Combination Chemotherapy in Treating
Women Who Have Undergone Surgery for Node-Negative Breast Cancer
(The TAILORx Trial)
Ganglios Neg, RH-Pos
Oncotype DX™
RS 11-25
RS <10
Hormonoterapia
Hormonoterapia
vs
Quimioterapia +
Hormonoterapia
RS >25
Quimioterapia
+
Hormonoterapia
SVG 10 años
Número de Genes
70
Tejido
Fresco/Congelado
Pacientes candidatos
Ganglios negativos, RE+ ó -, <61 años,
TT 5cm
Reporta
Supervivencia a 10 años
Riesgo
Bajo
Riesgo
Alto
Riesgo
SVG 10 años
Bajo
96%
Alto
50%
J Nat Cancer Institute 2006;98(17):1183-1192
N Engl J Med 2002;347(25):1999-2009
QT ADYUVANTE EN MAMA
RE(+), RP(+) Her2 (-)
≤ 5mm o
microinv.
N0
Considerar HT
N mi
HT +/- QT
T1-T3
N0 o mi
RH +
Her 2 -
> 5mm
N+
21
genes
Bajo
HT
Interm
HT +/- QT
Alto
QT + HT
No
hecho
HT +/- QT
HT + QT
NCCN Guidelines Version 3.2014
Breast Cancer
QT ADYUVANTE EN MAMA
RE(-), RP(-), HER2(-)
≤ 5mm o
microinv.
T1-T3
N0 o mi
RH +
Her 2 +++
N+
*** 0.6-1 cm, N (-):
PLV intramamaria, alto grado, RH (-)
Categoría 2B
N0
Vigilancia
N mi
Considerar QT
6-10mm
Considerar QT ***
> 10mm
Quimioterapia
(Categoría 1)
Quimioterapia
(Categoría 1)
NCCN Guidelines Version 3.2013
Breast Cancer
Indicaciones NCCN:
N(+), T >1 cm o N(-), RH (-), T>1cm, Categoría 1
Oncotype Dx, en T 0.6-1cm, N (-), RH (+), Her2 (-), 2A
Estimación recurrencia y beneficio de QT
Beneficio SLE 10ª. QT adyuvante, grupo alto riesgo
Esquema
Fármacos
AC – T
Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel dosis densas
TC
Docetaxel, Ciclofosfamida
FAC
5-FU, Adriamicina, Ciclofosfamida
FAC – T
5-FU, Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel
TAC
Docetaxel, Adriamicina, Ciclofosfamida
AC
Adriamicina, Ciclofosfamida
FEC
5FU, Epirrubicina, Ciclofosfamida
FEC – T
5FU, Epirrubicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel
EC
Epirrubicina, Ciclofosfamida
CMF
Ciclofosfamida, Metotrexate, 5 FU
NCCN Guidelines Version 3.2013
Breast Cancer
Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment
in Operable Breast Cancer
Bonadonna et al.
n=386
Cáncer de mama
Ganglios +
Mastectomía
Radical
n=207
Quimioterapia
(CMF 12 ciclos)
n=179
Observación
Ciclofosfamida: 100mg/m² VO Día 1-14
Metotrexate: 40mg/m² IV D1 y D8
5-Fluorouracilo: 600mg/m² IV D1 y D8
N Engl J Med 1976;294:405-410
Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment
in Operable Breast Cancer
Bonadonna et al.
RECURRENCIA A 27 MESES DE SEGUIMIENTO
Observación
CMF
p
Global
24%
5.3%
0.00001
1-3 ganglios
16.8%
3.6%
0.01
 4 ganglios
40.7%
8.8%
0.001
Premenopáusica
24.3%
5.2%
0.01
Postmenopáusica
23.7%
5.3%
0.001
T1
18.1%
5.5%
0.23
T2
22.7%
4.5%
0.0001
T3
8.1%
8.3%
0.1
N Engl J Med 1976;294:405-410
30 years’ follow up of randomised studies of adjuvant CMF
in operable breast cancer
Gianni Bonadonna et al.
Obs
CMF
47%
58%
Tasa recurrencia distancia
Observación
CMF
HR
p
SLE 28.5ª
22%
29%
0.71
0.005
SG 28.5ª
16%
25%
0.79
0.04
BMJ 2005;330:1-6
QT ADYUVANTE
ANTRACICLINAS
Two Months of Doxorubicin-Cyclophosphamide With and Without Interval
Reinduction Therapy Compared With 6 Months of CMF in Positive-Node Breast
Cancer Patients With Tamoxifen-Nonresponsive Tumors.
NSABP B15 - Bernard Fisher et al.
n= 734
AC 4 ciclos
n= 2194
Ca mama operable
Oct 1984-1988
Adriamicina: 60mg/m² IV
Ciclofosfamida: 600mg/m² IV
Cada 21 días
Ciclofosfamida: 750mg/m² IV
Metotrexate: 40mg/m² IV D1 y D8
5-FU: 600mg/m² IV D1 y D8
Cada 28 días
Mastectomía o
Tumorectomía
n= 728
AC 4 ciclos,
6 meses: CMF x 3
n=732
CMF 6 ciclos
(convencional)
Objetivos: SLE, SLED y SG
JCO, Vol 8, No 9 (September), 1990: pp 1483-1496
Two Months of Doxorubicin-Cyclophosphamide With and Without Interval
Reinduction Therapy Compared With 6 Months of CMF in Positive-Node Breast
Cancer Patients With Tamoxifen-Nonresponsive Tumors.
NSABP B15 - Bernard Fisher et al.
Distancia
JCO, Vol 8, No 9 (September), 1990: pp 1483-1496
Doxorubicin with fluorouracil and cyclophosphamide (FAC regimen) versus
methotrexate with fluorouracil and cyclophosphamide (CMF regimen) as adjuvant
chemotherapy for operable breast cancer:
A study by the GEICAM group (8701)
n= 985
T1–3 N0–2 M0
Nov 1987- Dec 1991
5 Fluorouracilo: 500mg/m² IV
Adriamicina: 50mg/m² IV
Ciclofosfamida: 500mg/m² IV
Cada 21 días
n= 480
FAC
6 ciclos
Cirugía
n= 505
CMF
6 ciclos
Objetivos: SLE y SG
Ciclofosfamida: 600mg/m² IV
Metotrexate: 60mg/m² IV
5-Fluorouracilo: 600mg/m² IV
Cada 21 días
Annals of Oncology 14: 833–842, 2003
Doxorubicin with fluorouracil and cyclophosphamide (FAC regimen) versus
methotrexate with fluorouracil and cyclophosphamide (CMF regimen) as adjuvant
chemotherapy for operable breast cancer:
A study by the GEICAM group (8701)
Parámetros de Supervivencia
Seguimiento
Todos
SLE (años)
SVG (años)
SLE p=0.046
SLE p=0.379
SLE p=0.056
SVG p=0.0378
SVG p=0.839
SVG p=0.180
Annals of Oncology 14: 833–842, 2003
Estudio
MA5
FASG
Belga*
N
Esquema
SVLE5a
SVG5a
HR
351
359
FEC
CMF
63%
53%
77%
70%
23%
276
289
FEC100
FEC50
66.3%
54.8%
77%
70%
25%
255
267
255
FEC100
EC60
CMF
80%
72%
78%
92%
89%
91%
* 3 años de seguimiento
27%
11%
J Clin Oncol 2001,19:3103-10
J Clin Oncol 2005;23:5166-70
J Clin Oncol 2005;23:2686-93
Randomized Trial of Intensive Cyclophosphamide, Epirubicin,
and Fluorouracil Chemotherapy Compared With CMF in Premenopausal Women
With Node-Positive Breast Cancer.
Mark N. Levine et al.
n= 710
Ca mama operable
Ganglios +
Dec 1989- Jul 1993
5 Fluorouracilo: 500mg/m² D1 y D8
Epirubicina: 60mg/m² D1 y D8
Ciclofosfamida: 75mg/m² VO D1-14
Cada 21 días
Ciclofosfamida: 100mg/m² VO D1-14
Metotrexate: 40mg/m² IV D1 y D8
5-FU: 600mg/m² IV D1 y D8
Cada 28 días
n= 351
FEC
6 meses
Mastectomía o
Tumorectomía +
DRA + RT
n= 359
CMF
6 meses
FEC
(n = 351)
CMF
(n = 359)
Valor p
SLR 5 años
63
53
.009
SG 5 años
77
70
.03
Objetivos
J Clin Oncol. 1998;16:2651-2653.
Randomized Trial Comparing Cyclophosphamide, Epirubicin, and Fluorouracil With
Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Premenopausal Women
With Node-Positive Breast Cancer: Update of
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5
100
100
80
80
62%
52%
60
60
SG
SLR
Mark N. Levine et al.
40
45%
HR=1.31 P: 0.007
20
58%
40
HR=1.18 P: 0.085
20
FEC
CMF
0
FEC
CMF
0
0
5.0
Años
10.0
0
5.0
10.0
Años
J Clin Oncol 23:5166-5170. 2005
CMF es mejor a Observación en SLR y SG
AC 4 ciclos ó EC = CMF 6 ciclos
FAC 6 ciclos (ó FEC) > CMF x 6 en SLR, SG (FAC)
QT basada en antraciclinas mejora SLR Vs No QT
QT antraciclinas, reduce riesgo mortalidad Vs No QT
QT ADYUVANTE
TAXANOS
Paclitaxel After Doxorubicin Plus Cyclophosphamide
As Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer:
Results From NSABP B-28
Eleftherios P. Mamounas et al.
n= 3060
T1–3 N0–1 M0
Ago 1995- May 1998
Márgenes (-)
Ganglios (+)
Adriamicina: 60mg/m²
Ciclofosfamida: 600mg/m²
Cada 21 días
Adriamicina: 60mg/m²
Ciclofosfamida: 600mg/m²
Paclitaxel: 225mg/m²
Cada 21 días
AC
ACT
Raza blanca
n= 1529
T 2cm
AC
>2-4cm4 ciclos
>4cm
n= 1531
1-3 ganglios
AC
4-9 ganglios
4 ciclos
10 ganglios
85.6%
85%
60%
58.4%
32.3%
32.5%
7.6%
9%
3.9%
4.2%
Mastectomía
53.6%
53.4%
RE+
66.3%
65.7%
70%
26.2%
69.9%
Paclitaxel
4 ciclos
25.9%
Objetivos: SLE y SG
J Clin Oncol 2005;23:3686-3696
Paclitaxel After Doxorubicin Plus Cyclophosphamide
As Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer:
Results From NSABP B-28
Eleftherios P. Mamounas et al.
SLE
Supervivencia Global
J Clin Oncol 2005;23:3686-3696
Improved Outcomes From Adding Sequential Paclitaxel but Not From Escalating
Doxorubicin Dose in an Adjuvant Chemotherapy Regimen for Patients With NodePositive Primary Breast Cancer
CALGB 9344 - I. Craig Henderson et al.
n= 3121
T1–3 N0–1 M0
May 1994- Abr 1999
Márgenes (-)
Ganglios (+)
Adriamicina: 60, 75 o 90mg/m²
Ciclofosfamida: 600mg/m²
Paclitaxel: 175mg/m²
Cada 21 días por 4 ciclos
Filgastrim 5 mcg/kg/d,
Ciprofloxacino, 750 mg cada 12 hrs
n= 1048
AC x 4
A: 60mg/m²
n= 1040
AC x 4
A: 75mg/m²
n= 1033
AC x 4
A: 90mg/m²
Objetivo 1º: SLE,
Objetivos 2º: SG, Toxicidad
Paclitaxel
4 ciclos
No Paclitaxel
J Clin Oncol 2003;21:976-983
Improved Outcomes From Adding Sequential Paclitaxel but Not From Escalating
Doxorubicin Dose in an Adjuvant Chemotherapy Regimen for Patients With NodePositive Primary Breast Cancer
CALGB 9344 - I. Craig Henderson et al.
AC
ACT
Raza blanca
83%
84%
Pre-menop
62%
Recurrencia
pT 2cm
Dosis Doxo
35%
HR
p
61%
35%
60 v 90 mg/m2
NS
pT >2-5cm
53% 0.97 52%
60 v 75 mg/m2 0.99 NS
pT >5cm
12% 0.83 13%
Taxol vs No TXL
0.0023
Muerte
1-3
ganglios
47%
SLE
64%
%
58%
46%
Dosis Doxo
4-9 ganglios
42% 0.91 42%
60 v 90 mg/m2
NS
60 v 75 mg/m2
NS
10 ganglios
12% 0.96 12%
Taxol vs No TXL 0.82 0.0064
RH+
66%
67%
Mastectomía
70%
69%
J Clin Oncol 2003;21:976-983
Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus
Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer.
US Oncology Research Trial 9735
Stephen Jones et al.
Objetivo 1º: SLE
Objetivo 2º: SVG
RH+
n= 510
AC
4 ciclos
Edad media
n= 506
TC
4 ciclos
TC
AC
73%
69%
n=1016
Jul 1997- Ene
2000 49%
0 ganglios
48%
Ca mama EC I-III
1-3 ganglios
41% o 42%
Mastectomía
Tumorectomía
+ DRA9%
4 ganglios
11%
Adriamicina: 60mg/m²
Ciclofosfamida: 600mg/m²
Cada 21 días
52
51
Docetaxel: 75mg/m²
Ciclofosfamida: 600mg/m²
Cada 21 días
J Clin Oncol 2006 24:5381-5387
Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus
Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer.
US Oncology Research Trial 9735
Stephen Jones et al.
Supervivencia
Global
Supervivencia
Libre de
Enfermedad
Seguimiento: 5.5 años
SLE:
TC 86% Vs AC 80%
HR: 0.67
p=0.015
SVG:
TC 90% Vs AC 87%
HR: 0.76
p=0.13
J Clin Oncol 2006 24:5381-5387
Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit
Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide:
7-Year Follow-Up US Oncology Research Trial 9735
Stephen Jones et al.
7 años
TC 81% Vs AC 75%
HR: 0.74, p=0.033
7 años
TC 87% Vs AC 82%
HR: 0.69, p=0.032
J Clin Oncol 2009;27:1177-1183
Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer
BCIRG 001 - Miguel Martin et al.
Objetivo 1º SLE
Objetivos 2º: SG, Toxicidad, QoL
TAC
Edad media
n= 1491
T1–3 N0–1 M0
Jun 1997- Jun 1999
Márgenes (-)
Ganglios (+)
Adriamicina: 50 mg/m²
Ciclofosfamida: 500mg/m²
5 Fluorouracilo: 50 mg/m²
Cada 21 días
Premenopausia
T1
Cirugía T2
T3
Adriamicina: 50 mg/m²
Ciclofosfamida: 500mg/m²
Docetaxel: 75mg/m²
Cada 21 días
FAC
n= 745 49
49
TAC 54.8%
56.5%
6 ciclos 42.9%
39.7%
1-3 ganglios
4 ganglios
52.6% 51.3%
n= 746 5.8%
7.7%
FAC 61.5%
62.7%
6 ciclos 38.5%
37.3%
RH (+)
76.1% 75.7%
Mastectomía
59.7% 58.8%
N Engl J Med 2005;352:2302-13
Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer
BCIRG 001 - Miguel Martin et al.
SLE, Análisis de subgrupos
Supervivencia Libre de Enfermedad
75% vs 68%
HR 0.72 p=0.001
Supervivencia Global
87% vs 81%
HR 0.70 p=0.008
N Engl J Med 2005;352:2302-13
Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer
BCIRG 001 - Miguel Martin et al.
Toxicidad
TAC
FAC
p
Anemia G3-4
4.3%
1.6%
0.003
Neutropenia G3-4
65.5%
49.3%
<0.001
2%
1.2%
0.23
Neutropenia febril
24.7%
2.5%
<0.001
Neutropenia + Infección
12.1%
6.3%
<0.001
Astenia G3-4
11.2%
5.6%
<0.001
Estomatitis G3-4
7.1%
2%
<0.001
Amenorrea
61.7%
52.4%
0.007
Diarrea G3-4
3.8%
1.8%
0.02
Mialgias
26.7%
9.9%
<0.001
Neuropatía
25.5%
10.2%
<0.001
Trombocitopenia G3-4
SIN DIFERENCIA
N Engl J Med 2005;352:2302-13
Breast Cancer Subtypes and Response to Docetaxel in
Node-Positive Breast Cancer: Use of an Immunohistochemical
Definition in the BCIRG 001 Trial
Judith Hugh et al.
Her2Neu
POSITIVO
RH(+),
HER2(-),
Ki67 Bajo
Triple
Negativo
RH(+),
HER2(+),
Ki67 Alto
J Clin Oncol 2009;27:1168-1176
Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in
node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the
phase 3 randomised BCIRG 001 trial
John R. Mackey
Supervivencia Libre Enfermedad
SLE
TAC 62% Vs FAC 55%
HR: 0.80, p=0.0043
SVG
TAC 76% Vs FAC 69%
HR: 0.74, p=0.0020
Lancet Oncol 2013; 14: 72–80
Adjuvant Docetaxel for High-Risk, Node-Negative Breast Cancer
GEICAM 9805 - Miguel Martin et al.
TAC
FAC
Objetivo 1º SLE
Objetivos 2º: SG, Toxicidad, QoL
Edad media
50
49
Premenopausia
52.9% 52.2%
T1
T2
T3
n= 106052.9% 47.8%
44.7% 49.5%
T1–3 N0 M0
2.4% 2.5%
Jun 1999- Mar 2005
Grado 1
7.1% 6.5%
Factor riesgo St Gallen
Grado 2
40.1% 44.1%
Grado 3
48.1% 44.3%
RH (+)
63.8% 67%
Mastectomía
42.3% 47.9%
Adriamicina:
50 mg/m² SLE
Objetivo primario:
Ciclofosfamida: 500mg/m²
5 Fluorouracilo: 50 mg/m²
Cada 21 días
n= 539
TAC
6 ciclos
Cirugía
n= 521
FAC
6 ciclos
Adriamicina: 50 mg/m²
Ciclofosfamida: 500mg/m²
Docetaxel: 75mg/m²
Cada 21 días
N Engl J Med 2010;363:2200-10
Adjuvant Docetaxel for High-Risk, Node-Negative Breast Cancer
GEICAM 9805 - Miguel Martin et al.
Supervivencia
Supervivencia
Libre de
Global
Enfermedad
SLE
TAC 87.8% Vs FAC 81.7%
HR: 0.68, p=0.01
HR 0.68
SVG
TAC 95.2% Vs FAC 93.5%
HR: 0.76, p=0.29
N Engl J Med 2010;363:2200-10
Adjuvant Docetaxel for High-Risk, Node-Negative Breast Cancer
GEICAM 9805 - Miguel Martin et al.
Subgrupo más beneficiado de acuerdo a RH y Her2
SLE
TAC 95.2% Vs FAC 93.5%
HR: 0.48, p=0.02
N Engl J Med 2010;363:2200-10
Esquema
Meses
Seg.
N
CALGB
9344
A (60,75,90)C (600)x4 + P
175 x 4
69
3121
NSABP
B-28
AC (60/600)x4
ACx4 + P 225x4
65
PACS 01
FEC 100x6
FECx3 D 100x3
GEICAM
9906
MDACC
94-002
Estudio
SVLE
SVG
N+
HR 0.83
P=0.0023
HR 0.82
P=0.0064
3060
N+
HR 0.83
P=0.006
HR 0.98
P=0.46
60
1999
N+
HR 0.83
P=0.014
HR 0.77
P=0.017
FEC 90x6
FEC x4 sP 100x8
47
1248
N+
HR 0.64
P=0.0009
HR 0.74
P=0.137
FACx8
P250x4-FAC x4
60
524
I-IIIB
HR 0.70
P=0.09
NR
Estudio
Esquema
Meses
seg
N
Pacientes
BCIRG
001
TACx6
FACx6
55
1491
N+
ECTO
Ax4CMFx4ATx4CMFx4ATx4CMFx4 (neo)
31
1355
E2197
AT (60/60)
AC (60/600)
53
RAPP 01
AC(60/600)x4
AT (60/75) x 4
24
SVLE
SVG
HR 0.72
P= 0.0010
HR .70
P=0.0080
T>2 cm
HR 0.66
P= 0.01
HR 0.71
P=0.71
2952
N0 o N1-3
T>1 cm
HR 1.03
P=0.70
HR 1.09
P=0.49
627
N1-3
NR
NR
Estudios aleatorios que investigan la mejor secuencia de Antraciclinas y Taxanos
AUTOR
No. Pacientes
Esquema QT
A → Doc
Doc → A
Resultados
Cardoso
(2001)
20
14
Piedbois
(2007)
*31
*34
EC → Doc (DD)
Doc → EC (DD)
IRD:E 0.97;Doc 0.81
IRD:E 0.96;Doc 0.96
Puhalla
(2008)
*28
*28
AC → Doc (DD)
Doc → AC (DD)
IRD: AC 0.98; Doc 0.82
IRD: AC 0.95; Doc 0.96
WILDIERS
(2009)
58
59
FEC → Doc (+ DD)
Doc → Fec (+ DD)
↓ dosis: FEC 5%; Doc 17%
↓ dosis: FEC 5%; Doc 3%
DD: dosis
IRD: Intensidad Relativa de Dosis
* Uso de FEC-G
IRD 100% para ambas drogas y
ambos grupos
Anticancer Res 2001;21:789
Ann Oncol 2007;18:52
J Clin Oncol 2008;26:1691
Breast Cancer Res 2009;114:103
Clinical Outcome of Two Sequences of Administering Paclitaxel
(P) and Anthracyclines (A) as Primary Systemic Therapy (PST) and
Adjuvant Chemotherapy (ACT) in Breast Cancer (BC) Patients:
M. D. Anderson Cancer Center
Retrospectivo (1994-2009). Secuencias:
Paclitaxel → Antraciclina
Antraciclina → Palitaxel
3,010 pts
Ca Mama ECI-III
QT NEOADYUVANTE
32% RH Neg
88% Her2 Neg SLR
P→A
A→P
79%
1,596
pts
61.2%
a 5ª 1,414 pts
Neoadyuvante
SG a 5ª
Adyuvante
84.2%
71.3%
P→A
A→P
P→A
A→P
(1,188, 84%)
(226, 16%)
(1,196, 75%)
(400 25%)
Taxane-Based Combinations As Adjuvant Chemotherapy of
Early Breast Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Trials
M. De Laurentiis et al.
• CONCLUSIONES
– Beneficio de agregar taxanos
• Supervivencia Global y SLE
• Independientemente de RE, Número de
Ganglios, Edad, Her2
• Grupo más beneficiado: Her2 Positivo
J Clin Oncol 2008;26:44-53
• Beneficio en agregar QT al paciente en adyuvancia.
• Supervivencia global y Supervivencia libre de recaída
• Fármacos preferidos: Antraciclinas y Taxanos
• No define subtipos (Luminal A, B, Her2, Triple Neg.)
• Presentaciones poco frecuentes
• No combinaciones ideales
Lancet 2012; 379: 432–44
Trastuzumab adyuvante empleado en más de >13,000 pacientes
tratadas en 4 estudios aleatorios
IHC, immunohistochemistry;
FISH, fluorescence in situ hybridisation
•Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med 2005; 353: 1659-1672.
•Romond EH et al. N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684.
•Slamon D et al. Oral presentation 52 at the 29th SABCS,
Metaanálisis
Supervivencia Global
HERA
n=3387
NSABP B31/N9831
BCIRG 006
FinHER
Global
The Oncologist 2008;13:620–630
CONCLUSIONES ADYUVANCIA
• Trastuzumab ofrece beneficio en SLE
↓ riesgo recurrencia: ≈ 35-45%
Beneficio en recurrencia local y a distancia
• Trastuzumab ofrece beneficio en SG
↓ riesgo de muerte: ≈ 22-48%
• Tiempo de tratamiento: 1 año
6 meses no es igual y 2 años no es superior
• Existe riesgo de cardiotoxicidad
RR 7.6 para falla cardiaca (0.4-5.1% de los pacientes tratados)
Usualmente reversible
Se minimiza con algunas estrategias
QT CA MAMA METASTASICO
Factores que influyen en selección de Tx
Edad
Síntomas
ECOG
Enfermedades Concomitantes
Predilección del Paciente
QT Adyuvante
Respuesta a QT previa
PLE: < 12 meses
Dosis Acumulada
Agresividad tumoral
Sitio, número y volumen de Mets
Mets Hepáticas
RH
HER- 2/neu (+++)
The Oncologist 2004;9:617-632
Elección de la modalidad de tratamiento…
BAJO
FACTORES PRONÓSTICOS
ALTO
SI
RH
NO
NO
Her 2
SI
> 2 a.
ILE
< 2 a.
Limitada
# de metástasis
Extensa
Hueso
Sitio de metástasis
Visceral
NO
Involucro de órganos vitales
Si
The oncologist 9:617 - 632,2004
Ann of Oncol 18:215-225, 2007
117
Elección del tratamiento …
1.- síntomas?
2.- sitio de metástasis?
3.- exposición previa a trastuzumab?
4.- exposición previa a antraciclenos?
5.- ECOG…
SISTÉMICO
ER - y/o RP
PLE corto
ER + y/o RP
Rápida progresión
PLE prolongado
visceral
TRASTUZUMAB
Terapia endocrina
refractaria
HT
HER 2 NEU +
QT
METÁSTASIS ÓSEAS
BISFOSFONATOS
Brest Cancer Research 2007;9:33-35
1º LÍNEA QT
RESPUESTAS GLOBABLES
Fármaco
1A LÍNEA %
2A LÍNEA %
ADRIAMICINA
40-50
32-36
EPIRRUBICINA
52-68
25-35
PACLITAXEL
29-63
19-57
DOCETAXEL
47-65
39-58
CAPECITABINE
20-30
20-27
GEMCITABINE
23-37
13-41
VINORELBINE
40-44
17-36
Breast Cancer Res and Treat 2005;89:S9S15
Cytotoxic and Hormonal Treatment for Metastatic
Breast Cancer: A Systematic Review of Published
Randomized Trials Involving 31,510 Women. R. Fossati
1975-1997
15 ECC
2242 pts.
TRATAMIENTO
N
ORR
HR
Poliqt vs Mono qt
2242
1.79*
0.72*
RESPUESTAS GLOBALES
Poliquimioterapia 48%
Monoterapia 34%
Antra vs No
antracilinas
5241
1.30*
0.96
SVG
RR 0.82 IC 95% 0.75-0.90
Taxanos vs No Taxanos
3643
1.29*
0.90*
J Clin Oncol 2005;16:3439-3460
Conclusiones
Enfermedad Indolente:
Menor toxicidad, modalidad secuencial (monodroga)
Antraciclinas y Taxanos
Enfermedad Agresiva:
Mayor toxicidad, prolongar PLP y SVG,
Taxano-Antraciclina
Taxano-Capecitabina
Taxano-Gemcitabina
QT BASADA EN ANTRACICLINAS
AUTOR
N
TRATAMIENTO
RG
TTP
SVG
Blomqvist et al ,
J Clin Oncol
1993;11:467-473
173
FEC 60 4 ciclos
FEC 1 ciclo
47%
30%
9.2m
5.4m
21.2m
11.8m
French Epirrubicin Study
Group,
J Clin Oncol
2000;18:3115-3124
417
FEC 75 11c
FEC 100 4c
FEC 50 8c sec
FEC 100 4c
56%
64%
10.3m
8.3m
17.9m
18.9m
47%
6.2m
16.3m
Sledge et al ,
J Clin Oncol
2000;18:262-266
231
RH+
CAF
CAF+TMX
69%
68%
13.4m
10.3m
30m
29m
Del Mastro
J Clin Oncol
2001;19:2213-2221
151
FEC 60 3s 8c
F 600 E 80 C 1g 2s 8c
49%
51%
14.3m
12.8m
32.7m
27.2m
O´Brien
J Clin Oncol
2004;15:440-449
509
DLP 50mg/m2
ADR 60mg/m2
33%
38%
6.9m
7.8m
21m
22m
DLP 50mg/m2
NVB o MMC+Vn
10%
12%
5.8m
2.1m
11m
9m
DLP
ADR
16%
15%
4.5m
3.4m
4.5m
3.4m
Keller et al
J Clin Oncol
2004;22:3893-3901
Batist et al
Anticancer Drugs
2006;17:587-595
301
No resp a
Taxol
68
Conclusiones
SVG
FAC: 50-80%
CMF: 40-60%
SVM: 10-12 meses.
 Beneficia TTP
Buena paliación.
Toxicidad aceptable.
QT BASADA EN TAXANOS
Estudios Fase III, Sin
Exposición a Antraciclinas
Referencia
N
ESQUEMA
RR
TTP
SVG
Chan et al,
J Clin Oncol
1999;17:2341-2354.
326
(174)
DOCETAXEL
ADR
47.8%
33.3%
26s
21s
15m
14m
Bishop et al,
J Clin Oncol
1999;17:2355-2364.
209
PACLITAXEL
CMF
29%
35%
5.3m
6.4m
17.3m
13.9m
Paridaens et al,
J Clin Oncol
2000;18:724-733.
331
PACLITAXEL
ADR
25%
41%
4.2m
7.5m
15.6m
18.3m
Sledges et al,
J Clin Oncol
2003;21:588-592.
739
PACLITAXEL
ADR
AP
34%
36%
47%
6.0m
5.8m
8.0m
22.2m
19m
22m
Estudios Fase III, Con
Exposición a Antraciclinas
Referencia
N
ESQUEMA
RO
TTP
SVG
Nabholtz et al,
J Clin Oncol 1999;17:14131424
203
189
Doce
Mito + Vinb
30%
12%
4.4m
2.5m
11.4m
8.7m
Jones et al,
J Clin Oncol 2005;23:55425551
225
224
Doce
Pacli
32%
25%
5.7m
3.6m
15.4m
12.7m
Sjöström et al,
Eur J Cancer 1999;35:11941201
143
139
Doce
Meto / 5FU
42%
21%
6.3m
3.0m
10.4m
11.1m
Bonneterre et al,
Br J Cancer 2002;87:12101215
86
90
Doce
5FU /Vinorel
43%
34%
6.5m
5.1m
16m
15m
O’Shaughnessy et al
J Clin Oncol 2002;20:28122823
255
256
Doce + Cape
Doce
42%
30%
6.1m
4.2m
14.5m
11.5m
Albain et al
J Clin Oncol
2004;22:5s
267
262
Pacli + Gemci
Pacli
39%
26%
5.4m
3.5m
18.5m
15.8m
Gradishar et al
J Clin Oncol
2005; 23:7794-7803
176
Paclitaxel nano
Paclitaxel
34%
NR
NR
COMBINACIÓN DE ANTRACICLINAS
Y TAXANOS
Meta-análisis: Taxanos con
Antraciclinas en cáncer de mama
metastásico
Datos individuales
De pacientes
3953 pts.
12 ECC
SVG
19.8 vs 19.2, HR 0.95, p=0.09
SVLP
7.7 vs 6.7 m RR 0.92, p <0.031
J Clin Oncol 26:1980-1986.
Esquema
Adria -- Paclit
Paclit -- Adria
Adra + Paclit
RR
34%
33%
46%
Tiemp Prog Enfer
6.2 m
5.9 m
8m
SVG m
21.1 m
22.2 m
22.4 m
Esquema
DTX 75 mg + Adria 50 mg
DXT 60mg + Adria 60 mg
DXT 100 mg -- Adria 75 mg
RR
49%
12%
21%
Tiemp Prog. Enf.
6.7 m
8.3 m
6.9 m
SVG m
11.9 m
14.5 m
13.8 m
J Clin Oncol 26:1980-1986.
Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines
As First-Line Therapy of Patients With Metastatic
Breast Cancer
Antraciclinas + Taxanos vs Taxanos
Antraciclinas vs Taxanos
Combinación
11 ECC
n: 3,953
MonoQT
Antrac
Taxanos
Antrac
Taxanos
RC
6%
10%
6%
4%
RP
40%
48%
33%
29%
EE
34%
26%
37%
40%
PE
13%
7%
16%
20%
SVLP
6.9 m
7.7 m
7.2 m
5.1 m
SVG
19.2 m
19.8 m
18.8 m
19.6 m
TPT
10.9 m
10.5 m
11.8 m
12.6 m
SVG: HR:0.97
SVLP:HR: 0.92
p: 0.34
p: 0.031
SVLP : HR: 1.19
p: 0.011
J Clin Oncol .2008.26:1980-1986
SVLP
SVG
Incremento en respuestas
57 vs 46% p= <0.001. BA 11%.
Incremento en SVLP
7.7 vs 6.7 m RR 0.92, p <0.031.
Sin beneficio en SVG
J Clin Oncol .2008.26:1980-1986
First-Line TAC vs FAC in MBC: Treatment
• CMM sin tratamiento
• Neo o Adyuvancia
TAC
Docetaxel 75 mg/m2 IV
Doxorrubicina 50 mg/m2 IV
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV
Cada 3 semanas por 6 ciclos
• DA
Doxorrubicina 240 mg/m2
Epirrucicina 400 mg/m2
FAC
5-FU 500 mg/m2 IV
Doxorrubicina 50 mg/m2 IV
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV
Cada 3 semanas por 6 ciclos
Mackey JR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 35a. (abstr 137)
RESPUESTAS
FAC
Global
55%
44%
Visceral
54%
46%
Hígado
58%
47%
Pulmón
54%
46%
Mas de 3 órganos
55%
51%
p=0.023
TIEMPO A LA PROGRESIÓN
TAC
Mackey JR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 35a. (abstr 137)
QT: ANTRACÍCLINAS + TAXANOS
Referencia
N
ESQUEMA
RG(RC)
TTP
SG
Jassem et al,
J Clin Oncol
2001;19:1707-1715
267
AP
FAC
68%(19)
55%(8)
8.3m
6.2m
23.3m
18.3m
Biganzoli et al,
J Clin Oncol
2002;20:3114-3121
275
AP
AC
58%
54%
5.9m
6.0m
20.6m
20.5m
Luck et al,
Am Soc Clin Oncol
2000;19:73ª
AGO
560
EP
EC
46%
41%
39 sem
33 sem
NA
Carmichael et al,
Proc Am Soc Clin
Oncol 2001;20:22ª
UKCCCR
705
EP
EC
67
56
6.5
6.7
13.7
13.8
QT: ANTRACÍCLINAS + DOCETAXEL
Referencia
N
ESQUEMA
RG (RC)
TTP
SVG
Mackey et al,
Proc AM Soc Clin
Oncol
2002;21:35a
484
TAC
FAC
55%(7)
44%(3)
7.2m
6.7m
21m
22m
Nabholtz et al,
J Clin Oncol
2003;21:968-975
429
AT
AC
59% (10)
47%(7)
8.6m
7.3m
22.5m
21.2m
Bontelbal et al,
Eur J Cancer Suppl
2003;1:S202.
215
AT
FAC
62%
38%
8.1m
6.6m
22.6m
16.1m
Conclusiones
Antraciclinas y Taxanos: Agentes más Activos
Incrementan la SVG, SVLP y TPT
RG: 68%
Antracíclinas + Taxanos > Taxanos
Antracíclinas > Taxanos
2º LÍNEA DE QT
MONOTERAPÍA
AGENTE
RESPUESTA
DOCETAXEL
48%
IXABEPILONA
12-48%
CAPECITABINA
20-36 %
GEMCITABINA
14-37 %
VINORELBINE
25-47 %
MITOMICINA C
21%
CISPLATINO
13%
Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:257-272
Efficacy and safety of palliative chemotherapy for patients
with advanced breast cancer pretreated with anthracyclines
and taxanes: a systematic review
22 ECC
n: 2046
TPT
SVLP
SVG
RO
Capecitabina
3.9 m 4.2 m
13.5 m
57%
Vinorelbine
3.6 m 3.8 m
12.6 m
49%
Gemcitabina
1.9 m 4.5 m
9.8 m
35%
Adriamicina
Liposomal
2.9 m
10.4 m
38%
Lancet Oncol 2011; 12: 1053–61
CAPECITABINE
Respuestas Objetivas: 20-25%
Enfermedad Estable. 30-43%
SVM: 10 – 15 meses
Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:.402
CAPECITABINE MONODROGA
Estudio
Esquema
n
SVG m
SVLP m
RG %
CAPECITABINE + TAXANOS
ESTUDIO
N
TRATAMIENTO
RG
TTP
SVG
O´Shaughnessy
J Clin Oncol
2002;20:2812-2823
256 Xel: 1.250 g + DTX 75m c/3 sem
42%
6.1m
14.5m
DTX: 100mg/m2 c/3sem
30%
4.2m
P=0.016
11.5m
P=0.001
Beslija S et al
Eur J Cancer Suppl
2005;3:118 (abst407)
100 DTX: 100 mg/m2SC
40%
7.7m
19m
68%
9.3 m
P=0.001
22m
P=0.006
46%
SIMILAR
9M
SIMILAR
24 M
progr
Xel 1.250g c/3 sem
Xel 1.250 g +
DTX: 100mg/m2 c/3 sem
Soto et al,
J Clin Oncol 2006; 24
(suppl) Abst 570
345 Xel. 1.250 g
progr
DTX: 100mg/m2 ó
PTX: 175 mg/m2
Xel 850 mg +
DTX: 75 mg/m2
Xel: 850 mg +
PTX: 175 mg/m2
65%
74%
Vinorelbine
•Respuestas Objetivas
─ Pacientes previamente tratados: 47%
─ Pacientes no tratados: 35-53%
─ Prolongación de la supervivencia
•Combinación con doxorrubicina no superior que como
agente único
• Estudios Fase II combinada con Paclitaxel, Docetaxel y
Capecitabina
Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:7
En primera línea: RO 25-30%
En esquemas combinados (2a línea después de taxanos)
 Gemcitabina + cisplatino: R.O: 39% SG: no datos
 Gemcitabina + vinorelbina: RO: 48%;
duración de respuesta: 4.8m
Combinación con Epirrubicina y Paclitaxel (GET) no
superior a FEC y con mayor toxicidad.
Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:7
Esquemas de 2º Línea
Estudio
QT
n
RR
Durac Resp
TPT
SVG m
5FU/MTX
48
12%
NA
NA
NA
DTX
44
18%
6-7 m
2-3 m
10.5 m
J Clin
Oncol 1999; 17: 485–93.
Capecitabine
182
20%
7-9 m
3m
12.6 m
Breast
Cancer Res Treat 2001; 66: 83–
87.
Gemcitabina
23
0
NA
1-9m
7.8 m
Breast Cancer Res Treat 2000;
64: 122 (Abstr 526).
PMT
32
19
NA
NA
NA
Gemcitabina/CDDP
28
39%
NA
NA
NA
Gemcitabina/Vinorelbine
29
48%
4-6 m
NA
NA
Eur J Cancer 1999; 35: 1194–201
J Clin Oncol 1998; 16: 3362–68
Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:
111a (Abstr 430
Ann Oncol 2000; 11: 495–96.
Conclusiones
NO EXISTE TRATAMIENTO ESTANDAR
Docetaxel+Gemcitabina
Paclitaxel + Gemcitabina
Docetaxel + Capecitabina
Ixebepilona + Capecitabina
ECOG
Perfil de Toxicidad
Toxicidad con esquemas de QT Previos
Sitio de Mets
# de Mets
Esquema de QT previos
TERAPIAS BLANCO
Primera Línea de tratamiento: Trastuzumab + QT
Estudios Fase III
Referencia
Tratamiento
Slamon
T + P o AC
P o AC
N de
Pacientes
(n)
235
234 HER2
RR
(%)
50
32 (P < 0.001)
TTP
(media)
Meses
SG
(Media
(Meses)
7
5 (P < 0.001)
25
20 (P < 0.01)
(IHC 2+ y 3+)
Robert
T+P
T + PCb
98
98
36
7
32
52 (P= 0.04) 12 (HR 0.66; P= 0.03) 36 (HR 0.9; NS)
Burstein
T+V
T+PoD
41
40
51
9
40 (P= 0.37) 6 (P =0.09)
Valero
T + DCb
T+D
131
131
72
10
11
72 (P =0.97) 11 (HR 0.91; P =0.57) 10 (HR 0.91; P= 0.57)
Wardley
T+D
T + DX
110
112
73
13
No Reportado
71 (P=0.717) 18 (HR 0.72; P =0.045)
Andersson
T+V
T+D
141
143
59
15
39
59 (P =1.00) 12 (HR 0.94; P =0.67) 36 (HR 1.01; P =0.98)
T: Trastuzumab ;
P: Paclitaxel;
D: Docetaxel;
A: Adriamicina;
V: Vinorelbine,
C ciclofosfamida;
X: Capecitabine
No Reportado
Cb: Carboplatino
Trastuzumab combinado como primera línea para
CaM metastásico: Ensayo clínico fase III
Paclitaxel
Pacientes con CaM
metastásico con
HER2+ (IHQ 2+/3+),
no QT previa, enf.
medible, Karnofsky ≥
60%
(N = 469)
AC adyuvante
previo
(n = 96)
Trastuzumab
+ Paclitaxel
(n = 92)
AC
No AC
adyuvante
previo
(n = 138)
Trastuzumab
+ AC
(n = 143)
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792.
Trastuzumab combinado como primera línea para
CaM metastásico: Ensayo clínico fase III
Tratamiento
RG, %
TTP (meses)
SG (meses)
QT
32
4.6
20.3
QT+
Trastuzumab
50
7.4
25.1
P < .001 para las 3 comparaciones.
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792.
QT + TRASTUZUMAB
AUTOR
Mickwitz et al,
J Clin Oncol
2009;344:783-792
n
QT
RG
%
PLE
mes
SVG
MESES
78
Capecit: 1250 mg/m2/12hrs D1-14 días
Trastuzumab: 6 mg/kg c3 semanas
48.1%
8.2m
25.5m
78
Capecit: 1250 mg/m2 cada 12hrs D1-14
27.0%
5.6m
20.4m
Marty et al,
J Clin Oncol
2005;23:4265-4274
92
DTX + Trastuzumab
61%
11.7m
31.2m
94
Docetaxel
34%
6.1m
22.7
Nicholas et al,
J Clin Oncol
2006;24:2786-2792
196
Trastuzumab 4-2mg/kg
PTX: 175 mg/m2
36%
7.1m
7.6m
52%
10.7m
13.8m
Trastuzumab 4-2mg/kg
PTX: 175 mg/m2
CPB: AUC 6
Combinaciones con trastuzumab recomendadas en
primera línea para CaM metastásico HER2+
• HER2+ sin tratamiento previo con trastuzumab: Trastuzumab más
– Paclitaxel ± carboplatino
– Docetaxel
– Vinorelbina
– Capecitabina
• HER2+ con tratamiento previo con trastuzumab: trastuzumab más
– Otros agentes de primera línea
– Capecitabina
– Lapatinib (sin QT citotóxica)
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. v2.2011.
Estudio fase III EGF100151: Lapatinib +
Capecitabina en CaM avanzado
Pacientes con CaM metastásico
o estadio IIIB/IIIC con T4 con
tratamiento previo ilimitado*
 Objetivo primario: TTP
Lapatinib
1250 mg/d VO +
Capecitabina
2000 mg/m2/d
Días 1-14 cada 21 d
Capecitabina
2500 mg/m2/d
Días 1-14 cada 21 d
 Objetivo secundario: SG, SLP, RG.
*Sin tratamiento previo con capecitabina y que haya incluido trastuzumab (CaM metastásico) o
antracicleno/taxano (CaM metastásico o adyuvante).
Geyer C, et al. N Engl J Med. 2006;355:2733-2743.
Estudio fase III EGF100151: Lapatinib +
Capecitabina en CaM avanzado
Resultado
Capecitabina
(n = 201)
Capecitabina +
Lapatinib
(n = 207†)
HR
P
TTP, semanas[1]
18.6
31.3
0.50
< .001
SG, semanas[1]
56.6
71.4
0.79
.077
RG, %[2]
13.9
23.7
--
.017
13 (6)
4 (2)
--
.045
Mets cerebrales como
primer sitio de progresión*
n (%)[2]
† n=198
en el estudio de 2008
*Análisis exploratorio
1. Cameron D, et al. Oncologist. 2010;15:924-934
2. Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;112:533-543.
Estudio fase III EGF104900: Doble bloqueo de
HER2 en CaM metastásico
Pacientes con CaM
metastásico HER2+
(FISH/IHQ3+) y progresión a
antracicleno, taxano y
trastuzumab
Lapatinib 1500 mg/d VO
(n = 148)
Lapatinib 1000 mg/d VO +
Trastuzumab 4 mg/kg → 2 mg/kg IV semanal
(n = 148)

Objetivo primario: SLP

Objetivos secundarios: SG, beneficio clínico, RG.

A pacientes con progresión después de ≥ 4 semanas con monoterapia con lapatinib
se les permitió cruzamiento para recibir trastuzumab.
Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1124-1130.
Estudio fase III EGF104900: Doble bloqueo de
HER2 en CaM metastásico
Objetivo
Lapatinib, %
(95% CI)
(n = 145)
Lapatinib/
Trastuzumab, %
(95% CI)
(n = 146)
OR
(95% CI)
p
RG*
6.9
(3.4-12.3)
10.3
(5.9-16.4)
1.5
(0.6-3.9)
.46
Beneficio clínico†
12.4
(7.5-18.9)
24.7
(17.9-32.5)
2.2
(1.2-4.5)
.01
*RP y RC confirmadas
†RP y RC confirmadas + enfermedad estable > de 6 m
Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1124-1130.
Progresión a Trastuzumab
• Los estudios tanto con lapatinib como con trastuzumab
demuestran eficacia
• No estudian la eficacia en función de la respuesta previa a
Trastuzumab (Resistentes vs. Refractarios)
• En practica clínica:
 Importancia de mantener un bloqueo anti-HER2 en
líneas subsecuentes.
 Sentido común
Pertuzumab: Mecanismo de acción
Pertuzumab-HER2 Complex
Trastuzumab-HER2 Complex
Pertuzumab
I
I
I
II
I


Inhibits HER2 dimerization with other HER family
receptors (particularly HER3)
I
I
II
I
IV

Dimerization domain
I
Trastuzumab
IV

Activates ADCC

Inhibits HER-mediated signaling pathways

Prevents HER2 domain cleavage
Activates ADCC
Inhibits multiple HER-mediated signaling
pathways
Ensayo fase III CLEOPATRA : Trastuzumab + Docetaxel ±
Pertuzumab en CaM metastásico HER2+
Pacientes con CaM metastásico
HER2+ sin tratamiento previo
para enfermedad metastásica
(N = 808)
Docetaxel 75 mg/m2 +
Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg
+ Placebo cada 3 sem
Docetaxel 75 mg/m2 +
Trastuzumab 8 mg/kg → 6 mg/kg
+ Pertuzumab 840 mg → 420 mg
cada 3 sem
• Objetivo primario: SLP (comité externo)
• Objetivo secundario: SG, incidencia de falla cardiaca y
eventos cardiacos, seguridad
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109-119
Ensayo fase III CLEOPATRA : Trastuzumab + Docetaxel ±
Pertuzumab en CaM metastásico HER2+
100
90
4.2
5.5
Patients (%)
80
70
60
74.6
50
40
ORR:
80.2%
65.2
ORR:
69.3%
0
PR
SD
PD
30
20
10
CR
20.8
1.5
14.6
3.8
Trastuzumab + Docetaxel
+ Pertuzumab
(n = 343)
1.5
Not evaluable
8.3
Trastuzumab +
Docetaxel + Placebo
(n = 336)
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109-119
Ensayo fase III CLEOPATRA : Trastuzumab + Docetaxel ±
Pertuzumab en CaM metastásico HER2+
Ptz + T + D: median 18.5 mos
Pbo + T + D: median 12.4 mos
90
80
PFS (%)
70
60
50
40
(HR: 0.62;
95% CI: 0.51-0.75;
P < .0001)
30
20
10
0
0
n at risk
Ptz + T+ D
Pbo + T + D
5
10
15
20
25
30
35
40
32
17
10
7
0
0
0
0
Mos
402
406
345
311
267
209
139
93
83
42
Stratified by previous treatment status and region
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109-119
Trastuzumab-DM1: Mecanismo de acción
Target expression: HER2
Monoclonal antibody: Trastuzumab
Trastuzumab
Cytotoxic agent: DM1
Highly potent cytotoxic agent
Linker: SMCC
Systemically stable
DM1
MCC
T-DM1
Average drug:antibody
ratio ≅ 3.5:1
T-DM1 and Pertuzumab: Mechanism
of Action
HER2 Dimer
T-DM1
Lysosome
DM1
Nucleus
Diéras V, et al. SABCS 2010. Abstract P3-14-01.
Diéras V, et al. SABCS 2010. Abstract P3-14-01.
T-DM1: Estudio fase II en pacientes HER2+
previamente tratados
• Tratamiento: T-DM1 como monoterapia 3.6 mg/kg cada 3 sem.
TDM4258[1]
(N = 112)
TDM4374[2]
(N = 110)
RG, %
25.9
32.7
Beneficio clínico, %
34.8
44.5
SLP (meses)
5.3
7.3
 HER2+ confirmados
8.2
--
 Trombocitopenia
8.0
5.4
 Fatiga
4.5
2.7
 Hipokalemia
8.9
--
Resultado
Efectos adversos grado 3/4 %
Burris HA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:398-405. 2. Krop I, et al. SABCS 2009. Abstract 5090.
Estudio fase II conT-DM1 en primera línea vs
Trastuzumab/Docetaxel en CaM metastásico HER2+
Estratificado por región (EU vs resto del mundo), tratamiento adyuvante previo
con trastuzumab, intervalo libre de enfermedad (≤ 24m vs > 24 m)
Pacientes con CaM
metastásico o
recurrencia de
localmente avanzado
HER2+ sinQT previa para
enf. metastásica
(N = 137)
•
•
•
•
PE
T-DM1 3.6 mg/kg cada 3 sem
(n = 67)
Trastuzumab
8 mg/kg dosis → 6 mg/kg cada 3
sem
Seguido de Docetaxel
75 o 100 mg/m2
(n = 70)
Sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos del estudio
Objetivo primario: SLP
Objetivos secundarios: RG, beneficio clínico, SG, calidad de vida, control de síntomas
Pacientes en el brazo trastuzumab/paclitaxel se les permitió cruzar al brazo T-DM1 al momento
de la progresión
Perez EA, et al. ESMO 2010. Abstract LBA3.
T-DM1 en primera línea vs Trastuzumab/ Docetaxel en
CaM metastásico HER2+: eventos adversos
Trastuzumab +
Docetaxel
(n = 68)
T-DM1
(n = 67)
Cualquier evento adverso
68 (100)
63 (94.0)
Evento adverso ≥ grado 3
51 (75.0)
25 (37.3)
Evento adverso serio*
15 (22.1)
13 (19.4)
45 (66.2)
39 (57.4)
31 (45.6)
1 (1.5)
5 (7.5)
7 (10.4)
27 (39.7)
29 (46.2)
14 (20.6)
32 (47.8)
31 (46.3)
24 (35.8)
Evento adverso, n (%)
Eventos adversos más comunes(cualquier grado) en el brazo
trastuzumab + docetaxel
 Alopecia
 Neutropenia
 Diarrea
Eventos adversos más comunes(cualquier grado) en el brazo T-DM1
 Nausea
 Fatiga
 Fiebre
*Que resulte en muerte, situaciones que ponen en peligro la vida, hospitalización, prolongación de una
hospitalización previa, incapacidad persistente o significativa o defectos al nacimiento.
Perez EA, et al. ESMO 2010. Abstract LBA3.
T-DM1 en primera línea vs Trastuzumab/ Docetaxel en
CaM metastásico HER2+: eventos adversos
Grado NCI
CTCAE
Trastuzumab + Docetaxel
(n = 68)
T-DM1
(n = 67)
Neutropenia
3
4
6 (8.8)
30 (44.1)
(0)
(0)
Leucopenia
3
4
12 (17.6)
5 (7.4)
(0)
(0)
Neutropenia grave y
fiebre
3
4
6 (8.8)
1 (1.5)
(0)
(0)
Neumonía
3
4
1 (1.5)
0 (0)
3 (4.5)
0 (0)
Hipercalcemia
3
4
(0)
(0)
1 (1.5)
1 (1.5)
Trombocitopenia
3
1 (1.5)
5 (7.5)
Efectos adversos >
grado 3, n (%)
Perez EA, et al. ESMO 2010. Abstract LBA3.
Estudio fase III MARIANNE : T-DM1 ± Pertuzumab in CaM
metastásico HER2+
PE
Trastuzumab + Taxano
(n = 364)
Pacientes con CaM metastásico
HER2+, sin tratamiento previo
T-DM1 + Pertuzumab
(n = 364)
(N = 1092)
T-DM1 + Placebo
(n = 364)
•
•
Objetivos primarios: SLP verificada por comité externo, efectos adversos
•
Diseñado para evaluar superioridad con un análisis de no inferioridad.
•
Análisis intermedio: Opinión de retirar un brazo experimental
Objetivos secundarios: SG, tiempo de falla al tratamiento (comité externo), RG,
beneficio clínico, duración de la respuesta
ClinicalTrials.gov. NCT01120184.
Estudio fase III EMILIA (TDM4370g) : T-DM1 vs
Lapatinib/Capecitabina en CaM metastásico HER2+
PE o toxicidad inaceptable
Pacientes con CaM
localmente avanzado o
metastásico después de
tratamiento con un taxano y
trastuzumab
(N = 980)
T-DM1 cada 3 sem
(n = 490)
Lapatinib + Capecitabina cada 3 sem
(n = 490)
 Objetivos primarios: SLP (comité externo), SG, seguridad.
 Objetivos secundarios: Calidad de vida (FACT B), duración de la respuesta,
SLP (por el investigador)
ClinicalTrials.gov. NCT01120184.
Estudio fase III AVEREL : Trastuzumab ± Bevacizumab en
primera línea en CaM metastásico HER2+
 Recurrencia local o CaM
metastásico, HER2+
Trastuzumab 8 mg/kg IV dosis carga, 6
mg/kg IV cada 3 sem+
Docetaxel 100 mg/m2 IV cada 3 sem
 Sin QT previa para CaM
metastásico
 RT solo para paliación de dolor
óseo
(N = 407)
Trastuzumab 8 mg/kg IV dosis carga, 6
mg/kg IV cada 3 sem +
Bevacizumab 15 mg/kg IV cada 3 sem+
Docetaxel 100 mg/m2 IV cada 3 sem

Objetivo primario: SLP

Objetivos secundarios.: Secondary outcomes: SG, RG, duración de la respuesta, tiempo de falla
a tratamiento, calidad de vida, seguridad, tolerancia.
Gianni L, et al. SABCS 2011. Abstract S4-8.
Estudio fase III AVEREL : Trastuzumab ± Bevacizumab en
primera línea en CaM metastásico HER2+
Desenlace, Meses
T + Doc + Bev
(n = 216)
T + Doc
(n = 208)
Mediana SLP
(Investigator)
16.5
Mediana SLP
(Independiente)
16.8
Mediana SG
38.5
HR (95% CI)
P
13.7
0.82
(0.65-1.02)
.0775
13.9
0.72
(0.54-0.94)
.0162
1.01
(0.74-1.38)
(unstratified)
.9543
0.94
(0.68-1.30)
(stratified)
.7078
38.3
Gianni L, et al. SABCS 2011. Abstract S4-8.
QT por Sitio Específico de Metástasis
Metástasis Óseas:
65-75%
Tx: Ac. Zoledrónico
Denosumab
QT: MonoQT: TR: 18-67%
Taxanos
5FU
Ciclofosfamida
Adriamicina
Metotrexate
Vinblastina
The Oncologist 2009;14:645–656
:
6-16%
Ca Mama HER-2/neu +++
Triple Negativo
Tx:
Trastuzumab
Lapatinib: >20% Reducción TT, en 21%
Lapatinib/Capecitabina: RO: 20%
Carcinomatosis Meníngea: SVM: 4 meses
Tx: IT
Metotrexate
Citarabina
Tiotepa
Trastuzumab
The Oncologist 2009;14:645–656
Metástasis Viscerales:
6-16%
Ca Mama HER-2/neu +++
Triple Negativo
Tx:
Antraciclinas
MMC
Docetaxel
The Oncologist 2009;14:645–656
Conclusiones
Enfermedad Metastásica:
SVG: 2 – 4 años
SVLP: 8 meses
Peor Pronóstico: Recurrencia < 12 meses
Recurrencia: 40-70%
Tratamiento:
De acuerdo a QT Neoadyuvante/Adyuvante Previa
ECOG
Preferencia de Paciente y/o Médico
Características Biológicas tumorales
Sitio y número de Metástasis.

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