Diseño tiazoles inhibidores FabH

Report
Universidad de San Carlos De Guatemala
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia
Departamento de Química Orgánica
“Sara Basterrechea de Monzón”
Química Organica III (QF) 2014
Diseño y síntesis de derivados de núcleo tiazol como
potentes inhibidores de FabH y con actividad antibacteriana
Unidad: Heterociclos | Licda. Diana Pinagel | Grupo No. 6
Bacterias Multirresistentes
• El ascenso y la prevalencia de
bacterias patógenas multirresistentes
ha traído desafíos que aumentan la
necesidad de crear nuevos tipos de
agentes antibacterianos y ampliar la
bio-utilidad de los medicamentos
viejos.
Biosíntesis de ácidos grasos
La sintasa β-cetoacil-ACP III (FabH), es una enzima esencial
para la viabilidad bacteriana, que juega un papel importante y
regulatorio en la síntesis de ácidos grasos bacterianos.
¿Por qué esta investigación es importante?
• Las proteínas FabH de bacterias Gram (+) y Gram (-) están
muy conservadas en secuencia y estructura y no son
homólogas a las de los seres humanos.
• La inhibición FabH podría ser un
objetivo prometedor para el diseño de
nuevos fármacos antimicrobianos con
selectividad, baja toxicidad, y de amplio
espectro de actividad antibacteriana.
•
•
•
•
•
•
Alergias
Hipertensión
Inflamación
Esquizofrenia
Infecciones de VIH
Dolor
Uso de los Tiazoles
Química y Reacciones
Mecanismos planteados de forma general
Síntesis de compuestos de las
series A y B (a – h)
Reacciones que se llevaron a cabo
Síntesis de compuestos de las
series A y B (i – l)
Se sintetizaron 24
compuestos
• Las reacciones llevaron procesos de:
• Brominación (Formación de 2a y 2b)
• Ciclocondensación con tiourea (Formación de 3a y 3b)
• Reacción de un bromuro de ácido con una amina
(Formación de 4a – 4h y 5a – 5h)
• Reacción de un ácido con una amina empleando una
carbodiimida (Formación de 4i – 4l y 5i – 5l)
Mecanismo Planteado
Metodologías empleadas
Metodologías
• Caracterización y purificación de los
compuestos sintetizados:
• Cromatografía en capa fina
humanos
• Modelo tridimensional e interacción con el
sitio activo (3D-QSAR DS 3.5)
• Puntos de fusión
• Espectro de masas
• RMN H1
• Determinación de la
antimicrobiana (MIC)
• Citotoxicidad en macrófagos
(Ensayo MTT colorimétrico)
actividad
• Purificación de la FabH de E. coli
• Interacción con el sitio activo de la
enzima (IC50)
Resultados obtenidos
Función antibacterial de los medicamentos
Cepas de bacterias empleadas
• Escherichia coli
• Pseudomonas aeruginosa
• Bacillus subtilis
• Staphylococcus aureus
MIC: Minimum Inhibitory
Concentrations
Antibiótico control:
1. Penicilina G
2. Kanamicina B
Principales conclusiones de la actividad
antimicrobiana
• La serie B mostró mejor
antibacterial que la serie A.
actividad
• Una cadena corta de grupo amido y
sustituyentes largos de ácidos en el
enlace amida puede estar relacionado a
las actividades antimicrobianas
• La introducción de un metilo o etil éter
puede que no esté relacionado con la
actividad inhibitoria.
4b o 5b
• Comparado con 4a, los compuestos 4b-4f
mostraron
una
potente
actividad
antibacteriana.
• La introducción de un halógeno en
posición meta con respecto de la posición
para del sustituyente de la amida posee
mejor actividad antimicrobiana
• Los sustituyentes para del anillo bencénico
siguen el siguiente orden: Br<Cl<F.
4e o 5e
4f o 5f
5f posee una actividad
antimicrobiana
semejante a la de los
antibióticos de
referencia.
*el menor valor de MIC
significa que se requiere de
menor concentración del
fármaco para tener un
efecto apreciable sobre las
bacterias evaluadas
Acción inhibitoria sobre el enzima FabH de E. coli
Principales conclusiones
• Los IC50 (coeficiente de inhibición al 50%)
más bajos y pIC50 más altos,
demostraron una mayor estabilidad en la
interacción con el sitio activo del enzima.
• Los compuestos 5b-5g con sustituyente
bromo en el anillo bencénico colocado en
el C4 mostraron una mejor inhibición de E.
coli, que en la serie A.
• Los compuestos con sustituyentes en
meta Cl o Br localizados en el anillo de
benceno muestran mejor inhibición
bacteriana que los para sustituidos.
Interacción de 5f con
el sitio activo de
FabH.
Se logró determinar que tanto 5f
como la penicilina inhiben los
mismos residuos aminoácidos
(Arg 36 con enlaces π
aromáticos-catión y Asn 247 con
formación de puentes de
hidrógeno entre el átomo de
azufre y el aminoácido), lo cual
podría suponer la actividad
inhibitoria puede deberse al
bloqueo
de
residuos
aminoácidos específicos del
sitio activo de FabH.
Citotoxicidad en macrófagos humanos
• Se determinó que casi todos, no
exhibieron actividad citotóxica por
lo que pueden ser empleados en
el tratamiento
de bacterias
patógenas como las evaluadas en
este estudio, especialmente el
compuesto 5f.
• Método empleado:
Ensayo colorimétrico MTT
Conclusión general
Por su capacidad inhibitoria del
enzima
FabH,
su
amplio
espectro de acción bacteriana
competente incluso contra la
penicilina, su baja citotoxicidad
y la relativa facilidad de síntesis,
el compuesto 5F, podría ser
empleado como antibacteriano.
Tras
realizar
posteriores
estudios
podría
ser
una
alternativa empleable en la
farmacia clínica.
Nombre IUPAC: 2-(3-bromofenil)-N-(4-(4-bromofenil)-tiazol-2-il)-acetamida.
Gracias por su atención
ID Y APRENDED CON TODOS

similar documents