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LÍPIDOS
DE
MEMBRANA
BIOQUÍMICA II
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
-
-
Glicerofosfolípidos (o fosfoglicéridos) – Membrana celular
y funciones reguladoras.
-
Esfingolípidos – Tejido nervioso.
Fosfolípidos
LÍPIDOS
COMPUESTOS
-
Esteroides (isoprenoides) – Hormonas, vitaminas y componentes de la
membrana
-
Eicosanoides - Reguladores biológicos – Sintetizados a partir del ácido
araquidónico.
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
SÍNTESIS INTRACELULAR Y TRANSPORTE DE LOS FOSFOLÓPIDOS DE LA
MEMBRANA
1
Los fosfolípidos se
sintetizan en el retículo
endoplásmico liso
2
Las vesículas de transporte se desprenden del
retículo endoplásmico liso y se absorben en el
complejo de Golgi transportando los fosfolípidos
con ellas
Algunos de los fosfolípidos
mitocondriales se sintetizan
en las mitocondrias
4
Las vesículas secretoras
suministran materiales al exterior
de la célula
3
Otras vesículas de transporte llevan
fosfolípidos y otros componentes de la
membrana a lugares específicos de la
célula, incluyendo la membrana
plasmática
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS
-
Fosfolípidos: Glicerofosfolípidos y esfingolípidos.
-
Más abundantes - Derivados del glicerol.
-
Componentes de las membrana – Fundamental
-
Precursores metabólicos de diversos elementos reguladores de las rutas
de traducción de señal.
-
Participan en el transporte de triacilgliceroles y colesterol (superficie de
las lipoproteínas).
-
Funciones específicas: Coagulación de la sangre y la función pulmonar.
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS
BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS EN BACTERIAS
•
Bacterias (E. coli). Las membranas contienen 3 fosfolípiudos:
fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilglicerol (PG) y cardiolipina (CL) con
acidos grasos: Palmítato, palmitoleato y cis-vacenato
•
Biosíntesis del ácido fosfatídico y de los grupos de cabezas polares
-
El ácido fosfatídico (diacilglicerol-3-fosfato) se sintetiza mediante 2
acilaciones sucesivas del G3P con la participación de 2 enzimas
aciltransferasas diferentes.
-
El ácido fosfatídico se activa al reaccionar con la CTP produciendo CDPdiacilglicerol (activado) útil para la síntesis de los grupos de cabeza
polares.
-
Ruta 1: El CMP se intercambia por serina, dando fosfatidilserina que al
descarboxilarse da fosfatidiletanolamina.
-
Ruta 2: El G3P es transferido al ácido fosfatídico produciendo
fosfatidilglicerol (por una fosfatasa) que al reaccionar con otro
fosfatidilglicerol produce difosfatidilglicerol o cardiolipina.
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
RUTA DE BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
BIOSÍNTESIS DEL ÁCIDO FOSFATÍDICO Y DEL CDP-DIACILGLICEROL EN LAS
BACTERIAS
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
SÍNTESIS DE LOS GRUPOS DE CABEZA POLARES DE LOS FOSFOLÍPIDOS
BACTERIANOS
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS
BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS EN EUCARIOTAS
•
Eucariotas → 6 clases de glicerofosfolípidos: Fosfatidiletanolamina (PE),
fosfatidilglicerol (PG), cardiolipina (CL), Fosfatidilserina (PS), fosfatidilcolina (PC) y
fosfatidilinositol (PI). El ácido fosfatídico es el precursor de los 6.
•
Los eucariotas poseen otras rutas adicionales a las bacterias (PE, PS, PG y CL) que
parten de las bases libres: colina y etanolamina para producir PC y PE
respectivamente.
•
Síntesis del ácido Fosfatídico
-
Los eucariotas presentan 3 rutas de biosíntesis del acido fosfatídico.
-
La primera ruta (principal), que se inicia con el G3P (bacterias) excepto que la
aciltransferasa utiliza acil-CoA (sustrato) en vez de acil-ACP.
-
La segunda ruta se inicia con la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) aceptora del
grupo acilo de una acil-CoA, seguido de una reducción a 1-acilglicerol-3-fosfato.
-
La tercera ruta produce una fosforilación (quinasa) del 1-acilglicerol-3-fosfato a
ácido fosfatídico.
-
El ácido fosfatídico (de cualquier ruta), se convierte en CDP-diacilglicerol que
es precursor de PS, PE, PG y CL
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SÍNTESIS DEL ÁCIDO FOSFATÍDICO
Dihidroxiacetona
fosfato
(DHAP)
Ácido
fosfatídico
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS
BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS EN EUCARIOTAS
•
Síntesis de la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina
-
Los fosfolípidos de eucariotas: Fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina que se
sintetizan a partir de fosfatidilserina o mediante otras rutas alternativas (colina y
etanolamina)-rutas de salvamento.
-
La ruta de utilización de la colina preformada (células animales): La colina se
fosforila (colina quinasa-citosólica) a fosfocolina que luego reacciona con CTP
produciendo CDP-colina (CTP: fosfocolina citidililtransferasa-citosolica,
microsómica). La porción fosfocolina se transfiere (CDP-colina: 1,2-diacilglicerol
colina fosfotransferasa-retículo endoplásmico) al diacilglicerol dando
fosfatidilcolina.
-
La ruta de salvamento de la etanolamina para formar la fosfatidiletanolamina
utiliza las mismas reacciones.
-
La ruta alternativa para PE y PC comienza con la conversión de la
fosfatidilserina (PS) en PE, catalizada por 2 enzimas: Fosfatidilserina
descarboxilasa (mitocondrial) que descarboxila a la PS en PE y la
fosfatidiletanolamina serinatransferasa (retículo endoplásmico y complejo de
Golgi) que intercambia etanolamina libre por la porción serina de la PS
produciendo PE y serina. La PE sufre 3 metilaciones sucesivas para dar PC
(hígado).
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
SÍNTESIS DE LA FOSFATIDILCOLINA A PARTIR DE LA COLINA
E1: Colina quinasa
E2: CTP (fosfocolina citidililtransferasa)
E3: CDP-colina (1,2-diacilglicerol colina
fosfotransferasa)
RUTA ALTERNATIVA PARA LA PE Y PC
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS
•
Su interés se centra por su papel importante en el tejido nervioso y con ello en
numerosos defectos genéticos humanos de su metabolismo.
•
Se encuentran también en las membranas celulares vegetales y de eucariotas
inferiores (levaduras).
•
Los esfingolípidos son derivados de la base esfingosina (fitoesfingosina en plantas).
•
Los esfingolípidos comprenden: Ceramida (N-acilesfingosina), esfingomielina (Nacilesfingosina fosforilcolina) y los glucoesfingolípidos neutros y ácidos (cerebrósidos y
gangliósidos). La cerámida es precursora de las otras 2.
•
La ruta de la cerámida (animales) se inicia con la síntesis de la esfinganina a partir de
palmitoil-CoA y serina. Tras la reducción del grupo ceto resultante, el grupo amino
de la esfinganina se acila para dar una ceramida. La unidad esfinganina de este
compuesto se desatura a continuación para dar una ceramida con una base esfingosina.
La transferencia de una unidad fosfocolina procedente de la fosfatidilcolina da
esfingomielina y diacilglicerol.
•
Las rutas que conducen a los glucoesfingolípidos (cerebrósidos) son más numerosas.
En estas rutas se produce una adición escalonada de unidades de monosacárido, con el
empleo de azúcares ligados a nucleótidos como sustratos biosintéticos activados
(UDP-glucosa, UDP-galactosa y UDP-N-acetilgalactosamina), y con la ceramida
como el aceptor inicial de los monosacáridos
BIOSÍNTESIS DE LOS ESFINGOLÍPIDOS
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS
•
Los esfingolípidos (esfingomielina), abundante en vaina de mielina, es una estructura
de múltiples capas que protege y aisla a las células del SNC.
•
Los esfingolípidos se encuentran en estado de recambio metabólico continuo (síntesis
y degradación). La degradación se da en los lisosomas por enzimas hidrolíticas. Estas
rutas tienen gran interés médico por su relación con un grupo de enfermedades
congénitas denominadas esfingolípidos (enfermedades de almacenamiento de
lípidos). Cada uno de estos trastornos se caracteriza por el déficit de una de las
enzimas de degradación, con la acumulación concomitante dentro del lisosoma del
sustrato de la enzima deficitaria. La mejor conocida es la enfermedad de Tay-Sachs
(devastadora), en la que hay déficit de la N-acetilhexosaminidasa A lisosómica
ocasionando la acumulación del gangliósido denominado GM2 en el cerebro y causa
degeneración del SNC, retraso mental, ceguera y muerte (el gen defectuoso es común
el los judíos ashkenazi-procedentes del centro y este de Europa).
•
Los gangliosidos son receptores de agentes específicos, como la toxina del cólera, que
se une al gangliósido GM1, o el virus de la gripe (neuroaminidasa). También estimulan
el tejido nervioso en cultivos celulares (regeneración tejido nervioso de la medula
espinal).
•
Los lípidos también actúan como agentes biológicos de señalización para la apoptosis
(muerte celular programada) de células dañadas por el ambiente.
ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL CATABOLISMO DE LOS
ESFINGOLÍPIDOS
ENFERMEDAD
ENZIMA DEFICITARIA
INTERMEDIARIO ACUMULADO
Gangliósidos GM1
β-galactosidasa
Gangliósidos GM1
Enfermedad de Tay-Sachs
β-N-Acetilhexosaminidasa A
Gangliósido GM2 (Tay-Sachs)
Enfermedad de Fabry
α-Galactosidasa A
Trihexosilceramida
Enfermedad de Gaucher
β-Glucosidasa
Glucosilceramida
Enfermedad Niemann-Pick
Esfingomielinasa
Esfingomielina
Lipogranulomatosis de Farber
Ceramidasa
Ceramida
Leucodistrofia de células
globoides
(Enfermedad de Krabbe)
β-Galactosidasa
Galactosilceramida
Leucodistrofia metacromática
Arilsulfatasa A
3-Sulfogalactosilcerámida
Enfermedad de Sandhoff
N-Acetilhexosaminidasa A y
B
Gangliósido GM1 y globósido
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
•
Isoprenoides o terpenos, se forman a partir de una o varias unidades de 5 carbonos
(derivados activados de isopreno).
•
Comprende: Esteroides y ácidos biliares; vitaminas liposolubles A, D, E y K;
dolicol y undecaprenol fosfatos (glucoproteínas); fitol (clorofila y giberelinas);
hormonas juveniles de insectos; principales componentes del caucho; la
coenzima Q y otros.
•
Los esteroides son derivados del hidrocarburo tetracíclico saturado
ciclopentanoperhidrofenantreno, en el cual el grupo funcional alcohol y la cadena
de carbono de C-17 hacen que el colesterol sea un esterol (alcoholes esteroideos).
•
El colesterol es un compuesto esteroideo (isoprenoide), es un componente principal
de las membranas de las células animales, a las cuales le proporciona fluidez.
También actúa como precursor de todas las hormonas esteroideas, de la vitamina D
y de los ácidos biliares.
•
Gran parte del colesterol de las lipoproteínas y de las gotitas de almacenamiento
intracelular está esterificado con un ácido graso de cadena larga volviéndose más
hidrófobo.
CICLOPENTANOPERHIDROFENTRENO Y COLESTEROL
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
•
Los 27 carbonos del colesterol proceden del acetato (precursor de 2 carbonos).
•
La biosíntesis del colesterol se produce en el citosol y en el retículo endoplásmico
•
Comprende 3 procesos:
1. Conversión de fragmentos C2 (acetato) en un fragmento isoprenoide C6
(mevalonato).
2. Conversión de 6 mevalonatos C6, a través de intermediarios C5 activados, en el
escualeno C30.
3. Ciclación del escualeno y su transformación en colesterol C27.
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
Fase 1: Formación del mevalonato
La fase 1 se inicia con la condensación de 2 moléculas de acetil-CoA para dar
acetoacetil-CoA. La acetoacetil-CoA reacciona con una tercera molécula de
acetil-CoA para dar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). La HMGCoA reductasa (retículo endoplásmico) cataliza la reducción de 4 electrones,
dependiente de NADPH, que transforma la HMG-CoA en mevalonato
(principal paso que regula toda la ruta).
Fase 2: Síntesis de escualeno a partir de mavalonato
El mevalonato se activa mediante 3 fosforilaciones sucesivas para luego darse
una descarboxilación produciendo isopentenil pirofosfato, el cual se
isomeriza al C5 dimetil pirofosfato. El dimetil pirofosfato reacciona con una
segunda molécula de isopentenil pirofosfato para dar C10 geranil pirofosfato,
y otra molécula más de isopentenil pirofosfato reacciona con este producto
para dar el C15 farnesil pirofosfato.
La fernesil transferasa (o escualeno sintasa) dependiente de NADPH, junta 2
moléculas de farnesil pirofosfato para dar preescualeno pirofosfato, el cual
sufre una eliminación del pirofosfato y un reordenamiento a través de un
catión intermediario ciclopropilo para dar escualeno.
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
BIOSÍNTESIS DEL MEVALONATO
Conversión del
mevalonato en isopentenil
pirofosfato y dimetilalil
pirofosfato
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
Conversión del isopentenil/dimetilalil pirofosfato y del farnesil pirofosfato
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
Fase 3: Ciclación del escualeno a lanosterol y su conversión en colesterol
La formación de lanosterol, que tiene el núcleo esteroidal de 4 anillos, se
produce en 2 pasos: Una oxidasa de función mixta introduce en el escualeno
una función epóxido en los carbonos 2 y 3. La protonación de este grupo
funcional inicia una serie de cambios trans 1,2 de los grupos metilo y los
iones hidruro, para producir el lanosterol. A continuación se producen una
serie de una 20 reacciones (reducciones de dobles enlaces y 3 desmetilaciones).
El penúltimo producto (7-deshidrocolesterol) sufre una reducción para dar
colesterol.
Conversión del
escualeno en
colesterol
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
CONTROL DE LA BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
•
La HMG-CoA reductasa constituye el principal objetivo de la regulación de la
ruta. El colesterol del alimento suprime de manera eficaz la síntesis de endógena
de colesterol (control de transcripción y traducción). La HMG-CoA reductasa se
regula de forma hormonal (insulina y glucagón). Estas hormonas afectan la
síntesis de la enzima a nivel de la transcripción.
•
En los vertebrados, la síntesis del colesterol está controlada de manera elegante,
mediante la velocidad a la que el colesterol entra en las células procedente del
torrente sanguíneo. En este mecanismo interviene el receptor LDL, que es el
agente principal encargado del transporte del colesterol en el torrente sanguíneo.
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
ÁCIDOS BILIARES
•
Los ácidos biliares son derivados esteroideos (sintetizados del colesterol) con
propiedades detergentes, que emulsionan los lípidos del alimento en el intestino,
facilitando con ello la digestión y absorción de las grasas.
•
Se segregan desde el hígado, se almacenan en la vesícula biliar y se trasladan al
intestino a través del conducto biliar. Se absorbe y vuelve al hígado a través de la
sangre portal. Se elimina por las heces.
•
Los ácidos biliares más abundantes (humanos) son el ácido cólico (colato) y el ácido
quenodesoxicólico (quenodesoxicolato). Se conjugan mediante un enlace amida con
glicina o taurina para formar las sales biliares.
Glicina → Glucocolato
Ácido cólico
Taurina → Taurocolato
•
El ácido biliar, desoxicólico (otros mamíferos), reactivo para solubilizar proteínas de
membrana.
•
En la ruta de biosíntesis del colato, glucocolato y taurocolato, se producen una serie de
hidróxilaciones, catalizadas por oxidasas de función mixta P450 microsómicas. La
primera de ellas, que se produce en C7, es la determinante de la velocidad y desempeña, por
tanto, un papel importante en el control de toda la ruta.
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
Biosíntesis de los
ácidos biliares y
las sales biliares
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

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