Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET) Behandlung und Prognose M. Kraft Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster Einteilung der GEP - NET • Einteilung nach Histologie •

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Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


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Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


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Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 4

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 5

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 6

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 7

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 8

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 9

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 10

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 11

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 12

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 13

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 14

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 15

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 16

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 17

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 18

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 19

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 20

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 21

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 22

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 23

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 24

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


Slide 25

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems (GEP-NET)
Behandlung und Prognose
M. Kraft
Medizinische Klinik B der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A
NSE, Synaptophysin
Ki67

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren

nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät

funktionell
Pankreas







Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom

Darm
• Karzinoid
Lunge

Nebenniere
Thymus

Charakteristika GEP-NET
Tumor

Inzidenz/
Mio. / a

Symptom

Karzinoid

0,5 - 2

Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und
Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom

1-2

erniedrigter Blutzucker, Schwindel,
Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom

0,5-1,5

Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm
Geschwüre

Glukagonom

0,01-0,1

Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte
Blutzuckererhöhung

Somatostatinom

0,01-0,2

Blutzuckererhöhung, Gallensteine,
Durchfälle,

VIPom

0,05-0,2

Durchfälle, Kaliumverluste,
Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET
• Einteilung nach Histologie
• Einteilung nach Funktionalität
• Einteilung nach molekulargenetischen
Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie
(MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei
MEN I
Inselzelltumor

MEN – I (%)

Gastrinom

20 – 61

Insulinom

12 – 21

Glukagonom
VIPom
Somatostatinom

3
1
1

Grundprinzipien der Therapie
bei GEP-NET

chirurgische
Therapie
solitärer Tumore

medikamentöse,
symptomatische
Therapie

antiproliferative

Heilung

Erhaltung der
Lebensqualität

Kontrolle des
Tumorwachstums

Therapie

kurative Therapie bei
GEP-NET des Pankreas
• chirurgische Resektion derzeit einziger
kurativer Therapieansatz
• nur bei lokalisierten Tumoren 
deshalb Frühdiagnose entscheidend
• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder
zeitversetzte Entfernung einer Metastase
möglich
• immer auch Tumorart und
molekulargentischen Hintergrund
berücksichtigen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
• individuelles spontanes
Wachstumsverhalten abschätzen
• aggressive Therapien nur bei schnell
wachsenden Tumoren
• Ziel
– Erhaltung der Lebensqualität
– antiproliferative Wirkung nicht immer
gesichert

Therapie von
Lebermetastasen
Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung
–Indikation falls > 90 % entfernbar

Perkutane Ethanol Injektion (PEI)
–falls < 5 cm

–TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE)
Lebertransplantation
in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie
- symptomatisch 

Somatostatin und Somatostatinanaloga
– Hormon / körpereigener Botenstoff
– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)
– hemmt Freisetzung von
• Magensaft
• Bauchspeicheldrüsensaft
• vielen anderen Hormonen



Interferon – a (alpha)
– Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen




Säureblocker bei Gastrinom
Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen
– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas
– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Langwirksame Somatostatinanaloga
– Unterschiede in der Wirkdauer
• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,
• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)
– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2
– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen
• Durchfälle
• Fettstühle
• Blutzuckerwerterhöhung
• Gallensteinleiden

(bei OP ggf. Cholezystektomie)
Nebenwirkungen selten und fast nie
Indikation für Therapie-Abbruch

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
IFN-a
– wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum
• hemmt die Gefäßneubildung
• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte
Immunzellen
• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)
• hemmt das Zellwachstum






biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle
20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand
12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen
3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche
• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt
(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a
frühe Nebenwirkungen
• Grippe – Symptome
• Durchfall
• Appetitmangel
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Leibschmerzen
Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen
• chronische Müdigkeit
• Depression
• Infektanfälligkeit
• Durchfall
• Leberwerterhöhung
• Gewichtsverlust
• Haarausfall
• Autoimmune Erkrankungen
• Hypertriglyzeridämie
• Dermatitis

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga
– Kombinationtherapie einer Monotherapie
wahrscheinlich überlegen
– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)
– Dosis
• 3 x 200 µg Octreotid
• 3 x 5 Mio. IE IFN-a

– Empfehlung:
• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine
Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
systemische Chemotherapie
• gut differenzierte
neuroendokrine Tumore
des Pankreas
 Streptozotocin +
5 FU o. Doxorubicin
Ansprechraten 60-70 %

• schnell wachsende
schlecht differenzierte
neuroendokrine Tumore
 Etoposid + Cisplatin
Ansprechraten 67 %

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,
Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)
Doxorubicin  Schaden des Herzens, kumulativ !

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei
GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

Therapie metastasierter
neuroendokriner Tumoren
Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie


111 In

DTPA- Octreotid (Pentatreotid)

– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe
Toxizität bei progredienten GEP-NET



90 Yttrium

DOTA-Octreotid

– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)
– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der
Tumorgröße
– ! Ausscheidung über Nieren  Bestrahlungsdosen der
Nieren relativ hoch (nicht mit AS)

Somatostatinrezeptorgerichtete
Radiopeptidtherapie
90

Y- DOTA Octreotid

Somatostatinrezeptor

innere
Bestrahlung

111

In - DTPAOctreotid

Somatostatinrezeptor
tragende Tumorzelle

antiproliferativer
Effekt
innere
Bestrahlung

Therapie
- Zusammenfassung Erstdiagnose
GEP-NET

kurativer Ansatz
möglich

OP

palliativer Ansatz
keine klinischen
Beschwerden

Restaging nach
3-6 Monaten

Symptomatik
Octreotid
symptomatische
Therapie

Tumorprogress

??
a-Interferon
OP
TAE/TACE
PEI
Chemotherapie
90Y-Octreotid

Prognose
• individuell verschieden und schwer
abschätzbar
• auf Grund symptomatischer Therapie
Verschiebung des Komplikationsspektrums
• Insulinom sehr gute Prognose
• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit
Metastasen
• insgesamt langsames Wachstumsverhalten
der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung
GEP-NET des Pankreas
lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste
ja

nein

Differenzierung ?

Ki-67 > 2 % ?
Nerven / Gefäßbeteiligung ?

gut

schlecht

ja
höheres Risiko

nein
niedriges Risiko


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