01-fabiolaliberale

Report
EZIOPATOGENESI DELLA
NEOPLASIA PROSTATICA:
RUOLO DELL’INFEZIONE
Dott. Fabiola Liberale
S.C. Urologia, Ospedale Cottolengo
Torino
PROTAGONISTI
 CARCINOMA PROSTATICO
 VIRUS: HPV e XMRV
 GENETICA DEL CP: RNasel
VIRUS E TUMORI
ACS 2006: infezioni come causa del 20% di tutti i tumori
(8-26%)
- HPV 16 e 18: carcinoma cervice uterina e ano
- HCV- HBV: tumori epatici
- HTLV-1: leucemie e linfomi cell. T
- HHV-8: sarcoma Kaposi
- EBV: tumori naso-faringe
INFEZIONE – INFIAMMAZIONE - TUMORE
- CITOCHINE. Es. IL-2 → maturazione dei Ln T con attività litica sulle
cellule tumorali.
TNF-α → proliferazione delle cell. Neoplastiche
- CHEMOCHINE. CXCR4 su cellule maligne: promozione della
proliferazione, migrazione e mantenimento. (carcinoma mammella)
- FATTORI DI TRASCRIZIONE. NFkB → produzione di VEGF da parte
delle cellule staminali (neoangiogenesi)
- CELLULE STAMINALI. Flogosi cronica attiva le CS facilitando
l’angiogenesi, la proliferazione, la sopravvivenza, la capacità mitogenica
delle cellule…. anche le CS epiteliali del compartimento basale della
ghiandola prostatica!
INFIAMMAZIONE – TUMORE PROSTATICO
PIA (proliferative inflammatory atrophy) + infiltrato
infiammatorio come comune reperto in campioni di
tessuto prostatico sia benigni che maligno.
PIA riscontrato in prossimità di HGPIN o foci di
CaP in fase precoce.
De Marzo
HPV
Moustafa, Naghashfar, Choo, Martinez-Fierro
HPV - Background
- Papillomavirus altamente specie-specifici: l’uomo è l’unico reservoir.
- Molti geni virali restano inattivi sino a che le cellule infettate
(cheratinociti) non lasciano lo strato basale: la produzione di particelle
virali avviene solo in cellule altamente differenziate (a livello della
superficie epiteliale).
- Moltiplicazione del virus a livello NUCLEARE (Koilocitosi).
- Genoma virale di HPV ad alto rischio (16 e 18) integrato al DNA delle
cellule ospite: Proteine virali E6 e E7 inattivano p53 e Rb (proteine oncosoppressive) con conseguente trasformazione maligna.
HPV - Epidemiologia
Prevalenza mondiale dell’infezione da HPV in donne asintomatiche: 244%.
75% delle donne presenta, nel corso della vita, una infezione da HPV.
L’infezione è transitoria: 70-90% delle infezioni viene eliminata entro
18 mesi.
In Italia: prevalenza HPV (qualsiasi tipo) in donne dai 17 ai 70 anni: 716%.
HPV 16 è il più frequente: 30%.
La prevalenza aumenta in pazienti con citologia anormale (35-54%)
ed in caso di displasia severa (96%).
… e negli uomini?
HPV - Epidemiologia
… e negli uomini?
dai dati del sistema di sorveglianza sentinella delle infezioni
sessuali trasmesse dall’ISS: la condilomatosi interessa il
73% di maschi italiani con età media di 33 anni.
Carcinoma dell’ano: nel 90% dei casi c’è una positività
all’HPV!
HPV - Epidemiologia
CONFERENZA
DI
CONSENSO
SULLE
PATOLOGIE
PAPILLOMAVIRUS UMANO NEL MASCHIO (MARZO 2011)
DA
 ETEROGENEITA’ DELLE METODICHE DI LABORATORIO (PCR)
 non esiste un test di screening RICONOSCIUTO E VALIDATO ad uso
clinico per HPV nel maschio
 CAMPIONAMENTO E SITI DI PRELIEVO (urine, liquido seminale,
tampone uretrale, solco balano-prepuziale, asta peniena, scroto, regione
perianale, prostata….)
 METODICA DI PRELIEVO
 IDONEITA’ DEL PREPARATO
HPV
CONFERENZA
DI
CONSENSO
SULLE
PATOLOGIE
PAPILLOMAVIRUS UMANO NEL MASCHIO (MARZO 2011)
DA
 COME VALUTARE I DATI DI PREVALENZA
DELL’INFEZIONE?
 SIEROLOGIA: specificità elevata (>90%), sensibilità ridotta
(50-60%),
ma: COME CORRELA COL DANNO CELLULARE?
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
RNASEL: codifica per un enzima
(endoribonucleasi) sullo stesso locus di HPC-1
DEGRADAZIONE DI
MOLECOLE RNA
VIRALE
Silverman, Lengyel
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
Mutazioni/varianti di RNASEL
35% della popolazione presenta una mutazione missenso in
posizione 1385
In 462 (R462Q).
La variante Q è presente nel 13% dei CaP.
1 allele mutato (eterozigosi): rischio CaP x 1.5
2 alleli mutati (omozigosi): rischio CaP x2
Allele Q riduce di 1/3 l’attività di RNASEL e si
associa a diminuiti livelli di apoptosi
Rennert, Casey, Silverman, Xiang
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
Mutazioni/varianti di RNASEL
variante rs12757998
SNP (single-nucleotide polymorphism)
Elevati livelli di:
- Proteina C-reattiva
- IL-6
↑ rischio incidenza CAP
+
CaP grado elevato
Meyer 2010
GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO
Mutazioni/varianti di RNASEL
polimorfismo Asp541Glu
Aumentata suscettibilità al Cap nei
Caucasici (> x2), indipendentemente dalla
familiarità
(Simili livelli di attività dell’enzima Rnase L rispetto al wild-type)
Li 2006, metanalisi
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
GENETICA DEL CaP e VIRUS
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
Urisman
GENETICA DEL CaP e VIRUS
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
In pazienti QQ (omozigoti per la mutazione R462Q di
RNASEL) e quindi privi di meccanismi di difesa contro la
replicazione dell’RNA virale, l’infezione attiva i processi
di carcinogenesi nelle cellule prostatiche
Rennert, Casey, Silverman
GENETICA DEL CaP e VIRUS
XMRV (xenotropic murine leukemia virus)
gamma-retrovirus
Infezione da XMRV correlata a tumori di alto grado
Schlaberg
LETTERATURA “CONTRO”
• KOPP 2011: riscontro istologico di infiammazione
correla significativamente ad un minor rischio di
riscontrare tumore ad una seconda biopsia nell’85%
casi
• Wiklund 2004, Maier 2005, Orr- Urtreger 2006:
assenza di correlazione fra CaP e mutazioni di
RNASEL.
• SUTCLIFFE 2010: pazienti PCPT (616 vs 616);
nessuna differenza nella sierologia per HPV 16-1831 fra CaP e controlli
LETTERATURA “CONTRO”
•ROBINSON 2011: no evidence of XMRV in PC
(UK); contamination with murine genomic DNA
• KEARNEY 2012: cross-contamination XMLV
samples from CFS patients.
• KORN 2012: no evidence of XMRV infection
(Germany)
• SAKUMA 2012: no evidence of infection with
XMRV using PCR, IHC and serological test (USA)
• GROOM 2012: no evidence for infection of UK
Prostate Cancer patients with XMRV, BK virus,
Trichomonas Vaginalis or HPV.
LETTERATURA “CONTRO”
Stoye 2010
Kang 2011, Kearney 2012
LETTERATURA “CONTRO”
Necessità di CONSENSO E PROTOCOLLI per:
 amplificazione PCR
Discriminare fra XMRV E ALTRI VIRUS MURINI
CONTAMINANTI
 tecniche di PRELIEVO E CONSERVAZIONE DEI
CAMPIONI.
CONCLUSIONI
PUNTI DA CHIARIRE: GENETICA
 La mutazione di RNASEL predispone realmente
ad un aumentato rischio di sviluppare CaP?
 La mutazione di RNASEL predispone realmente
ad un aumentato rischio di sviluppare CaP in
pazienti esposti ad infezioni virali?
CONCLUSIONI
PUNTI DA CHIARIRE: INFEZIONE VIRALE
 XMRV è realmente coinvolto nello sviluppo del CaP?
 DIAGNOSI DI INFEZIONE: metodiche di campionamento e
di laboratorio standardizzate! Necessità di un test efficace e
semplice come Papanicolau per la cervice!
 in che fase dell’esposizione al virus vengono attivati i
meccanismi di cancerogenesi
CONCLUSIONI
PUNTI DA CHIARIRE: INFEZIONE VIRALE
 quando bisognerebbe diagnosticare l’infezione
per poter prevenire l’attivazione della carcinogenesi?
 estensione della campagna di vaccinazione HPV
al sesso maschile (dal 2010):
Ci sarà una riduzione dell’incidenza di CaP?
Valutazione a lungo termine……
BIBLIOGRAFIA
• Choo CK et al., Immortalization of human prostate cancer epithelial cells by HPV 16 E6/E7 open reading frames. Prostate 1999.
• De Marzo AM et al., Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007.
• Klein EA et al., Genetic susceptibility and oxidative stress in prostate cancer: integrated model with implications for prevention.
Urology 2006.
• Klein EA et al., Inflammation, infection, and prostate cancer. Curr Opin Urol 2008.
•Kopp RP et al., Prostate Atypia. Prostate Cancer and Prostatic Dis 2011.
• Mier C et al., Mutation screening
• Maitland NJ et al., Inflammation as the primary aethiological agent of human prostate cancer: a stem cell connection? J Cell
Biochem 2008.
• Naghashfar Z et al., Immortalization of human adult prostatic adenocarcinoma cells by HPV 16 – 18 DNA. Cancer Lett 1996.and
association study of RNASEL as a prostate cancer susceptibility gene. Br J Cancer 2005.
• Orr-Urtreger A et al., RNASEL mutation screening and association study in Ashkenazi and non.Ashkenazi prostate cancer patients.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006.
• Rennert H et al., A novel fiunder mutation in the RNASEL gene, is associated with prostate cancer in Ashkenazi Jews. Am J Hum
Genet 2002.
• Rokman A et al., germline alterations of the RNASEL gene, a candidate HCP1 gene at 1q25, in patients and families with prostate
cancer. Am J Human Genet 2002.
• Sanggu K et al., Integration site preference of XMRV, a new human retrovirus associated with prostate cancer. J Virology 2008.
•Schlaberg R et al., XMRV is present in malignant prostatic epithelium and is associated with prostate cancer, especially high-grade
tumors. PNAS 2009.
• Silverman RH. Viral encounters with OAS and Rnase L during the INF antiviral response. J Virol 2007.
• Urisman A. et al., Identification of a novel gammaretrovirus in prostate of patients homozygous for R462Q RNASEL variant. PLoS
Pathogens 2006.
• Kearney et al., Multiple sources of contamination in samples from patients reported to have XMRV infection. PLoS Ine 2012.
• Korn et al., No evidence of XMRV infection in immunocompromised patients and HIV-positive individuals from Germany. Infection
2012
• Robinson et al., No evidence of XMRV or MuLV sequences in Prostate Cancer, diffuse Large B-cell lymphoma or the UK Blood
Donor Population. Adv Virol 2011
• Sakuma et al., No evidence of XMRV in prostate cancer cohorts in the Midwestern US. Retrovirology 2011

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