LAM_hyperleucocytaires_1 - Grrr-OH

Report
Faut-il traiter les LAM hyperleucocytaires en
réanimation?
Christian Récher
Institut Universitaire du Cancer Toulouse Oncopole
Grrr-OH
27 Novembre 2014
LAM
Un ensemble de pathologies hétérogènes
Meyer S.C, Lancet, 2014
Des facteurs pronostiques établis
CHU de Toulouse
599 patients traités par CTx intensive entre 2000 et 2009
Bertoli et al, Blood 2009
Des facteurs pronostiques établis mais perfectibles
Classification cytogénétique et moléculaire
Patel J, NEJM, 2012
Des schémas de traitements qui ont peu évolué
*Induction séquentielle
Consolidation adaptée au risque génétique
Bon pronostic
t(8;21) ou inv16
*
Pronostic intermédiaire
*3ème drogue: VP-16, GO, CCNU, 2-cdA
Mauvais pronostic
Cytarabine haute dose
3 cycles
Risque moléculaire
*Induction standard
Daunorubicine 60-90mg/m² x 3j
ou Idarubicine: 12 mg/m² x 3 (9 mg/m² x 5)
+
Cytarabine: 100-200 mg/m2 IVC x 7j
RC
Risque cytogénétique
Induction de la rémission
NPM1c/FLT3wt
ou CEBPAdm
Cytarabine haute dose
*
Autres génotypes
Allogreffe
Allogreffe
*Adaptation possible sur la MRD
Cytogénétique et réponse
Rémission complète
Survie à 5 ans
Pronostic très favorable
LAP
>90%
>80 %
Pronostic favorable
LAM CBF
>90%
70%
Pronostic intermédiaire
dont caryotype normal
80%
40%
Pronostic défavorable
60-70%
25%
Pronostic très défavorable
Caryotype monosomique
30-50%
5%
Des progrès récents sans nouvelles molécules anti-leucémiques
•
Drogues approuvées
–
–
–
–
ATRA (Vesanoid®)1996 (LAP)
Arsenic trioxide (Trisenox®)2002 (LAP)
5-Azacytidine (Vidaza®) 2009 (LAM 20-30% blastes)
Dichlorhydrate d'histamine (Ceplene®) 2010 (LAM en entretien)
•
Drogues non approuvées
– Chlorétazine
– Clofarabine
– Elacytarabine
– Mylotarg?
– Vosaroxine?
– CPX-351?
•
•
Traitements de support (anti-infectieux)
Allogreffes
Progrès récents
Mortalité à l’induction
Diagnostic et CTx d’induction des LAM
Diagnostic
Cytologie
Cytogénétique
Mutations
Immunophénotype
Congélation
Dauno/Ida
RC
PNN>1 G/L
Plq> 100 G/L
<5% blastes
Cytarabine IVC
Aplasie post-thérapeutique
J1
Bilan pré-thérapeutique
KT central
FE ventriculaire
CECOS
Typage HLA
Groupage
Anti-HLA
Indice OMS
Co-morbidités
ATCD onco-hémato
Annonce
Essais cliniques
J7
J15
Infections bactériennes
Pneumopathies
Septicémies
Entérocolites
Cellulites
KTc
Choc septique
J30
Infections fungiques
invasives.
Mucites
Syndrome d’activation macrophagique
Sujets âgés
AEG
Perte d’autonomie
L’hyperleucocytose induit les principales causes d’admission en USI
 Expression clinique hétérogène
•
Syndrome de leucostase: 30-40%?
 Complications pulmonaires, cérébrales, cardiaques,
métaboliques, CIVD (transfert USI)
•
•
Poumon: Vincent F et al, Revue des Maladies Respiratoires, 2012
Lyse: Darmon M, Clin J Am Society or Nephrology, 2012
 Interactions blastes-endothélium
Taux de globules blancs
CHU de Toulouse
n=898 patients (2000-2013)
GB, médiane
10 (0.3-486)
GB >30 G/L
285 (32%)
GB >50 G/L
205 (22.8%)
GB >100 G/L
111 (12.3%)
Leucostase
38 (4%)
•
•
•
•
•
(Stucki A, Blood 2001)
Molécules d’adhésion à la surface des blastes leucémiques: CD11a,
b, c/CD18, CD49d,e, f/CD29, CD54, sCD15, L-selectine.
Activation endothéliale (E-Sélectine, ICAM-1, VCAM-1)
Synthèse blastique TNFa et d’IL-1b
Etat pro-thrombotique
Prolifération leucémique in situ
 Chimiothérapie en urgence mais prise en charge non
standardisée
 Devenir: RC/DFS idem non GB si ED sortis de
l’analyse
Thèse M. Picard, 2014
Hyperleucocytose et mortalité
Définition
HL (G/L)
Mortalité
précoce
Mortalité en
induction
CIVD
Hug (1983)
100
J7: 13%
43%
Porcu (2000)
100
J7: 29.1%
Thiebaut (2000)
100
J7: 4%
Giles (2001)
50
J14: 17%
Novotny (2005)
50
J7: 6%
75%
Marbello (2005)
100
J7: 17%
45%
Bug (2007)
100
J21: 25%
Chang (2007)
100
-
33%
Greenwood (2006)
100
-
25%
Mamez (2014)
50
J15: 14%
23%
HU=19%
CTI=34%
Oliviera (2010)
50
J7: 25%
Leucostase
neuro
Leucostase
pulm
SLT
IRA
38.5%
10%
16%
7%
85%
59%
40%
30%
24%
26%
11%
22%
24%
20%
12%
42%
Bio=59%
Clinique=35%
Hyperleucocytose et mortalité
essai de phase 3 multicentrique LAM-2001 (GOELAMS) (18-60 ans)
 73 malades avec GB> 100 G/L (10 %)
 Age médian = 46
 Médiane GB 140 giga / L (101 – 351)
 Caryotype (64 / 73: 87%)
16 % favorable/59 % intermédiaire/25 % défavorable
 59 RC (80 %)
 7 échecs (10 %), 1 RP, 6 DCD toxique (5,9 %)
 Bras Dauno (32)
22 RC (68 %)/ 1 RP, 4 échecs ,5 DCD
 Bras Ida (41)
37 RC (90 %)/ 3 échecs, 1 DCD
Survie selon allogreffe
100
pas d'Allo n= 37
Allo n = 16
%
75
Récher C et al, Leukemia 2013
50
25
0
0
12
24
36
mois
48
60
Recommandations ELN
•
Hyperleukocytosis, generally defined as a WBC more than 100 x109/L, is associated with increased induction mortality mainly due to
hemorrhagic events, tumor lysis syndrome, and infections.
•
Hyperleukocytosis with leukostasis and, for example, pulmonary infiltrates or retinal and cerebral hemorrhages requires immediate
medical treatment.
•
Leukapheresis is an option for the initial management of hyperleukocytosis; however, no impact on long-term outcome has been
shown.
•
In general, the recommended therapy to lower WBC is hydroxyurea, given at dosages up to 50 to 60 mg/kg per day, until WBCs are
less than 10-20x109/L.
•
Until the WBC has been reduced, excessive red blood cell transfusions can lead to increased blood viscosity.
•
Special attention should be given to the prevention of tumor lysis syndrome (eg, hydration, control of uric acid production using
allopurinol or rasburicase, control of urine pH).
Recommandations GOELAMS
•
Evaluer les paramètres cliniques respiratoires et neurologiques
définissant un syndrome de leucostase et évaluer la nécessité d’un
transfert précoce en USI
•
Pratiquer les prélèvements diagnostiques et pronostiques ainsi que
ceux prévus pour la Goelamsthèque (moelle et sang)
•
Hyperhydratation (3 à 4 litres/24h) non alcaline et utilisation d’urate
oxydase (FASTURTEC®) (0.2 mg/kg/j pendant 3 à 5 jours).
•
Transfusion plaquettaire pour maintenir plaquettes > 50 G/L.
•
Traitement de la CIVD
– PFC si TP < 50% / Fibrinogène purifié si fibrinogène < 1g/L
•
Antibiothérapie en cas de suspicion d’infection surtout si une
corticothérapie est débutée
•
Chimiothérapie à débuter le plus précocement possible (<12 h)
– Hydroxyurée 50-100 mg/kg
– Cytarabine 100-200 mg/m² pendant 48-72h avant de débuter
l’anthracycline ou induction standard
•
Dexaméthasone 10 mg X 2 IV par jour pendant 3 jours
•
Leukaphérèses en fonction des habitudes des centres
•
Surveillance biologique deux fois par jour
– Hémogramme/TP TCA fib / Ionogrammme sanguin,
créatinine, urée, calcémie, uricémie et phosphorémie
Expérience du CHU de Toulouse
Transfert en USI
2000-2013
898 pts
CTx
GB > 50 G/L
205 pts (22.5%)
GB > 100 G/L
111 pts (12%)
91 pts
10%
56 ans
De novo 81%
Cytogénétique
Fav: 10%/Int: 76%/Def: 12%
NPM1 76%
FLT3-ITD 50%
33 pts
16%
24 pts
22%
Expérience du CHU de Toulouse
Transfert en USI
2000-2013
898 pts
CTx
GB > 50 G/L
205 pts (22.5%)
172 pts
non USI
GB > 100 G/L
111 pts (12%)
87 pts
non USI
91 pts
10%
56 ans
De novo 81%
Cytogénétique
Fav: 10%/Int: 76%/Def: 12%
NPM1 76%
FLT3-ITD 50%
33 pts
16%
24 pts
22%
Devenir des patients transférés en USI
>50 G/L
n=33
>100 G/L
n=24
Décès en induction n (%)
20/33 (60.6)
15/24 (62.5)
Décès < 8 jours
< 60 ans
≥ 60 ans
11/16 (68.8)
8/17 (47.1)
9/12 (75)
6/12 (50)
Décès < 31 jours
< 60 ans
≥ 60 ans
11/16 (68.8)
9/17 (52.9)
9/12 (75)
6/12 (50)
11 poumons leucémiques
5 hémorragies cérébrales
3 infections
1 évolution LA
9 poumons leucémiques
5 hémorragies cérébrales
1 infection
RC + RCi + RC>1
11/33 (33.3)
8/24 (33.3)
Echec
3/33 (9.1)
1 /24 (4.2)
Causes décès
Devenir des patients non transférés en USI
>50 G/L
n=172
>100 G/L
n=87
Décès en induction n (%)
21 (12.2)
14 (16.1)
Décès < 8 jours
< 60 ans
≥ 60 ans
4 (2.3)
1/98 (1.0)
3/74 (4.1)
4 (4.6)
1/52 (1.9)
3/35 (8.6)
Décès < 31 jours
< 60 ans
≥ 60 ans
16 (9.3)
3/98 (3.1)
13/74 (17.6)
13 (14.9)
2/52 (3.8)
11/35 (31.4)
8 hémorragies
5 infections
2 évolutions LA
2 Inf. cardiaques
1 Ins. hépatoC + IRA
1 AVC ischémique
2 non connus
5 hémorragies
2 évolutions LA
1 infection (AI)
2 Ins. cardiaques
1 Ins. hépatoC + IRA
1 AVC ischémique
2 non connus
135 (78.5)
64 (73.6)
16 (9.3)
9 (10.3)
21.3
15.2
26.2
18.3
12.1
28.2
Causes décès
RC + RCi + RC>1
Echec
Survie globale (mois)
2000-2013
- 2000-2006
- 2007-2013
p
0.09
0.02
Survie globale des patients non transférés en USI
>50
>100
2000-2006
2007-2013
80
60
40
20
0
100
Percent survival
Percent survival
100
2000-2006
2007-2013
80
60
40
20
0
0
50
100
Time
150
0
50
100
Time
150
Survie globale selon la période
2009: introduction systématique de la dexaméthasone si GB>100 G/L
GB>100, non USI
Cutoff 2009
Percent survival
100
2000-2008
2009-2013
80
12.4 vs 50.3 mois
p=0.0013
HR=2.5 [1.4-4.3]
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144
Time
Hyperleucocytose >50 G/L
une population hétérogène
• 3 catégories de patients
– Ceux qui ne sont jamais allés en USI: 151/205 (≈75%)
– Ceux qui y sont allés: 33/205 (≈15%)
– Ceux qui auraient pu y aller: 21/205 (≈10%)
• ? à analyser (hémorragies graves, sujets âgés, réfractaires)
• Etude randomisée USI d’emblée vs secteur d’hématologie?
– Effectifs, objectifs?
• Redéfinir des critères de risques sur des cohortes récentes et multicentriques?
• Nouvelles modalités de coordination hémato-réa !
Autour du diagnostic
Lengliné E, Leuk & Lymphoma, 2012
• Diagnostic
– Cytogénétique, Cytométrie de flux, Séquençage
– Congélation moelle/sang (consentements CRB)
– Tissus sains (biopsie de peau, cheveux, NGS)
• Annonce
–
–
–
–
Facteur de stress aigu
Environnement (équipe spécialisée, psychologues etc…)
Préservation de la fertilité
Prise en charge hématologique de plus en plus complexe (nouvelles drogues, allogreffes)
• Traitements
– Protocole prospectifs académiques/industriels
– Aspects réglementaires, surcouts
* 3 randomisations dont allogreffe
* Phases II prévues en consolidation
Cytarabine + nouvelles drogues
* Inclusion au diagnostic
LAM hyperleucocytaires (≥ 100 G/L) ou présentant des signes cliniques de leucostase
 Prévention du syndrome de lyse (hyperhydratation non alcaline et uricolytiques de type urate oxydase)
 Réduire la leucocytose par hydroxyurée à forte dose (50 mg/kg/jour )
 ou débuter la chimiothérapie d’induction par cytarabine seule (200 mg/m²/j pendant 48 à 72h)
permettant de réaliser la randomisation initiale R1 puis de débuter l’anthracycline définie par cette
randomisation.
 L’utilisation de dexaméthasone (10 mg x 2 par jour pendant 3 jours) peut être également proposée et
devra dans ce cas être renseignée dans l’e-CRF. En cas de leucostase majeure on peut discuter des
leukaphérèses selon les habitudes des centres.
• Sarah Bertoli
– Base des LAM
• Muriel Picard
– Admission des LAM en USI
• Emilie Bérard
– statistiques
Survie globale selon la période
GB>100, tous
GB>100, non USI
Cutoff 2009
2000-2008
2009-2013
80
60
40
20
0
100
Percent survival
Percent survival
100
2009
2000
80
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144
Time
Time
12.4 vs 50.3 mois
p=0.0013
HR=2.5 [1.4-4.3]
9.1 vs 38.8 mois
p=0.025
HR=1.7 [1.1-2.7]

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