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le
meilleur
L’équipe de rédaction
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
Charlotte Charpentier
CHU Bichat
François Raffi
CHU Nantes
Jacques Reynes
CHU Montpellier
Gilles Peytavin
CHU Bichat
Bruno Hoen
CHU de la Guadeloupe
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
Ce diaporama a été réalisé sous la seule
responsabilité des rédacteurs-auteurs
et reflète le plus fidèlement possible
le contenu des présentations de
l’IAS (Du 1er au 3 juillet 2013, Kuala Lumpur, Malaisie),
l’ICAAC (Du 10 au 13 septembre 2013, Denver, États-Unis)
et l’EACS (Du 16 au 19 octobre 2013, Bruxelles, Belgique)
le
meilleur
Sommaire
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
I.
Epidémiologie
1à6
II.
Pharmacologie
7 à 48
III.
Immuno-virologie
49 à 71
IV.
Primo-infection
72 à 81
V.
Traitement – ARV naïf
VI.
Pré-traités
82 à 154
155
1. Patients en succès
156 à 183
2. Patients en échec
184 à 202
VII.
Mère - Enfant
203 à 213
VIII.
Complications
214
IX.
1. Comorbidités
215 à 249
2. Co-infection
250 à 272
Prévention
273 à 288
1
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
I. Épidémiologie
le
2
Diagnostic de l’infection VIH
à un stade évolué - Europe
meilleur
… de l’EACS 2013
Situation au diagnostic chez les patients
avec durée infection inconnue (n = 6 626)
• Projet SPREAD
– 26 pays Europe
– Nouvelles infections
VIH en Europe
– Transmission
résistance
• Parmi les 1 422 patients
avec infection récente
(< 1 an) :
– Stade tardif = 26,7 %
– Stade avancé = 7,2 %
– Stade C = 2,7 %
Risque diagnostic stade évolué
OR
IC 95 %
Age > 50
2,55
2,09 – 3,11
Hétéro
2,14
1,84 – 2,48
%
60
Diagnostic stade tardif
(CD4 < 350/mm3 ou sida)
55,1
50,5
50
Diagnostic stade avancé
(CD4 < 200/mm3 ou sida)
%
48,6
40
40
34,5
30,4
26,7
30
30
20
20
10
10
p < 0,001
0
2002-2005
2006-2007
2002-2005
2008-2010
2006-2007
2008-2010
CD4 > 500/mm3
CDC stade C
%
%
20
15
p < 0,001
0
15,5
14,8
29,7
35
11,1
25,8
30,6
25
10
15
UDI
2,21
1,76 – 2,77
5
Immigrants
1,62
1,41 – 1,86
0
Europe Est
1,28
1,11 – 1,46
5
0
p < 0,001
2002-2005
2006-2007
2008-2010
2002-2005
2006-2007
2008-2010
Hofstra M, EACS 2013, Abs. LBPS8/2
3
le
meilleur
… de l’EACS 2013
•
Prévalence de la transmission de résistance
aux ARV en Europe
Projet SPREAD, 26 pays, 8 711 patients nouvellement diagnostiqués
entre 2002 et 2010
Prévalence de la transmission
de résistance (%)
14
Prévalence de la transmission
de résistance par classe d’ARV (%)
6
12
5
10
HSH (n = 4 613)
4
Total
INTI
Hétérosexuels
(n = 2 809)
INNTI
8
6
3
IP
2
4
2
1
0
0
2002-2005
•
2006-2007
2008-2010
2002-2005
2006-2007
2008-2010
Mutations les plus fréquentes : - INTI : T215 « révertants », M41L
- INNTI : K103N
- IP : L90M, M46L
•
Taux de transmission de résistance stable autour de 10 %, mais augmentation
du nombre de patients contaminés par un virus résistant
Hofstra M, EACS 2013, Abs. PS2/1
4
le
Prévalence de la résistance en Europe
chez les patients en échec virologique
meilleur
… de l’EACS 2013
Proportion de tests génotypiques détectant
des mutations de résistance (%)
100
2 073 (79 %)
•
Cohorte EuroSIDA, 34 pays,
8 611 patients en échec
virologique (CV > 500 c/ml
après 4 mois d’ARV) entre 1997
et 2012
•
Mutations les plus fréquentes
(liste IAS-USA) :
– RT : M184I/V (54 %)
– PRO : I54A/L/M/T/V (29 %)
•
Diminution de la proportion de
patients testés pour un génotype
de résistance dans le temps
•
Conclusion : prévalence élevée
de la résistance dans cette
population de patients en échec
virologique mais avec un taux
restant stable dans le temps
1 895 (72 %)
80
1 492 (57 %)
1 272 (48 %)
60
40
20
0
Toutes classes
INTI
INNTI
IP
Prévalence de la résistance (%)
100
80
85 %
60
69 %
40
74 %
20
0
Années
Schultze A, EACS 2013, Abs. PS2/2
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Impact du niveau d’éducation sur le diagnostic,
le traitement et la mortalité de l’infection
par le VIH – COHERE (1)
•
15 414 patients (COHERE, 13 cohortes européennes)
•
Modèle régression logistique (ajusté sur sexe, âge, groupe de transmission,
région géographique, année calendaire) évaluant le niveau d’éducation et
5
– Diagnostic tardif : CD4 < 200/mm3 ou sida dans les 6 mois suivant le diagnostic ;
CD4 < 350/mm3
– Niveau de CD4 au début des ARV
– Mortalité (ajustement également sur niveau de CD4)
•
Faible niveau d’éducation associé à diagnostic tardif, surtout chez les hommes
et après 2001 : diagnostic tardif chez 52 % des patients sans niveau
d’éducation minimal vs 31 % si études supérieures
•
Niveau médian CD4 à l’initiation des ARV plus bas pour les patients à
diagnostic tardif si bas niveau d’éducation : 173/mm3 si absence éducation vs
251/mm3 si études supérieures
•
Mortalité significativement associée à niveau faible d’éducation
(p < 0,001) : HRa = 3,01 pour groupe sans éducation vs études supérieures
Lodi S, IAS 2013, Abs. TUPE257
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Impact du niveau d’éducation sur le diagnostic,
le traitement et la mortalité de l’infection
par le VIH – COHERE (2)
6
Délai décès ou nouvel événement sida selon le niveau d’éducation
0,20
Primaire non complété
Primaire
Secondaire
Tertiaire
0,10
p = 0,001*
0,00
0
1
2
3
4
5
6
Année depuis l’initiation du traitement ARV
Ajustement sur sexe, âge, transmission, période calendaire, origine géographique, CD4 à l’initiation des ARV,
CV à l’initiation des ARV, antécédent sida, traitement avec IP vs INNTI
Lodi S, EACS 2013, Abs. PS5/2
7
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
II. Pharmacologie
8
le
Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique)
… de l’EACS 2013
en croquant les comprimés (1)
meilleur
•
Rationnel : importante variabilité PK de RAL
– Observée dans les études chez volontaires sains et patients VIH+
– Peu influencée par le polymorphisme génétique de l’UGT1A1
– Expliquée surtout par :
• Un délitement digestif insuffisant des comprimés de RAL
• Une faible solubilisation de RAL en milieu acide (Moss DM, 13th IWCPHT
2012, Abs. P27 ; Gervasoni C, IAC 2012, Abs. TUPDB0105)
•
Objectif
– Comparer les PK plasmatiques de RAL après avoir avalé (400 mg bid)
ou croqué (800 mg du) les comprimés actuellement commercialisés dosés
à 400 mg chez 11 volontaires sains
•
Schéma de l’étude : randomisée, croisée, en 2 périodes (P) de 2 groupes,
séparées d’un wash-out de 3 jours
– A : P1 : RAL (800 mg du) puis P2 : RAL (400 mg bid)
– B : P1 : RAL (400 mg bid) puis P2 : RAL (800 mg du)
•
Analyse PK
– PK intensives (17 prélèvements sanguins répartis sur 24 heures)
– Détermination des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS
Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10
9
le
Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique)
… de l’EACS 2013
en croquant les comprimés (2)
meilleur
Paramètres PK plasmatiques de RAL (moyenne + ET)
après avoir avalé ou croqué les comprimés
RAL 800 mg
du croqué
CV (%)*
RAL 400 mg
bid avalé
CV (%)*
Cmin
(ng/ml)
36 + 23
63 %
43 + 23
54 %
Cmax
(ng/ml)
16 220 + 6 284
39 %
3 998 + 2 619
66 %
63 + 24
38 %
175 + 186
100 %
ASC024h
(ng.h/ml)
40 722 + 14 843
36 %
21 753 + 12 229
56 %
ASC0
(ng.h/ml)
40 859 + 14 850
36 %
24 573 + 12 427
51 %
Tmax
(min)
* CV : coefficient de variation
Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10
10
le
Amélioration PK de RAL (800 mg dose unique)
… de l’EACS 2013
en croquant les comprimés (3)
meilleur
Profils PK plasmatiques individuels de RAL (ng/ml)
après avoir avalé ou croqué les comprimés
12 000
30 000
10 000
25 000
RAL (400 mg bid)
Comprimés avalés
8 000
RAL (800 mg du)
Comprimés croqués
20 000
6 000
15 000
4 000
10 000
2 000
5 000
0
0
0
120
240
360
480
600
720
Minutes
840
960 1 080 1 200 1 320 1 440
0
120
240
360
480
600
720
840
960 1 080 1 200 1 320 1 440
Minutes
• Conclusion : le fait de croquer les comprimés actuels de RAL améliore
l’absorption intestinale de RAL ( Cmax et  Tmax) tout en diminuant
aussi la variabilité inter-individuelle des paramètres PK, rendant
envisageable la perspective de la monoprise de RAL
Cattaneo D, EACS 2013, Abs. PE7/10
le
meilleur
… de l’EACS 2013
11
Nouvelles formulations de RAL :
étude PK après monoprise quotidienne (1)
• Etude PK et de l’effet de l’alimentation, ouverte, randomisée, croisée,
en dose unique (du), de 2 cohortes de 18 sujets sains, 3 périodes,
3 traitements, 6 séquences
• Objectif : comparer les PK plasmatiques après 1 200 mg en du de RAL
réalisés à partir de :
– Reformulation du comprimé actuel dosée à 600 mg (A, B, C)
– Nouvelle formulation en développement OCT (oral compressed
tablet) dosée à 400 mg (D, E, F) et à jeun (A, D) ou avec repas
pauvre (B, E) ou riche en lipides (C, F)
• Analyse PK
– PK intensives (12 prélèvements sanguins répartis sur 48 heures)
– Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS
Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17
12
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Nouvelles formulations de RAL :
étude PK après monoprise quotidienne (2)
Profils et paramètres PK plasmatiques de RAL (nM) après 1 200 mg du selon la formulation
galénique et l’alimentation (moyenne géométrique et coefficient de variation %)
100 000
RAL reformulé à 600 mg
10 000
A (à jeun)
B (repas pauvre en lipides)
C (repas riche en lipides)
1 000
100
10
1
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45
Nouvelle formulation OCT
10 000
n
Cmax
(μM)
Tmax *
(h)
T1/2
(h)
16
60
(87 %)
58
(67 %)
23
(77 %)
1,5
(0,5-0,8)
12,7
(69 %)
B : reformulé
pauvre lipides
18
48
(61 %)
34
(31 %)
11
(34 %)
2,0
(1,5-6,0)
13,3
(83 %)
C : reformulé
riches lipides
17
51
(84 %)
60
(32 %)
16
(49 %)
3,0
(1,5-6,0)
9,2
(68 %)
Nouvelle formulation en développement dosée à 400 mg (OCT)
D : OCT
F : OCT
riche lipides
10
ASC0
(μM.h)
A : reformulé
à jeun
pauvre lipides
100
C24h
(nM)
Reformulation du comprimé actuel dosée à 600 mg
D (à jeun)
à jeun
E (repas pauvre en lipides)
E : OCT
F (repas riche en lipides)
1 000
1
Schémas
Formulation
Repas
17
46
(54 %)
35
(122 %)
9
(203 %)
2,0
(0,5-8,0)
8,6
(52 %)
17
39
(61 %)
10
(68 %)
2
(56 %)
2,0
(1,0-4,0)
13,3
(63 %)
17
80
(181 %)
44
(109 %)
7
(119 %)
6,0
(2,0-24)
5,7
(44 %)
* Médiane (min-max)
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45
Heures
CI95 in vitro sur VIH1 : de l’ordre de 33 nM soit environ 15 ng/ml
Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17
13
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Nouvelles formulations de RAL :
étude PK après monoprise quotidienne (3)
• Conclusions
– Bonne tolérance de ces nouvelles formulations (1 200 mg) en dose unique
chez des sujets sains
– Expositions PK attendues à jeun
• Reformulation (600 mg) :
• OCT :
C24h≈ 60 nM, Cmax≈ 19,2 μM et ASC ≈ 46 μM.h
C24h ≈ 82 nM, Cmax ≈ 7,9 μM et ASC ≈ 31 μM.h
– Expositions PK avec repas pauvre en lipides
• Reformulation (600 mg) :  16 %, 52 % et 40 % des C24h, Cmax et ASC
• OCT :
 18 %, 75 % et 71 % des C24h, Cmax et ASC
• NB, RAL 400 mg bid actuel :  14 %, 52 % et 46 % des C24h, Cmax et ASC
– Expositions PK avec repas riche en lipides
• Reformulation (600 mg) :  12 %, 28 % et 3 % des C24h, Cmax et ASC
• OCT :
 70 %, 23 % et 26 % des C24h, Cmax et ASC
• NB, RAL 400 mg bid actuel :  313 %, 96 % et 111 % des C24h, Cmax et ASC
– Dans une étude récente de RAL 1 200 mg qd en doses répétées,
les C24h ≈ 83 nM sont très proches des valeurs obtenues avec OCT
Krishna R, EACS 2013, Abs. PE10/17
14
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Interaction entre DRV/r et MVC :
une explication des échecs virologiques ? (1)
•
Etude MITOX : prospective, randomisée, en 2 bras, 80 patients
•
Patient sous 2 INTI + IP/r avec CV < 50 c/ml et tropisme R5 sur ADN :
poursuite trithérapie vs switch pour IP/r + MVC (40 patients par groupe)
•
L’analyse de la tolérance à S24 n’a pas montré de différence entre les 2 bras
•
6 échecs virologiques dans le bras MVC dont 5 échecs avec données PK,
une sous exposition plasmatique de MVC était observée chez les 3 patients
recevant DRV/r 800/100 mg qd + MVC 150 mg bid
– CV à l’échec virologique chez ces 3 patients : 450 à 1 500 c/ml, pas
d’émergence de résistance à DRV, changement de tropisme CCR5 vers
CXCR4 chez 1 patient
•
Analyses PK
– Rétrospective sur les échantillons collectés au cours des 24 semaines
d’étude
– Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS
Obermeier M, EACS 2013, Abs. PE10/15
15
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Interaction entre DRV/r et MVC :
une explication des échecs virologiques ? (2)
Concentrations plasmatiques (médianes, IQR) dans le groupe MVC
(valeurs moyennes dans box plot)
Cmoyenne de RTV (ng/ml)
p = 0,18
1 500
Cmoyenne de MVC (ng/ml)
500
1 500
500
410
345
1 000
300
379
234
200
193
0
Autre IP
DRV
IP/r
•
p = 0,045
600
400
1 000
Cmoyenne de RTV (ng/ml)
172 500
100
Autre IP
DRV
IP/r
0
MVCDRV-
MVC+
DRV-
MVCDRV+
MVC+
DRV+
Conclusions
– Les échecs virologiques à S24 sous DRV/r 800/100 mg qd + MVC 150 mg bid
sont associés à des concentrations plasmatiques faibles de MVC faibles
– Nécessité d’une bonne observance chez les patients recevant DRV/r + MVC,
et recommandation de monitorer les dosages de MVC
Obermeier M, EACS 2013, Abs. PE10/15
16
le
meilleur
… de l’EACS 2013
PK de DRV total et libre chez des patients
co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (1)
• Objectif : comparer les PK plasmatiques de DRV total et libre
(non fixé aux protéines plasmatiques) chez le patient co-infecté VIHVHC cirrhotique et chez le patient VIH+ à fonction hépatique normale
• Critères d’inclusion
– Cirrhose compensée définie sur la base des critères habituels (biopsie,
ascite, encéphalopathie, varices, Fibroscan® > 14 kPa, imagerie, etc.)
– Témoins VIH+ à fonction hépatique normale
– Traitement ARV par DRV/r 800/100 mg qd + 2 INTI
• Critères d’exclusion
– Décompensation actuelle de la cirrhose, grossesse ou traitement ARV
susceptible d’interagir
• Analyse PK
– Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS
– Paramètres PK par méthode non compartimentale (WinNonlin)
Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5
17
le
meilleur
… de l’EACS 2013
PK de DRV total et libre chez des patients
co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (2)
Caractéristiques des patients
VIH+ VHC+
Cirrhotique
(n = 20)
VIH+
Témoin
(n = 10)
15 (75)
4 (40)
Age (ans)
49 (43-51)
35 (31-51)
IMC (kg/m2)
24 (20-28)
25 (23-27)
343 (215-677)
414 (289894)
ARV associés
TDF + FTC
ABC/3TC
RAL
Aucun autre ARV
Autres ARV
7 (35)
1 (5)
2 (10)
8 (40)
2 (10)
8 (80)
0
2 (20)
0
0
Génotype VHC
1
3
Inconnu
15 (75)
4 (20)
1 (5)
Homme
CD4/mm3
Décompensation
clinique antérieure
-
5 (25)
0
20 (14-26)
5 (4-6)
Score MELD
9 (8-12)
-
Score Child-Pugh
A
B
C
17 (85)
0
3 (15)
Fibroscan® (kPa)
-
•
Résultats : à S24
– Pas d’effets indésirables de grade 2-4
– Parmi les patients cirrhotiques, aucune
différence des paramètres PK de DRV
en relation avec :
• Scores Fibroscan®, Child-Pugh,ou MELD
• Sexe
• Co-médications (RAL, méthadone,
inhibiteurs de la pompe à protons,
benzodiazépines)
– Chez les cirrhotiques : relation entre
albumine et ASC de DRV libre (R2 = -0,52,
p = 0,02) et Cl/F (R2 = 0,538, p = 0,014)
– Chez les témoins : relation entre α1glycoprotéine acide et ASC de DRV total
et libre (R2 = 0,77, p = 0,016 et R2 = 0,7,
p = 0,036 ) et Cl/F total et libre (R2 = 0,77,
p = 0,016 et R2 = 0,7, p = 0,036 )
Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5
18
le
meilleur
… de l’EACS 2013
PK de DRV total et libre chez des patients
co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (3)
Paramètres PK plasmatiques de DRV total et libre
chez les patients VIH+VHC+ cirrhotiques et VIH+ témoins
Moyennes géométriques
(IC 90 %)
Cirrhotiques
(n = 20)
Témoins
(n = 10)
RMG* (IC90 %)
Cmin
(ng/ml)
Total
Libre
% libre
1 352 (938-1 954)
112 (77-164)
8 (7-10)
971 (562-1 679)
75 (43-131)
8 (6-11)
1,39 (0,72-2,69)
1,51 (0,77-2,96)
1,08 (0,73-1,59)
Cmax
(ng/ml)
Total
Libre
% libre
7 674 (6 592-8 954)
1 242 (1 042-1 476)
16 (13-20)
7 430 (5 984-9 247)
1 426 (1 114-1 820)
19 (15-25)
1,03 (0,79-1,35)
0,87 (0,64-1,17)
0,84 (0,60-1,18)
Total
Libre
3 (3-4)
3 (2-3)
2 (1-2)
1 (1-2)
1,67 (1,17-2,39)
1,87 (1,30-2,71)
Total
Libre
% libre
82 414 (65 615-103 276)
11 350 (9 290-13 868)
14 (11-17)
64 417 (46 774-88 920)
9 226 (6 966-12 246)
14 (11-19)
1,28 (0,86-1,89)
1,23 (0,87-1,74)
0,96 (0,69-1,35)
Total
Libre
9 (7-11)
70 (57-85)
12 (9-17)
87 (65-116)
0,72 (0,48-1,08)
0,80 (0,56-1,14)
Tmax
(h)
ASC024h
(ng.h/ml)
Cl/F
(l/h)
* RMG : rapport des moyennes géométriques
Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5
19
le
PK de DRV total et libre chez des patients
co-infectés VIH-VHC cirrhotiques (4)
meilleur
… de l’EACS 2013
Profils PK plasmatiques de DRV total et libre (ng/ml) chez les patients VIH+ VHC+
cirrhotiques et VIH+ témoins (moyennes géométriques, IC 90 %)
2 000
DRV Total
10 000
8 000
DRV Libre
1 500
Cirrhotiques
Témoins
6 000
Cirrhotiques
Témoins
1 000
4 000
500
2 000
0
•
0
4
8
12
16
20
24 Heures
0
0
4
8
12
16
20
24 Heures
Conclusions
– PK plasmatiques de DRV administré sous la forme de DRV/r 800100 mg qd
comparables entre patients VIH+ VHC+ cirrhotiques et VIH+ témoins
– Chez les patients VIH+ VHC+ avec cirrhose compensée, les Cmin totales et
libres de DRV restent supérieures au CE50 des VIH sauvages (55 ng/ml)
– Bonne tolérance globale
– Pas d’ajustement des doses de DRV/r chez le cirrhotique
Curran A, EACS 2013, Abs. BPD2/5
20
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Influence de la plasmaphérèse
sur la PK de DRV/r (1)
• Cas rapporté d’un syndrome d’hyperviscosité consécutif à une
leishmaniose viscérale chez une patiente caucasienne de 50 ans,
infectée par VIH-1, avec CV < 50 c/ml à M3 d’une trithérapie
(DRV/r 600/100 mg bid, TDF et FTC) mais sans restauration immune
(15 CD4/mm3) nécessitant une plasmaphérèse bi-hebdomadaire
• Objectif : influence de la plasmaphérèse sur la PK de DRV
• Analyse PK
– Prélèvements sanguins avant, pendant et après la plasmaphérèse
– Mesures des concentrations plasmatiques de DRV par HPLC-UV
– Calcul des constantes d’élimination de DRV (keon : pendant et keoff : après
plasmaphérèse) et modélisation des paramètres PK sur la base du modèle
PK de la littérature (un compartiment, absorption d’ordre 1 et 2 constantes
d’élimination) (Dailly E, Aids Res Hum Retrovir, 2013)
Garcia M, EACS 2013, Abs. PE10/3
21
le
Influence de la plasmaphérèse
sur la PK de DRV/r (2)
meilleur
… de l’EACS 2013
•
Résultats : (moyenne + ET)
– Le volume de plasma et la quantité de DRV soustraits par séance de
plasmaphérèse étaient de l’ordre de 2,51 + 0,03 litres et 9,3 + 8,3 mg (n = 3)
– Les constantes d’élimination keon et keoff étaient de l’ordre de 0,53 + 0,13 h-1 et 0,10
+ 0,1 h-1 (n = 3)
– A titre indicatif, ces données reflètent une élimination environ 5 fois supérieure de
DRV au cours de la plasmaphérèse (correspondant à une diminution de la t1/2 de
6,93 h à 1,31 h)
Simulation PK de l’élimination de DRV (ng/ml) selon le moment de la plasmaphérèse (Pphérèse)
10 000
10 000
10-12 h post-dose
DRV/r sans
Pphérèse
(Réf)
Pphérèse
10-12 h post
-dose
Pphérèse
2-4 h post
-dose
Cmin
(ng/ml)
3 065
1 462
1 429
ASC012h
(ng.h/ml)
48 980
47 169
30 037
PK de DRV
Plasmaphérèse
1 000
2-4 h post-dose
Plasmaphérèse
1 000
0
2
4
6
Heures
•
8
10
12
0
2
4
6
8
10
12
Heures
Conclusion : les simulations PK montrent un impact moins important sur l’exposition
plasmatique totale de DRV lorsque la plasmaphérèse est réalisée en fin d’intervalle
(10-12 h après l’administration) vs en début (2 h après l’administration)
Garcia M, EACS 2013, Abs. PE10/3
22
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
•
Influence de l’alimentation sur les
pharmacocinétiques de DRV et cobicistat (1)
Etude TMC114IFD1003 de phase 1, ouverte, randomisée, monocentrique,
croisée, en 3 périodes (P) de 2 traitements séparés par 7 jours de washout,
chez des sujets sains recevant DRV et cobicistat en dose unique
(NCT01619527)
Schéma de l’étude
– P1 (74 sujets) : traitement A = DRV (2 x 400 mg) + cobi (1 x 150 mg)
puis traitement B = DRV/c (800/150 mg) sous forme de STR à jeun
– P2 (40 sujets) : traitement C = DRV (2 x 400 mg) + cobi (1 x 150 mg)
puis traitement D = DRV/c (800/150 mg) sous forme de STR au milieu
d’un petit déjeuner standard
– P3 (19 sujets) : traitement E = DRV/c STR à jeun puis traitement
F = DRV/c STR avec petit déjeuner riche en lipides
Petit déjeuner
– Standard : 561 kCal + 15,3 g de lipides
– Riche en lipides : 1 160 kCal + 70,3 g de lipides
•
Méthode
– PK plasma intensives (20 points) de 0 à 72 heures après la dose unique
– Analyse des paramètres PK : ASC, Cmax, Tmax, T1/2
– Bioéquivalence satisfaite entre DRV et cobicistat administrés comme entités
séparées et DRV/c sous forme de STR si le ratio des moyennes est compris dans
l’intervalle 80-125 %
Kakuda T, IAS 2013, Abs. MOPE029
23
le
Influence de l’alimentation sur les
pharmacocinétiques de DRV et cobicistat (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
Profils PK plasma moyens (ET) de DRV (ng/ml)
Profils PK plasma moyens (ET) de cobicistat (ng/ml)
DRV seul + Cobi seul + petit déj std (n = 38)
DRV/c STR + petit déj std (n = 40)
DRV seul + Cobi seul à jeun (n = 72)
DRV/c STR à jeun (n = 74)
8 000
6 000
DRV seul + Cobi seul + petit déj std (n = 38)
DRV/c STR + petit déj std (n = 40)
DRV seul + Cobi seul à jeun (n = 72)
DRV/c STR à jeun (n = 74)
8 000
6 000
4 000
4 000
2 000
2 000
0
0
4
8
12
Heures
16
20
Paramètres PK plasma moyens (ET) de DRV
A jeun
4
24
8
12
Heures
16
20
24
Paramètres PK plasma moyens (ET) de cobicistat
A jeun
Petit déjeuner standard
Petit déjeuner standard
DRV seul
+
Cobi seul
(référence)
(n = 72)
DRV/c
STR
(test)
(n = 74)
DRV seul
+
Cobi seul
(référence)
(n = 38)
DRV/c
STR
(test)
(n = 40)
Cmax
(ng/ml)
664
(301)
697
(339)
823
(208)
819
(221)
4,0
(1,5-9,1)
tmax (h)
2,5
(1,0-5,0)
2,0
(1,0-5,0)
4,0
(1,0-5,0)
4,0
(1,0-5,0)
79 836
(26 913)
78 811
(27 304)
ASC∞
(ng.h/ml)
5 106
(2 474)
5 448
(3 005)
6 511
(2 784)
6 388
(2 779)
5,5 (1,6)
6,7 (3,4)
T1/2 (h)
4,0 (0,9)
3,9 (0,8)
3,9 (0,9)
3,8 (0,8)
DRV seul
+
Cobi seul
(référence)
(n = 72)
DRV/c
STR
(test)
(n = 74)
DRV seul
+
Cobi seul
(référence)
(n = 38)
DRV/c
STR
(test)
(n = 40)
Cmax
(ng/ml)
3 129
(933)
3 087
(927)
6 979
(1 201)
6 773
(1 343)
tmax (h)
3,0
(1,0-12,0)
3,0
(1,0-12,0)
4,0
(1,0-9,0)
ASC∞
(ng.h/ml)
47 668
(18 689)
46 291
(18 781)
T1/2 (h)
7,2 (3,3)
7,6 (3,5)
Kakuda T, IAS 2013, Abs. MOPE029
le
meilleur
… de l’IAS 2013
24
Influence de l’alimentation sur les
pharmacocinétiques de DRV et cobicistat (3)
• Conclusions
– DRV/c (800/150 mg) sous forme de STR (formulation G006) est
bioéquivalent à chacun des agents DRV (800 mg) et cobicistat
(150 mg) administré en tant qu’entité séparée aussi bien à jeun
qu’avec des aliments
– L’influence de l’alimentation est plus prononcée sur la PK plasma
de DRV (x 1,5 ASC0-72h), équivalente à celle observée avec DRV/r
(800/100 mg), lorsque le petit déjeuner riche en lipides est
comparé à l’administration à jeun
– Bonne tolérance de la dose unique de DRV/c STR (800/150 mg)
tout comme des entités séparées
– Les résultats PK obtenus avec DRV/c (800/150 mg du) sont
comparables à ceux avec DRV/r (800/100 mg du)
– DRV/c STR (800/150 mg) doit être administré au milieu des repas
Kakuda T, IAS 2013, Abs. MOPE029
25
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
•
Co-variables pharmacocinétiques d’EVG
chez des patients VIH+ (1)
Etude de PK de population visant à
déterminer les facteurs d’influence de
la PK d’EVG, cobicistat et TFV
Données obtenues à partir d’études
cliniques réalisées dans 248 sites en
Amérique, Europe, Australie et Asie
Pour EVG, les données sont issues :
– De 9 études à la dose de 150 mg qd
+ cobicistat (150 mg qd) inclus ou non
dans le STR
– De PK plasma intensives chez 223
sujets (161 VIH- et 62 VIH+)
– De concentrations aléatoires mesurées
chez 396 VIH+
– D’un total de 7 783 concentrations
recueillies avec un intervalle de temps
correspondant
•
Modélisation PK avec NONMEM
EVG Cmin (ng/ml) selon les co-variables étudiées
Sexe
1 000
800
600
400
200
0
Homme
(n = 384)
Femme
(n = 35)
1 000
800
600
400
200
0
Ethnie
Asiatique Noir Caucasien
(n = 18) (n = 90) (n = 295)
CD4 (/mm3)
CV (c/ml)
1 000
800
600
400
200
0
<100 000 >100 000 <500 000 >500 000
(n = 249) (n = 170) (n = 393) (n = 26)
1 000
800
600
400
200
0
< 200
(n = 66)
> 200
(n = 353)
Age (ans)
1 000
800
600
400
200
0
< 40
> 40
(n = 247) (n = 172)
Custodio JM, IAS 2013, Abs. MOPE036
26
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Co-variables pharmacocinétiques d’EVG
chez des patients VIH+ (2)
Paramètres PK plasma moyens (CV %)
d’EVG, cobicistat et TFV
ASCtau (ng.h/ml)
Cmax (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
EVG (n = 419)
23 000 (32)
1 730 (22)
451 (58)
Cobicistat (n = 483)
9 210 (34)
1 200 (18)
38 (165)
TFV (n = 419)
3 200 (28)
320 (22)
73 (46)
Paramètres PK plasma moyens (CV %) d’EVG,
cobicistat et TFV en fonction de CV et CD4
ASCtau (ng.h/ml)
EVG
Cobicistat
TFV
CV < 100 000 c/ml à J0
22 800 (34)
(n = 249)
9 410 (36)
(n = 292)
3 230 (32)
(n = 249)
CV > 100 000 c/ml à J0
23 100 (31)
(n = 170)
8 900 (29)
(n = 191)
3 150 (20)
(n = 170)
CD4 < 200 /mm3 à J0
23 100 (40)
(n = 66)
9 310 (45)
(n = 81)
3 140 (24)
(n = 66)
CD4 > 200 /mm3 à J0
22 900 (31)
(n = 356)
9 190 (31)
(n = 402)
3 210 (29)
(n = 353)
• Conclusions
– Aucune influence des
paramètres étudiés
(démographiques ou
VIH) sur les PK plasma
d’EVG, cobicistat ou
TFV
– Compte-tenu de ces
résultats, aucun
ajustement de dose
n’est nécessaire en
fonction du sexe, ethnie,
âge, CV à J0 ou les
CD4 à J0
Custodio JM, IAS 2013, Abs. MOPE036
27
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Relation PK/PD du DTG chez les patients
naïfs d’anti-intégrases (1)
• Etudes de phase 2b/3, chez des patients naïfs d’anti-intégrase
recevant DTG
• Données obtenues à partir des PK intensives ou éparses des essais
SPRING-1, SPRING-2 et SAILING
• Relation PK/PD établie à partir
– Des concentrations plasmatiques pré-dose (C0h) estimées à chaque visite
et leur moyenne (C0h moy) calculée
– De la réponse virologique définie par le % de CV < 50 c/ml à S48
– De l’incidence des effets indésirables calculée
Caractéristiques de l’étude PK/PD
Essai
Dose de DTG (qd)
N patients
C0h moy (ng/ml)*
Réponse virologique à S48
10 mg
53
340 (49 %)
85 % (TLOVR)
25 mg
51
560 (61 %)
88 % (TLOVR)
50 mg
51
1 250 (55 %)
84 % (TLOVR)
SPRING-2
50 mg
411
1 180 (60 %)
88 % (Snapshot)
SAILING
50 mg
354
926 (131 %)
71 % (Snapshot)
SPRING-1
* Moyenne géométrique (CV %)
Song I, ICAAC 2013, Abs. A-1573
28
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Relation PK/PD du DTG chez les patients
naïfs d’anti-intégrases (2)
• Résultats PK/PD, essais SPRING-1 et SPRING-2
– Pas de relation entre C0h moy et dose de DTG (10 à 50 mg qd) ou réponse
virologique à S48 en raison d’un effet maximal obtenu à partir de la dose
de 10 mg qd de DTG en association à 2 INTI
– Pas de relation entre C0h moy et survenue des effets indésirables à type de
douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements
– Relation significative (p < 0,05) entre C0h moy ou dose de DTG et :
•  de la créatininémie à partir de J0 (par inhibition d’OCT2)
•  de la bilirubinémie totale (SPING-2) (par compétition sur UGT1A1)
Résultats PK/PD, essai SAILING
ARV associés avec DTG
N patients
C0h moy (ng/ml)*
Réponse virologique à S48
FPV/r
10
383 (105 %)
9/10 (90 %)
TPV/r, EFV, ou ETR sans IP/r
16
186 (194 %)
9/16 (56 %)
ATV ou ATV/r
51
2370 (53 %)
38/51 (75 %)
Sans les ARV ci-dessus
273
846 (111 %)
203/273 (74 %)
*Moyenne géométrique (CV %)
Song I, ICAAC 2013, Abs. A-1573
29
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Relation PK/PD du DTG chez les patients
naïfs d’anti-intégrases (3)
Résultats PK/PD, essai SAILING
Réponse virologique à S48 selon les quartiles des C0h moy (IQR) de DTG
100 %
82,4 %
80 %
63,5 %
72,9 %
75,3 %
60 %
40 %
20 %
0%
IQR 0-25 %
304 ng/ml
(0-555)
IQR 25-50 %
805 ng/ml
(557-1069)
IQR 50-75 %
1347 ng/ml
(1072-1793)
IQR 75-100 %
2665 ng/ml
(1805-8673)
• Conclusion
– Les C0h moy les plus faibles sont à l’origine du taux de réponse virologique
le plus faible, s’expliquant par la présence d’inducteurs enzymatiques
(TPV/r, EFV et ETR sans IP/r associé) ou de difficultés d’observance
Song I, ICAAC 2013, Abs. A-1573
30
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
PK de DTG et insuffisance rénale sévère (1)
• Etude de Phase 1, ouverte, PK de DTG chez 8 sujets VIH- insuffisants
rénaux sévères (ClCr < 30 ml/min) vs 8 sujets sains (ClCr > 90 ml/min),
appariés sur sexe, âge et IMC
• PK plasmatiques complètes de DTG et de son métabolite
glucuroconjugué inactif (G-DTG) sur 72 h après 50 mg DTG (du par VO)
• Déterminations des concentrations plasmatiques libres (C3h et C24h) et
totales par LC/MS-MS
Paramètres PK moyens (CV %)
Composé
DTG
G-DTG
Paramètres PK
Insuffisants rénaux
sévères
Sujets sains
(référence)
RMG (IC 90 %)
Cmax (ng/ml)
1 500 (34 %)
1 860 (45 %)
0,774 (0,532 – 1,13)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
t1/2 (h)
Cmax (ng/ml)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
t1/2 (h)
23,5 (48 %)
12,7 (31 %)
120 (68 %)
2,48 (78 %)
12,9 (30 %)
37,1 (58 %)
15,4 (15 %)
40 (83 %)
0,54 (98 %)
13,0 (31 %)
0,601 (0,370 - 0,975)
0,818 (0,639 – 1,05)
3,07 (1,60 – 5,89)
4,30 (2,11 – 8,76)
0,989 (0,724 – 1,35)
RMG : Rapport des moyennes géométriques
Weller S, ICAAC 2013, Abs. A-1571
31
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
PK de DTG et insuffisance rénale sévère (2)
Profils PK plasmatiques moyens de DTG et G-DTG (µg/ml) chez les insuffisants
rénaux sévères et les sujets sains après DTG (50 mg du par VO)
10
Insuffisants rénaux sévères DTG
Sujets sains DTG
Insuffisants rénaux sévères G-DTG
Sujets sains G-DTG
1
0,1
0,01
0,001
0
12
24
36
48
60
72
Heures
• Conclusions
–
 40 % ASC0-∞ et  30 % Cmax de DTG chez les insuffisants rénaux sévères sans
conséquence clinique évidente, ne justifiant pas d’ajustement de dose de DTG
– Variabilités comparables des paramètres PK chez les sujets de l’étude
– Pas de relation significative entre ClCr et paramètres PK
– Pas de modification de la fixation protéique chez les insuffisants rénaux sévères
Weller S, ICAAC 2013, Abs. A-1572
32
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
•
•
Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (1)
Etude de bioéquivalence et de tolérance d’une formulation triple à base de
ABC/3TC/DTG (600/300/50 mg) en un comprimé en une prise quotidienne
versus les formulations galéniques respectives de ABC/3TC (600/300 mg) et
DTG (50 mg)
Etude randomisée, croisée (AB, BA), ouverte, avec prise à jeun (66 sujets
sains) puis repas riche en lipides (12 sujets sains) :
– Traitement A : ABC/3TC/DTG à jeun (STR)
– Traitement B : ABC/3TC + DTG à jeun
– Traitement C : ABC/3TC/DTG avec repas riche en lipides (STR)
•
•
•
•
PK plasmatiques complètes de ABC, 3TC et DTG sur 48 h après une dose
unique (périodes séparées par 7 jours de wash-out)
Déterminations des concentrations par LC/MS-MS
Détermination des paramètres PK : Cmax, ASC0- et ASC0-∞
Objectif statistique de bioéquivalence : intervalle de confiance (IC 90 %) des
rapports des moyennes géométriques (RMG) des Cmax, ASC0- et ASC0-∞ de la
co-formulation triple sur chacune des références compris dans l’intervalle
80-125 %
Weller S, ICAAC 2013, Abs. A-1572
33
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (2)
Paramètres PK plasmatiques de ABC, 3TC et DTG (ng/ml)
administrés seuls ou en co-formulation à jeun (n = 62)
Paramètres PK
ABC/3TC/DTG*
Cmax (ng/ml)
ASC0-t (μg.h/ml)
4 020 (24)
13,9 (26)
ABC/3TC + DTG*
ABC
4 370 (26)
14,5 (24)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
13,9 (26)
14,5 (24)
0,960 (0,939 – 0,980)
Cmax (ng/ml)
ASC0-t (μg.h/ml)
2 110 (29)
12,3 (26)
3TC
2 280 (26)
12,8 (21)
0,926 (0,885 – 0,968)
0,960 (0,928 – 0,994)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
12,8 (25)
13,1 (21)
% RMG (IC 90 %)**
0,920 (0,867 – 0,977)
0,960 (0,939 – 0,980)
0,972 (0,940 – 1,01)
DTG
Cmax (ng/ml)
ASC0-t (μg.h/ml)
2 440 (28)
40,9 (31)
2 540 (29)
43,4 (32)
0,961 (0,906 – 1,02)
0,943 (0,888 – 1,00)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
44,8 (33)
47,4 (34)
0,945 (0,889 – 1,00)
*Moyenne géométrique (CV %) **RMG : Rapport des moyennes géométriques)
•
Conclusions
– Bioéquivalence entre le comprimé de la co-formulation testée et les
formulations correspondantes de ABC/3TC et DTG en qd
– Bonne tolérance en dose unique de la co-formulation
Weller S., ICAAC 2013, Abs. A-1572
34
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Bioéquivalence de ABC/3TC/DTG (3)
Paramètres PK plasmatiques de ABC, 3TC et DTG (ng/ml)
administrés seuls ou en co-formulation avec repas riche en lipides (n = 1 2)
Paramètres PK
Cmax (ng/ml)
ASC0-t (μg.h/ml)
% RMG (IC 90 %) avec repas/à jeun
ABC
0,774 (0,662 – 0,905)
0,924 (0,898 – 0,952)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
0,926 (0,899 – 0,953)
Cmax (ng/ml)
ASC0-t (μg.h/ml)
3TC
0,960 (0,879 – 1,05)
1,05 (0,963 – 1,14)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
1,04 (0,971 – 1,12)
Cmax (ng/ml)
ASC0-t (μg.h/ml)
DTG
1,37 (1,26 – 1,48)
1,47 (1,35 – 1,60)
ASC0-∞ (μg.h/ml)
1,48 (1,36 – 1,62)
RMG : Rapport des moyennes géométriques
•
Conclusion
– Majoration de l’exposition plasmatique de DTG ( 48 % ASC et  37 % Cmax)
avec le repas riche en lipides après une dose unique de la co-formulation
ABC/3TC/DTG alors que celles de ABC et 3TC sont sensiblement identiques
Weller S., ICAAC 2013, Abs. A-1572
35
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Interaction pharmacocinétique
entre RPV et rifabutine (1)
• Rationnel
– RFB est un inducteur du CYP3A4 moins puissant que RFP
– Rappel des travaux antérieurs : à l’état d’équilibre, chez des sujets sains,
en comparaison de RPV (150 mg qd) sans ansamycine associée :
• RFP (600 mg qd) diminue les ASC de 80 %, Cmax de 69 % et Cmin
de 89 % de RPV (150 mg qd) (Van Heeswijk R, 7th IWCPHIV 2006, Abs. 74)
• RFB (300 mg qd) diminue les ASC de 46 %, Cmax de 35 % et Cmin
de 49 % de RPV (150 mg qd) (Crauwels HM, IAC 2008, Abs. TUPE0080)
•
Objectif de l’étude : PK de RPV à différentes doses de RPV avec RFB
Schéma de l’étude
Groupe 1
(n = 10)
Période 1
Période 2
RPV 25 mg qd
seul
RPV 50 mg qd
+ RFB 300 mg qd
> 21 jours
Groupe 2
(n = 10)
> 21 jours
Période 3
RPV 25 mg qd
+ RFB 300 mg qd
Analyse
intermédiaire
> 21 jours
RPV 50 mg qd
+ RFB 300 mg qd
RPV 25 mg qd
seul
RPV 25 mg qd
+ RFB 300 mg qd
J11
168 heures
PK
J11
168 heures
PK
J11
168 heures
Pk
Crauwels HM, IAS 2013, Abs. MOPE030
36
le
Interaction pharmacocinétique
entre RPV et rifabutine (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
Méthode
– Détermination des concentrations plasmatiques de RPV par LC-MS/MS
(LOQ ≈ 1 ng/ml)
– Analyse des paramètres PK : ASC, Cmax, Cmin, Tmax, T1/2
Résultats (médiane)
– Inclusion de 20 caucasiens sains (8 femmes, 45 ans, 75 kg, 25 kg/m2)
– Seuls 10 sujets ont terminé l’étude, les 10 autres ont arrêté à la suite
d’effets indésirables survenant pour la plupart pendant la période
d’association RPV + RFB
Profils PK plasma de RPV (ng/ml)
350
1 000
RPV 25 mg qd référence (n = 18)
RPV 25 mg qd + RFB 300 mg qd (n = 10)
RPV 50 mg qd + RFB 300 mg qd (n = 17)
300
100
200
10
100
0
0
0
4
8
12
16
20
24
0
24
48
72
96
120
144
168
Heures
Crauwels HM, IAS 2013, Abs. MOPE030
37
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Interaction pharmacocinétique
entre RPV et rifabutine (3)
Paramètres PK plasma de RPV (ng/ml)
RPV (25 mg qd)
Référence (n = 18)
RPV (50 mg qd) +
RFB (300 mg qd) (n = 17)
RPV (25 mg qd) + RFB
(300 mg qd) (n = 10)
Cmin (ng/ml)
88 + 29
86 + 32
49 + 15
Cmax (ng/ml)
211 + 45
303 + 61
148 + 31
ASC0-24h (ng.h/ml)
3 249 + 894
3 781 + 961
1 965 + 483
T1/2 (h)
55,4 + 23,0
29,9 + 8,2
33,9 + 10,4
Moyenne + ET
•
•
Tolérance
– Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 6 sujets dont 2
lymphopénies (RPV 25 mg + RFB) et 2 myalgies (RPV 50 mg + RFB)
– Par ailleurs, 8 sujets ont arrêté le traitement de l’étude (RPV + RFB) pour
maux de tête, myalgie, fièvre et arthralgie
Conclusions
– L’induction enzymatique du CYP3A4 par RFB explique la diminution
de l’exposition plasmatique (concentration et demi-vie) de RPV
– Le doublement de la dose de RPV (de 25 mg qd à 50 mg qd) permet
de compenser l’interaction médicamenteuse avec RFB (300 mg qd)
Crauwels HM, IAS 2013, Abs. MOPE030
38
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Interaction PK entre RPV et metformine (1)
• Etude de phase 1, ouverte, séquentielle (NCT01719614)
• Objectif
– Évaluer l’interaction PK réciproque entre RPV à l’état d’équilibre et
metformine en dose unique (du)
• Schéma de l’étude
Session 2
Session 1
n = 20 sujets sains
Metformine
850 mg du
J1
Washout (4 j)
PK sur 72h post-dose
RPV 25 mg qd
J5-J17
+ metformine
850 mg du
J15
PK sur 72h post-dose
PK sur 24h post-dose
• Analyse PK
– PK plasmatiques intensives et collection des urines
– Détermination des concentrations par LC-MS/MS
Crauwels HM, EACS 2013, Abs. PE10/4
39
le
meilleur
Interaction PK entre RPV et metformine (2)
… de l’EACS 2013
Profils PK plasmatiques moyens (+ ET)
de metformine (ng/ml) seule ou avec RPV (n = 20)
Metformine seule (850 mg du)
Metformine (850 mg du) + RPV (25 mg qd)
Paramètres PK plasmatiques de metformine
(moyenne + ET) seule ou avec RPV (n = 20)
Metformine
Seule (Réf)
+ RPV 25 mg
qd (test)
RMG
(IC 90 %)**
20
20
-
1 750
n
1 500
Tmax
(h)*
4,00
(2,00-4,05)
3,01
(1,00-5,00)
-
Cmax
(ng/ml)
1 282 + 268
1 311 + 263
1,02
(0,95-1,10)
ASC072h
(ng.h/ml)
9 027+ 1 520
8 954 + 1 719
0,99
(0,94-1,04)
ASC0
(ng.h/ml)
9 308 + 1 774
8 864 + 1 696
0,97
(0,90-1,06)
T1/2 term
(h)
12,3 + 12,0
5,9 + 3,1
-
1 250
1 000
750
500
250
0
•
0
4
8
12
Heures
16
20
24
*Médiane (extrêmes) **RMG : rapport des moyennes géométriques
Conclusion : association globalement bien tolérée, avec absence d’interaction
réciproque entre RPV à l’état d’équilibre et metformine en dose unique
–
–
Les paramètres PK de RPV (plasma) et de metformine (plasma + urines) sont
comparables aux données historiques ou témoins
Malgré l’inhibition in vitro des transporteurs OCT2 et MATE1/MATE2K par RPV, cette
étude n’a pas montré de modifications PK de la metformine
Crauwels HM, EACS 2013, Abs. PE10/4
40
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Interaction PK entre MK1439 et RTV (1)
Cl
CN
• MK1439 est un INNTI de nouvelle génération
– En monoprise quotidienne par VO
O
O
– Bonne tolérance SNC
N
N
O
– CI95 ≈ 19 nM sur VIH sauvage
N NH
F3C
(en présence de 50 % de sérum humain)
– Activité maintenue en présence de mutations K103N, Y181C, G190A
aux INNTI de 1ère génération (Lai M, ICAAC 2012, Abs. H-551)
– Phase 1b : diminution CV d’environ – 1,3 log10 c/ml en monothérapie
de 7 jours à 25 ou 200 mg qd (Anderson M, CROI 2013, Abs. 100)
• Données PK
– Effet de l’alimentation :  33 % des ASC
– Substrat mais ni inducteur ni inhibiteur du CYP3A4/5
– T1/2 de 11 à 16 heures
– Etat d’équilibre à J7
– C24h à l’état d’équilibre d’environ 14 x CI95 (25 mg qd) et 87 x CI95
(200 mg qd)
Anderson M, ICAAC 2013, Abs. H-1462
41
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
•
Interaction PK entre MK1439 et RTV (2)
Etude P002 d’interaction PK, ouverte, chez 8 sujets sains, en 2 périodes de
traitement séparées d’un wash-out de 7 jours :
– A : MK1439 50 mg du
– B : RTV (100 mg bid pendant 20 jours) et le matin du J14, du de MK1439 50 mg
•
•
PK plasmatiques complètes de MK1439
Déterminations des concentrations par LC/MS-MS
Paramètres PK plasmatiques moyens (IC 95 %) de MK1439
Paramètres PK
MK1439 + RTV
MK1439 seul
RMG* (IC 90 %)
ASC0-∞ (μM.h)
73,6 (62,1 – 87,2)
20,8 (17,5 – 24,6)
3,54 (3,05 – 4,12)
Cmax (nM)
1258 (1078 – 1468)
963 (825 – 1124)
1,31 (1,17 – 1,46)
C24h (nM)
Tmax (h)
t1/2 (h)
935 (772 – 1132)
5,0 (1,0 – 16,0)
34,9 (4,3)
322 (266 – 390)
3,5 (2,0 – 5,0)
13,9 (1,6)
2,91 (2,33 – 3,62)
-
*RMG : Rapport des moyennes géométriques
•
Conclusion : effet de RTV modeste sur la biodisponibilité par VO ou
l’absorption intestinale de MK1439 mais significatif sur l’élimination de
MK1439 via une inhibition du CYP3A4 et  ASC0-∞, Cmax, C24h et t1/2
Anderson M, ICAAC 2013, Abs. H-1462
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744
et RPV après administrations parentérales
de nanosuspensions (1)
GSK744
•
•
•
•
•
Inhibiteur d’intégrase proche de DTG
Longue demi-vie (≈ 50 heures)
Monothérapie p.o. 5 et 30 mg qd
x 10 j : diminution CV > 2,2 log10 c/ml
Actuellement en phase 2b
Forme nanosuspension à libération
prolongée en test aux doses de :
42
Rilpivirine (RPV, TMC278)
•
•
INNTI (DAPY) proche d’ETR
Longue demi-vie (≈ 50 heures)
•
AMM à 25 mg qd par voie orale
•
Forme nanosuspension à libération
prolongée en test en dose unique
de 300, 600 et 1 200 mg IM
– IM : 100 mg, 200 mg, 400 mg,
800 mg (400 mg x 2)
– SC : 100 mg, 200 mg, 400 mg
(200 mg x 2) en doses uniques
(Else L, 14th IWCPHT 2013, Abs O1)
(Spreen W, IAC 2012, Abs. TUPE040)
•
Applications possibles :
– Traitement ARV en association
– PrEP en monothérapie
•
Applications possibles :
– Traitement ARV en association
– PrEP en monothérapie
Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744
et RPV après administrations parentérales
de nanosuspensions (2)
43
Les nanosuspensions : nanoparticules ou nanocristaux en suspension liquide
destinée à améliorer la dissolution des principes actifs liposolubles, autorisant
ainsi des concentrations importantes dans des volumes d’injection réduits de
matrice hydrophile
Compositions des nanosuspensions de GSK744 et RPV
•
•
R H. Müller, et al. Eur J Pharma Biopharma 2011
GSK744
– Dosée à 200 mg/ml
– Diamètre de particules ≈ 200 nm
– Composition : mannitol (agent tonique)
+ agent surfactant stabilisant et
mouillant + eau (solvant d’injection)
RPV
– Dosée à 300 mg/ml
– Diamètre de particules ≈ 200 nm
– Composition : glucose (agent tonique)
+ agent surfactant stabilisant et
mouillant + eau (solvant d’injection)
Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103
Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744
et RPV après administrations parentérales
de nanosuspensions (3)
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
44
Etude PK et tolérance de GSK744 (IM ou SC) et RPV sous forme de nanosuspension à libération prolongée en doses répétées chez 47 sujets sains
(NCT01593046)
Phase orale
test initiale
Schéma de l’étude
J1
S4
S8
S12
S16
S20
S24
Groupe 1
(n = 10)
Groupe 2
(n = 10)
Groupe 3
(n = 10)
Schéma trimestriel
Groupe 4
(n = 10)
Phase initiale GSK744 30 mg/j orale
de 14 j, suivie de 7 j de washout
Schéma mensuel
800 mg IM
(charge)
200 mg SC
200 mg SC
200 mg SC
800 mg IM
(charge)
200 mg IM
200 mg IM
200 mg IM
1200 mg IM
RPV
(charge)
900 mg IM
RPV
400 mg IM
400 mg IM
1200 mg IM
RPV
(charge)
600 mg IM
RPV
800 mg IM
(charge)
800 mg IM
(charge)
400 mg IM
800 mg IM
= dose répartie en 2 injections en 2 sites différents compte tenu du volume total important (2 x 2 ml)
Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103
Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744
et RPV après administrations parentérales
de nanosuspensions (4)
le
meilleur
… de l’IAS 2013
45
Profils PK plasmatiques moyens de GSK744 (μg/ml)
5
4
3
2
1
GSK744 (5 mg qd p.o.)  C24h = 0,6 μg/ml
0
0
4
= injection mensuelle
= injection trimestrielle
8
12
16
20
24
28
Semaines
800 mg IM dose de charge puis 200 mg SC mensuelle x 3
800 mg IM dose de charge puis 200 mg IM mensuelle x 3
800 mg IM dose de charge puis 400 mg IM mensuelle x 3
800 mg IM trimestrielle x 2
4 x CI90 (0,664 μg/ml)
Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103
Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744
et RPV après administrations parentérales
de nanosuspensions (5)
le
meilleur
… de l’IAS 2013
46
Profils PK plasmatiques moyens de RPV (ng/ml)
160
140
120
100
RPV Cmin moyenne des études de phase 3 à 25 mg qd p.o.
(≈ 80 ng/ml)
80
60
40
RPV 1 200 mg IM puis 900 mg IM (+ GSK744 200 mg IM)
RPV 1 200 mg IM puis 600 mg IM (+ GSK744 400 mg IM)
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16 Semaines
= injection mensuelle
Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744
et RPV après administrations parentérales
de nanosuspensions (6)
47
• Tolérance
– Tous les effets indésirables étaient légers à modérés (surtout maux de tête
et douleurs abdominales)
– Pas d’EIG liés au traitement ni d’anomalies cliniquement significatives des
paramètres biologiques, de l’ECG ou des signes vitaux
Réactions aux sites d’injections (RSI)
n sujets
n maximal d’injections
par sujet/n total
d’injections du groupe
n sujets avec RSI
GSK744 (IM)
GSK744 (SC)
RPV (IM)
40
10
19
5 / 156
3 / 30
3 / 57
32 (80 %)
10 (100 %)
18 (95 %)
Nature et fréquence
de survenue des RSI
Léger
Modéré
Durée
(j)*
Léger
Modéré
Durée
(j)*
Léger
Modéré
Durée
(j)*
Douleur
53 %
19 %
5 (1-32)
19 %
1%
7 (3-14)
69 %
13 %
5 (1-10)
Erythème
8%
0%
9 (1-31)
21 %
0%
11 (1-33)
4%
0%
5 (5-5)
Nodule
4%
0%
31 (5-71)
17 %
0%
59 (5-140)
7%
0%
48 (24-65)
* Moyenne (extrêmes)
Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Pharmacocinétiques et tolérance de GSK744
et RPV après administrations parentérales
de nanosuspensions (7)
48
• Conclusions
– Etudes pharmacocinétiques
• GSK744 : les C24h > 4 x CI90 (corrigée par la fixation protéique) autorisent des
administrations parentérales mensuelles (ou moins fréquentes)
• RPV : les profils PK plasmatiques obtenus après IM mensuelle sont
comparables à ceux des doses orales de 25 mg qd
– Etude de tolérance
• Tous les effets indésirables étaient légers à modérés
• Les réactions aux sites d’injection (IM ou SC) survenant chez la plupart des
sujets mériteraient une évaluation à plus long terme
– Perspectives
• Les résultats obtenus dans cette étude permettent d’envisager un essai clinique
de maintenance chez des patients VIH+ déjà contrôlés virologiquement avec
cette stratégie de 2 ARV injectables à libération prolongée
Spreen W, IAS 2013, Abs. WEAB0103
49
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
III. Immuno-virologie
50
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Infection par le VIH et activation immunitaire
Déficit immunitaire
Intestin
Entéropathie
liée à la déplétion CD4
VIH
Tem
Activation
immune
Tcm
Tcm
CMV
???
Cellules cibles
Production thymique altérée
Fibrose du tissu lymphoïde
Dysfonction des cellules T
Morbidité et mortalité
non sida
Inflammation
Dégâts tissulaires
Coagulopathie
Douek D, IAS 2013, Abs. TUPL0102
le
meilleur
… de l’IAS 2013
51
Infection par le VIH et activation immunitaire :
blocage par traitement ARV
Déficit immunitaire
Intestin
Traitement
ARV
Tem
Tem
Activation
immune
Tcm
Tem Tem
Tcm
CMV
???
Production thymique altérée
Fibrose du tissu lymphoïde
Dysfonction des cellules T
Morbidité et mortalité
non sida
Inflammation
Dégâts tissulaires
Coagulopathie
Douek D, IAS 2013, Abs. TUPL0102
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
52
Voies thérapeutiques ciblant la translocation
microbienne dans l’infection VIH
• Colostrum bovin
– 1er essai négatif (Byakwaga, JID 2011)
– Autres essais en cours
• Probiotiques (Klatt, CROI 2012, Abs. 95)
• Prébiotiques (Gori, Mucosal Immunology 2011)
– Modification flore, pas d’effet sur la translocation microbienne
• Rifaximine
• Sevelamer
• Mesalamine
Essais en cours
• Isotretinoïne
Hunt P, ICAAC 2013, Abs. H-418
53
le
meilleur
… de l’IAS 2013
VIH et activation immune :
lequel est le plus néfaste ?
• Administration d’un antagoniste du récepteur de l’IFN dans l’infection
SIV aiguë du macaque (lors de l’inoculation virale)
– Réduction activation immune au stade d’infection chronique
– Mais augmentation pic virémie initiale et à 6 mois
– Et progression clinique plus rapide
 Danger intervention anti-inflammatoire sans contrôle de la réplication virale
• Administration IFN-a pendant 4 semaines suivant infection aiguë SIV
macaque
– Retarde l’acquisition de l’infection
– Mais virémie post-infection plus élevée et moindre réponse immune
anti-SIV
• IFN-a : effet antiviral vs augmentation cibles cellulaires du virus =
augmentation réplication virale + effets délétères systémiques
 Le virus est plus délétère que l’activation immune
 La modulation immune est un domaine délicat
Douek D, IAS 2013, Abs. TUPL0102
54
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Inflammation chez les patients VIH sous ART
• Activation immune et inflammation persistent chez certains patients
sous traitement ARV efficace
• La corrélation la plus forte entre inflammation et comorbidité concerne
la survenue de complications cardiovasculaires
• L’activation monocytaire est un facteur encore plus important que
l’activation cellulaire T
• Il existe une corrélation entre l’inflammation et de nombreuses autres
complications
• Nécessité de
– Mieux comprendre le mécanisme des voies de l’inflammation et
leur relation aux événements cliniques
– Evaluer l’intérêt de la mesure des marqueurs de l’inflammation
dans le suivi clinique
Currier J, ICAAC 2013, Abs. H-416
55
le
meilleur
VIH, ARV et inflammation/activation immune
… de l’ICAAC 2013
Infection
VIH non
traitée
Perte des cellules
immunorégulatrices
Dysfonction thymique et
perte capacité régénération
Coinfections
Réplication
VIH
Perte intégrité muqueuse intestinale
et translocation microbienne
Traitement ARV
Défaut de régénération
des lymphocytes T
Perte de la fonction
immunorégulatrice
CMV et autres
co-pathogènes
Translocation
microbienne
Inflammation
médiée par les lipides
Inflammation chronique / Activation immune
Augmentation du turn-over cellulaire
et fibrose du tissu lymphoïde
Epuisement du
système immunitaire
Augmentation de l’expression
du facteur tissulaire et coagulation
Accident coronarien,
AVC, thrombose
Secrétion cytokines
(IL-6, TNF)
« Inflam-Aging »
(athérosclérose,
ostéoporose)
Cancers, infections
Currier J, ICAAC 2013, Abs. H-416 ; Capeau J, ICAAC 2013, Abs. H-417
56
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Marqueurs solubles de l’inflammation
Activation
endothéliale :
vWF, sFasL, sICAM-1
sVCAM-1,
sE-selectin
Stress oxydatif :
Ox-LDL, Lp-LPA2,
myeloperoxidase,
NADPH oxidase
Protéolyse :
MMP-1, -2, -9, -10
TIMP-1, -2
PAPP-A
Cytokines :
IL-6, MCP-1, TNFα
IL-8, IL-10
Athérothrombose
Autres :
TGFβ, leukotrienes,
COX-2,
PPAR receptors
Biomarqueurs
phase aiguë :
CRP, amyloid A
Facteurs de
croissance
angiogéniques :
VEGF, PIGF, HGF
Activation plaquettaire :
P selectin,
sCD40L
Currier J, ICAAC 2013, Abs. H-416
57
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Marqueurs inflammatoires et patients VIH-1+
« controllers » (1)
• Objectif : évaluer les associations entre les marqueurs inflammatoires
et le nombre des cellules CD4 chez les patients « controllers »
(CV plasmatique spontanément < 400 c/ml, jamais traités)
• Patients
–
–
–
–
Patients VIH-1+ « controllers » (ANRS CO18/CO21) (n = 70)
Patients VIH-1+ non traités (CV > 10 000 c/ml) (n = 33)
Patients VIH-1+ traités (CV < 40 c/ml) (n = 30)
Donneurs sains (n = 40)
• Méthode
– Dosages IP-10, MCP-1, IL-6, TNFα, IL-10 (cytométrie de flux),
CRP ultra-sensible, CD14s, CD163s (tests ELISA)
– 2 points à 12 mois d’intervalle
• Les niveaux de marqueurs inflammatoires IP-10, TNF-α et CD14s
chez les patients VIH-1+ « controllers » sont :
– Plus élevés que chez les donneurs sains
– Plus faibles que chez les patients VIH-1+ virémiques non traités
– Similaires à ceux observés chez les patients VIH-1+ traités
Lambotte O, IAS 2013, Abs. MOAA0102
58
le
Marqueurs inflammatoires et patients VIH-1+
« controllers » (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
• Pas de corrélation entre les niveaux des marqueurs inflammatoires et
les variables immuno-virologiques, dont la CV ultra-sensible
• Les niveaux des marqueurs CD163s (marqueur de l’activation
monocytaire) et IP-10 (cytokine de la réponse IFN type I) sont corrélés
aux taux des CD4 mesurés à J0 et à M12
4
IP-10 (log10 pg/ml) J0
r = -0,413
p = 0,0009
3
2,5
1
2,0
0
1,5
500
1 000 1 500 2 000
CD4 M12 (/mm3)
2 500
r = -0,280
p = 0,019
3,0
2
0
CD163s (log10 ng/ml) J0
3,5
0
500
1 000 1 500 2 000
CD4 M12 (/mm3)
2 500
 Existence d’un environnement inflammatoire chez les patients VIH-1+
« controllers » qui peut être délétère sur la plan immunologique
Lambotte O, IAS 2013, Abs. MOAA0102
59
le
Facteurs associés à un rapport CD4/CD8 bas
chez les patients traités avec CV < 50 c/ml
meilleur
… de l’EACS 2013
• Un rapport CD4/CD8 bas est associé aux mécanismes délétères d’activation
cellulaire et d’immunosénescence
• Etude transversale monocentrique chez les patients avec CV < 50 c/ml depuis au
moins 2 ans sous traitement ARV stable
Caractéristiques des 719 patients
Homme, n (%)
529 (74 %)
Rapport CD4/CD8 < 0,9
Stade C, n (%)
168 (23 %)
CD4 < 500/mm3
218 (52 %)
Durée de CV < 50 c/ml (mois), médiane (IQR)
65 (29-109)
CD4 > 1 000/mm3
149 (38 %)
CD4 (/mm3), médiane (IQR)
565 (435-742)
Nadir CD4 (/mm3), médiane (IQR)
183 (80-276)
Durée de traitement ARV (années), médiane (IQR)
IgG anti-CMV +
•
Rapport CD4/CD8 < 0,9 chez 58 %
des patients, dont 45 % avec des
CD4 > 500/mm3
•
Un traitement ARV précoce et un
nadir CD4 bas favorisent la
normalisation du rapport CD4/CD8
•
Au contraire une sérologie CMV +
est fortement associée avec un
rapport < 0,9
13 (8-15)
406/460 (88 %)
Rapport CD4/CD8, médiane (IQR)
0,8 (0,6-1,1)
Facteurs de risque associés à un rapport CD4/CD8 < 0,9
chez les patients avec CD4 > 500/mm3 (n = 444)
OR
IC 95 %
p
Nadir CD4 (/50/mm3)
0,8
0,8-0,9
0,0017
Durée de CV < 50 c/ml (/5 ans)
0,6
0,5-0,9
0,0118
IgG anti-CMV +
3,0
1,3-6,8
0,0076
n (%)
Caby F, EACS 2013, Abs. PE3/4
60
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Corrélation entre ADN VIH cellulaire et activation
immunitaire en cas de réplication VIH non contrôlée
Étude de la relation entre le réservoir cellulaire de VIH et l'activation cellulaire
mesurée par le % de lymphocytes (CD4 et CD8) CD38+ chez :
– 22 patients au moment de la primo-infection, avant le début des ARV
– 25 patients de l'essai Salto, avant (CV indétectable) et après interruption
thérapeutique
r = 0,64
p = 0,001
80
60
40
20
0
10
5
3
4
5
ADN VIH
(log10 copies/106 PBMC)
r = 0,77
p < 0,0001
40
30
20
10
0
0
2
•
SALTO après arrêt ARV
r = 0,01
p = NS
15
% CD8+CD38+
100
% CD8+CD38+
SALTO sous ARV
% CD8+CD38+
Primo-infection
0
1
2
3
ADN VIH
(log10 copies/106 PBMC)
4
0
1
2
3
4
5
ADN VIH
(log copies/106 PBMC)
L'absence de corrélation entre le niveau d'ADN VIH et l'activation cellulaire
chez des patients dont la réplication du VIH est contrôlée sous ARV suggère
que le niveau d'activation cellulaire ne dépend pas de la taille du réservoir
cellulaire de VIH
Weiss L, IAS 2013, Abs. MOPDA0106
le
meilleur
… de l’IAS 2013
L’initiation du traitement ARV à un taux
de CD4 > 500/mm3 est associée
à une meilleure réduction du réservoir
61
• Etude longitudinale rétrospective chez des patients débutant ARV
au stade chronique et obtenant CV < 50 c/ml
• Réponse complète : CV < 50 c/ml (blip < 200 c/ml possible),
CD4 > 900/mm3, CD4/CD8 > 1, ADN VIH < 2,3 log10 c/106 PBMC
• 307 patients, suivi médian 3,7 ans
%
Réponse complète selon nadir CD4
80
60
40
Nadir CD4 ≥ 500/mm3
(moyenne : 577)
HR = 56 ; p < 0,0001
20
Nadir CD4 < 500/mm3
(moyenne : 207)
0
•
A noter
–
–
Le niveau d’ADN VIH dans les PBMC
était plus bas chez les patients avec
nadir de CD4 ≥ 500/mm3
La diminution médiane de l’ADN après
1 an d’ARV efficace était similaire chez
les patients avec nadir de CD4
> ou < 500/mm3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Nombre d’années avec CV < 50 c/ml
Hocqueloux L, IAS 2013, Abs. WEAB0102
62
le
CV à J0 et délai pour obtenir une CV indétectable :
impact sur le risque d’échec virologique
meilleur
… de l’EACS 2013
•
•
•
•
Etude observationnelle britannique multicentrique (cohorte UK-CHIC)
7 475 patients ayant initié un 1er traitement ARV depuis 2000 (INNTI 76 %, IP 24 %)
1 289 (17 %) patients ont présenté un échec virologique (2 CV > 50 c/ml)
Objectif : évaluer l’impact de la CV à J0 et du temps pour obtenir une CV
indétectable sur le risque d’échec virologique (suivi médian : 3,5 ans)
Délai de survenue d’échec virologique
Temps pour atteindre CV indétectable (mois)
CV J0 (c/ml)
0,8
0,8
< 10 000
10 000 - 100 000
100 000 - 500 000
> 500 000
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
0
25
<3
3-6
6 - 12
> 12
50
75
100
125
CV J0 (c/ml)
OR
IC 95 %
p
100 000-500 000
1,34
1,17-1,54
< 0,0001
> 500 000
1,67
1,34-2,08
< 0,0001
Mois
0
0
25
50
75
100
125
Temps pour atteindre
CV indétectable
OR
IC 95 %
p
6-12 mois
1,47
1,23-1,74
< 0,0001
> 12 mois
2,49
2,00-3,10
< 0,0001
• Une CV pré-thérapeutique élevée et une cinétique lente de décroissance de la
CV sont associées à un risque accru (≈ facteur 2) d’échec virologique
Waters L, EACS 2013, Abs. PS7/3
63
le
Faible virémie plasmatique
et risque d’échec virologique
meilleur
… de l’EACS 2013
• Objectif : évaluer la valeur prédictive d’une faible CV sur un risque d’échec
virologique au cours des 2 années suivantes
• 1 065 patients traités entre 2010 et 2012 avec 2 CV < 50 c/ml
• Echec virologique à 2 ans chez 8,3 % des patients (2 CV > 50 c/ml)
Distribution des CV à l’inclusion (%)
100
80
Echec virologique (%)
20
10,4
18,6
12,2
9,8
10,0
15,7 %
Log-rank = 0,003
19,6
11,3 %
60
40
76,9
78,0
70,4
20-50 c/ml
1-20 c/ml
Pas de signal
20
6,7 %
0
0
200
400
600
Jours
800
0
INNTI
RAL
Risque d’échec virologique (analyse multivariée)
IP
Absence de signal (analyse multivariée)
ORa
IC 95 %
p
ORa
IC 95 %
p
Femme
1,79
1,10-2,91
0,019
Femme
1,69
1,22-1,34
0,001
VHC +
1,68
1,04-2,73
0,035
Nadir de CD4 < 200/mm3
1,32
1,01-1,75
0,043
Suppression virologique < 2 ans
2,11
1,30-3,42
0,003
INNTI/RAL vs IP
1,24
1,03-1,51
0,023
Utilisation d‘IP
2,48
1,44-4,26
0,001
CV détectable à l’inclusion*
1,75
1,07-2,86
0,026
Les INNTI et RAL sont associés
à des virémies résiduelles plus faibles
* Quelle que soit la valeur (entre 1 et 20 c/ml ou entre 20 et 50 c/ml).
Calcagno A, EACS 2013, Abs. PS7/4
64
le
ERAMUNE 01 : IL-7 et augmentation
du nombre de cellules réservoirs (1)
meilleur
… de l’IAS 2013
• Essai multicentrique randomisé évaluant la capacité d’une stratégie
d’intensification (RAL + MVC) et d’immunomodulation (IL-7) à diminuer
la taille du réservoir viral chez des patients en succès virologique
Bras A
(n = 14)
SCREENING
S-4
J0
ARV
+
Intensification
(RAL+MVC)
Randomisation
S8
Bras B
( n = 15)
ARV
+
Intensification
(RAL+MVC)
+ IL-7
à S8, S9, S10
S56
Critère principal
Critères d’inclusion
• Age entre 18 et 70 ans
• Au moins 3 ans de traitement
ARV efficace sans aucune
interruption
• ADN VIH compris entre
10 et 1 000 c/106 PBMC
• CD4 > 350/mm3
• Pas de co-infection VHB
ou VHC
• Pas d’antécédent
d’intervention thérapeutique
immunologique (IL-2, IL-7)
Diminution de l’ADN VIH de 0,5 log10 c/106 PBMC à S56
Médiane CD4 à l’inclusion : 558/mm3, nadir : 252/mm3, durée CV < 50 c/ml = 2,3 ans
2 INTI + INNTI = 59 %, 2 INTI + IP/r = 17 %
Katlama C, IAS 2013, Abs. TULBPE24
65
le
ERAMUNE 01 : IL-7 et augmentation
du nombre de cellules réservoirs (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
• Aucun patient de l’étude n’a atteint le critère principal de l’essai :
diminution de l’ADN VIH de 0,5 log10 c/106 PBMC à S56
(CROI 2013, Abst. 170aLB)
• Stabilité de l’ADN VIH-1 dans le tissu rectal
ADN VIH-1 dans les cellules de la muqueuse rectale
ΔS56-J0 = 0,14 (-0,14 ; -0,46)
p = 0,314
log10/106 cellules
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
RAL/MVC (n = 14)
RAL/MVC + IL-7 (n = 15)
ΔS56-J0 = 0,04 (-0,09 ; -0,23)
p = 0,374
1,0
0
Semaines
56
Katlama C, IAS 2013, Abs. TULBPE24
66
le
ERAMUNE 01 : IL-7 et augmentation
du nombre de cellules réservoirs (3)
meilleur
… de l’IAS 2013
Variations de la proportion des sous-populations cellulaires CD4 (%)
6
p = 0,001
• Augmentation de la souspopulation cellulaire des CD4
centrales mémoires : principale
sous-population contributrice
du réservoir viral
4
2
0
2
p = 0,023
p = 0,016
-4
RAL/MVC (n = 14)
-6
p = 0,009
RAL/MVC + IL-7 (n = 15)
-8
CD4
CD4
CD4
CD4
CD4 HLADR+/
naïves centrales transitionnelles effectrices effectrices CD4
mémoires mémoires
mémoires CD45RA+
IL-7  redistribution délétère
des sous-populations
lymphocytaires CD4
Variations de l’ADN VIH-1 dans les sous-populations cellulaires CD4
c/106 cellules
60
50
CD4 naïves
CD4 centrales mémoires
CD4 transitionnelles mémoires
CD4 effectrices mémoires
40
30
20
IL-7 augmentation du nombre
de copies d’ADN VIH-1 dans les
cellules CD4 centrales mémoires
10
0
RAL/MVC + IL-7 (n = 6)
J0
S56
 L’IL-7 n’est donc pas un bon candidat pour les stratégies d’éradication
67
le
Les 2 « patients de Boston » : indétectabilité
virale après greffe de moelle osseuse (1)
meilleur
… de l’IAS 2013
•
L’absence de détection d’ADN VIH-1 a été décrite chez 2 patients VIH-1+ traités par ARV
après 21 et 42 mois de greffe de moelle osseuse avec des donneurs CCR5 sauvage
•
Suivi immuno-virologique de ces 2 patients désormais en interruption thérapeutique d’ARV
300
ADN VIH-1 total c/106 PBMC)
200
4,3 ans post-greffe
7 semaines d’arrêt des ARV
Patient A
100
CD4/mm3
1 600
1 200
800
400
0
0
0
200 400
600 800 1000 1200 1400 1600
0
200 400
0
200
600 800 1000 1200 1400 1600
300
200
Patient B
2,6 ans post-greffe
15 semaines d’arrêt des ARV
100
0
0
200
400
600
Jours après greffe
800
Prélèvement au dernier point de suivi
PBMC
Cellules CD4 périphériques
Biopsie rectale*
1 000
800
600
400
200
0
1 000
400
600
Jours après greffe
800
Technique
Seuil
Résultat
ADN VIH-1
PCR temps réel
0,07 c/106 PBMC
Non détecté
Virus infectieux
Co-culture
0,01 UI/106 CD4
Non détecté
ADN VIH-1
PCR temps réel
2 c/106 cellules
Non détecté
1 000
* Uniquement pour le patient B
Henrich TJ, IAS 2013, Abs. WELBA05
68
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Les 2 « patients de Boston » : indétectabilité
virale après greffe de moelle osseuse (2)
• Reconstitution immunitaire de la sous-population cellulaire CD4
centrale mémoire, principale contributrice au réservoir viral
Cellules CD4 centrales mémoires /mm3
400
Patient A
Patient B
Moyenne VIH-
300
200
100
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
Mois après greffe
• Conclusions
– ADN et ARN VIH-1 indétectables pour les 2 patients
– 7 semaines d’arrêt des ARV pour le patient A et 15 semaines pour le patient
B  recul encore limité
– Ces patients font l’objet d’un suivi virologique rapproché et soutenu
(CV et ADN VIH-1 hebdomadaire, virémie ultra-sensible, leucophérèse)
Henrich TJ, IAS 2013, Abs. WELBA05
69
le
Identification de nouvelles associations
de mutations entraînant une résistance à RPV
meilleur
… de l’ICAAC 2013
• Base de données d’isolats cliniques de Monogram® avec des résultats appariés
génotypes-phénotypes RT (n = 34 907)
• Analyse des séquences avec un Fold Change RPV > 2 (seuil résistance)
Distribution des échantillons avec des associations de mutations
INNTI non-RPV avec une résistance phénotypique à RPV
RPV Fold Change
n
Proportion
Médiane
25éme
75éme
5éme
95éme
593
1,70 %
9,1
3,8
25,0
1,2
243
L100I + K103R + V179D
11
0,03 %
4,6
3,5
5,7
1,3
8,7
L100I + K103S
8
0,02 %
5,8
1,0
68,2
0,6
243
Mutations
L100I + K103N
Sensibilité phénotypique aux INNTI des virus obtenus par mutagénèse dirigée (CI50)
Mutations
EFV
ETR
NVP
RPV
L100I + K103N
> Max
8,17
51,3
13,80
L100I + K103R + V179D
> Max
20,30
26,4
6,83
L100I + K103S
> Max
6,53
20,7
17,40
•
Conclusion : identification de 2 nouveaux profils de résistance à RPV :
L100I + K103S et L100I + K103R + V179D
Haddad M, ICAAC 2013, Abs. H-677
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Voies de résistance à RAL :
impact de la séquence intégrase pré-thérapeutique
70
•
5 patients en échec de RAL : N155H (n = 2), N155H évoluant vers Q148H (n = 1),
Q148H (n = 1), et E157Q (n = 1)
•
Introduction par mutagénèse dirigée de la mutation Q148H ou N155H dans la
séquence intégrase avant traitement par RAL (J0) pour chaque patient
Capacité réplicative
(% virus sauvage)
Résistance (CI50, nM)
Mutation
N155H
Mutation
N155H
Patient
Mutation
Q148H
Mutation
Q148H
Avantage
sélectif
Profil de
résistance
détecté à
l’échec
N155H
N155H
stable
Avantage sélectif
5
1
70 %
50 %
1 500
61
Patient 4
4
2
70 %
< 10 %
100
100
N155H
N155H
stable
3
3
50 %
50 %
100
180
N155H=
Q148H
N155H
Q148H
2
4
40 %
60 %
100
200
Q148H
Q148H
Aucun
Pas de
mutation
majeure
(E157Q)
Q148H
N155H
1
0
5
•
40 %
<1%
75
NA
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
RAL (log10 nM)
La séquence de l’intégrase à J0 conditionne l’impact des mutations majeures à
RAL sur la capacité réplicative virale et sur le niveau de la résistance.
Elle est donc un déterminant important de la voie de résistance à l’échec
Delaugerre C, IAS 2013, Abs. TUPE272
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Résistance à DTG : in vitro, les mutations
secondaires à R263K ne restaurent pas
l’intégration ni la capacité réplicative virale
71
Sélection in vitro et in vivo : mutation à DTG = R263K conférant un faible
niveau de résistance (< 2 fois), une  de l’intégration et de la capacité
réplicative virale
In vitro, sélection de mutations secondaires M50I, H51Y et E138K
•
Evaluation résistance phénotypique, capacité réplicative et activité de transfert
de brins de l’intégrase en présence de mutations secondaires M50I ou E138K
Mutation
Fold
Change
WT
-
M50I
1
E138K
0,8
R263K
4,31
M50I/R263K
5,12
E138K/R263K
6,23
•
•
Intégration relative
(PCR temps réel-Alu+/b-globine)
p < 0,01
pNL4-3
E138K
R263K
E138K/R263K
500 000
p < 0,01
100
Activité Reverse Transcriptase (cpm)
ns
400 000
300 000
200 000
50
100 000
0
0
WT
E138K
R263K E138K/R263K
0
5
10
15
Jours après infection
Les mutations secondaires à R263K actuellement identifiées (M50I, H51Y,
et E138K) ne permettent pas de restaurer la capacité réplicative et l’activité
d’intégration d’un virus muté R263K
Wainberg M, IAS 2013, Abs. MOPE014; Mesplède T, IAS 2013, Abs. MOPE022
72
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
IV. Primo-infection
73
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Dépistage du VIH au stade de primo-infection
chez les homosexuels
Etude ANRS Opportunités, 1 008 patients dont 530 HSH, nouvellement
diagnostiqués VIH
Parmi 530 HSH, diagnostic en primo-infection : 111, en infection chronique : 297
•
Personne à l’initiative du dépistage
%
80
Fréquence dépistage VIH
au cours des 3 années précédentes
% 80
Dépistage primo-infection (n = 211)
Dépistage stade chronique (n = 297)
63
60
54
60
42
40
42
40
29
35
33
22
20
20
7
0
Un médecin
14
18
2
0
Le patient
14
22
Autre
Jamais
ou rarement
Occasionnellement
Régulièrement
Très fréquemment
Facteurs associés au dépistage en primo-infection : analyse multivariée
Selon « initiateur »
OR
IC 95 % ; p = 0,008
Selon fréquence tests dépistage
Jamais ou rarement (> 3 ans)
Le patient
1
OR
IC 95 % ; p < 0,0001
1
Occasionnellement (1 test en 3 ans)
1,52
0,75 - 3,08
Un médecin
1,69
1,07 - 2,68
Régulièrement (1 à 3 tests en 3 ans)
3,73
1,78 - 7,82
Autre
0,31
0,07 - 1,38
Très fréquemment (> 3 tests dont < 1 an)
5,91
3,01 - 11,56
Champenois K, IAS 2013, Abs. MOAC0103
le
meilleur
… de l’IAS 2013
74
Score clinico-biologique d'évaluation
de la gravité d'une primo-infection à VIH
• Construction d'un score de gravité à partir des données observées dans
une cohorte de 290 patients présentant une primo-infection à VIH
• Recherche de corrélation entre le score et les valeurs initiales de charge
virale et de CD4 et la valeur du setpoint de charge virale
Score
Point
3
Nécessité d'hospitalisation
3
Age > 50 ans
1
Fièvre (T° > 38 °C)
1
Transaminases élevées
(ASAT et/ou ALAT > 30 UI/l)
1
Thrombopénie (plaquettes < 150 G/l)
1
Valeur maximale du score
10
500
450
6,0
400
5,5
350
CD4/mm3
Symptômes neurologiques graves
6,5
CV (log10 c/ml)
Paramètres
Relation entre score et CV et CD4 initiaux
300
5,0
250
0
2
4
CV
CD4/mm3
Score
6
8
10
IC 95 % log10 c ARN VIH/ml
IC 95 % CD4/mm3
• Les patients ayant un score élevé et n'ayant pas reçu de traitement ARV
avaient un setpoint de CV plus élevé que les patients ayant un score bas
Braun D, IAS 2013, Abs. TUPE252
L'impact du traitement ARV sur le réservoir cellulaire
de VIH est plus important lorsqu'il est entrepris
en primo-infection qu'en infection chronique
le
meilleur
… de l’IAS 2013
75
• Patients étudiés
– Primo-infection (PI) : 22 patients (< 2 bandes au Western blot)
• Traitement par 2 INTI + IP/r + MVC + RAL
– Infection chronique (CHR) : 20 patients sous ARV stable avec CV indétectable
• Intensification par MVC et RAL
ADN-VIH, log10 c/106 PBMC, médiane
5
4
PI
CD4/mm3 (médiane)
3,6
CHR
1200
2,6
1000
3
NS
800
600
2
2,5
2,1
400
1
200
0
0
n
PI
1400
CHR
0 1
3
6
12
Mois
18
24
22 22
22
21
22
19
20
19 18
20
20
19
18
16
n
0 1
3
6
12
18
24
22 22
22
22
22
20
20
20 20
20
20
20
20
17
Wolf E, IAS 2013, Abs. MOPE097
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Impact du diagnostic et du traitement
précoces de la primo-infection à VIH
chez des HSH à Bangkok (1)
76
• Etude RV254/SEARCH010 : recherche active et traitement précoce
des primo-infections à VIH (PIV)
– 69 919 tests (Elisa/PCR) réalisés dans des centres de dépistage de
Bangkok entre avril 2009 et mars 2013
– 136 PIV identifiées (délai de diagnostic : 3 jours)
• 90 HSH, dont 88 acceptent de débuter un traitement ARV sous 48 heures
• Impact virologique du traitement précoce
– Réduction rapide de la charge virale VIH dans le plasma, le liquide
séminal et le liquide de lavage rectal
– 90 % des 88 sujets ainsi pris en charge avaient un taux d'ADN-VIH proviral
indétectable un an après le début du traitement
• Impact comportemental de la prise en charge
– Réduction du nombre de partenaires sexuels
– Réduction drastique du nombre de rapports sexuels non protégés
Kroon EDMB, IAS 2013, Abs. WELBC03
Impact du diagnostic et du traitement
précoces de la primo-infection à VIH
chez des HSH à Bangkok (2)
le
meilleur
… de l’IAS 2013
77
• Sur la base de ces 1ers résultats, cette stratégie devrait avoir un impact
important sur la réduction de la transmission du VIH chez les HSH de
Bangkok
Nombre moyen modélisé du nombre de personnes contaminées
par le VIH par personne infectée par le VIH et par jour
0,003
Modifications comportementales et traitement ARV
Traitement ARV seul
Modifications comportementales
après diagnostic précoce
Pas de diagnostic précoce
0,002
Moyenne cumulée de
contamination par le VIH
par sujet infecté
par le VIH sur 180 j
Réduction (en %)
0,001
0,167 ref
0,000
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0,062 63 %
0,059 65 %
0,036 78 %
Jours depuis la contamination
Kroon EDMB, IAS 2013, Abs. WELBC03
le
meilleur
… de l’IAS 2013
78
ADN VIH-1 dans l’essai SPARTAC :
traitement en primo-infection (1)
• Essai randomisé comparant chez les patients en primo-infection l’effet
d’un traitement ARV (12 ou 48 semaines) à l’absence de traitement ARV
• Critère principal composite :
– Délai pour atteindre un taux de CD4 < 350/mm3
– Initiation d’un traitement ARV
• Chez les patients en primo-infection, seul un traitement ARV
de 48 semaines retarde ce délai (Fidler et al, NEJM, 2013)
• Objectifs
– Quantification de l’ADN VIH-1
– Association entre niveau d’ADN VIH-1 et différentes variables
Williams J, IAS 2013, Abs. WELBA04
79
le
ADN VIH-1 dans l’essai SPARTAC :
traitement en primo-infection (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
ADN VIH-1 (log10 c/106 CD4)
6
ADN VIH-1 (log10 c/106 CD4)
p < 0,0001
p < 0,0001
p = NS
k10
k51
k66
k89
k104
k139
k152
5
5
4
4
3
2
3
1
0
0
48
108
Semaines
2
Non traités
à J0
Traités
12 semaines
à S12
Traités
48 semaines
à S48
Diminution de l’ADN VIH-1
chez les patients traités en primo-infection
(pas de différence selon la durée de traitement)
Suivi longitudinal de l’ADN VIH-1
chez 7 patients traités
pendant 48 semaines :
 ADN VIH-1 pendant les ARV
 ADN VIH-1 après arrêt des ARV
Williams J, IAS 2013, Abs. WELBA04
80
le
ADN VIH-1 dans l’essai SPARTAC :
traitement en primo-infection (3)
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Corrélation entre les niveaux d’ARN et d’ADN VIH-1 à J0
•
Pas d’association entre le niveau d’ADN VIH-1 à J0 et
•
Le temps estimé depuis la séroconversion
Le délai pour rebond virologique après interruption des ARV (seule la durée du
traitement ARV est associée au délai de rebond)
Chez les patients traités pendant 48
semaines : association entre le niveau
d’ADN VIH-1 total à S48 et le temps
pour atteindre le critère de jugement
principal  un niveau d’ADN VIH faible
prédit un retard à la mise sous
traitement
ADN VIH total faible
ADN VIH total élevé
100
Probabilité d’atteindre
le critère principal (%)
–
–
80
60
40
p = 0,017
20
0
0
100
200
300
Temps pour critère principal de jugement (jours)
• Conclusions
–
–
Baisse de la taille du réservoir viral sous ARV mais rebond à l’arrêt
Le niveau d’ADN VIH-1 total prédit le critère de jugement principal de l’essai
(CD4 < 350/mm3 ou initiation des ARV)
Williams j , IAS 2013, Abs. WELBA04
81
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai OPTIPRIM (ANRS 147) - analyse
préliminaire à M12 : évolution de l’ADN VIH
• 90 patients en primo-infection VIH
•
•
– Western blot ≤ 4 bandes
– CV > 50 c/ml
– PI symptomatique ou asymptomatique avec CD4 < 500/mm3
Randomisation 1:1, en ouvert : TDF/FTC + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r +
RAL + MVC 150 mg bid, durée 24 mois
2 arrêts pour EIG (groupe 3 ARV) : 1 lipodystrophie, 1 pancréatite aiguë
Charge virale
CD4/mm3
ADN VIH, log10 c/106 PBMC
•
•
J0
Données à M12
Médiane : 5,4 log10 c/ml
< 50 c/ml : 93 %
Médiane : 472
Gain médian : + 235
Médiane (IQR) : 3,6 (3,4 - 4,1)
- 1,34 (- 1, 02 ; - 1,56)
Diminution ADN corrélée négativement à la CV et au niveau d’ADN PBMC à J0
Etude des sous populations cellulaires du réservoir à l’inclusion chez 12 patients :
part moindre des CD4 naïfs et centrales mémoires, plus importante des CD4
transitionnelles mémoires et effectrices mémoires (vs VIH-)
Cheret A, IAS 2013, Abs. WEAB0101
82
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
V. Traitements - ARV naïfs
83
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Recommandations OMS 2013 (1)
• Quand débuter le traitement chez les adultes VIH+ ?
– Prise en compte bénéfice individuel et de santé publique
– Traiter tous les patients avec CD4 ≤ 500/mm3
– Donner la priorité à tous les patients asymptomatiques
et à ceux avec CD4 < 350/mm3
– Initiation ARV indépendamment du taux de CD4
• Co-infection tuberculose
• Co-infection VHB avec hépatopathie sévère
• Couples séro-différents
• Grossesse
• Enfants de moins de 5 ans
• Monitoring traitement ARV par CV préférable (vs CD4)
• Traitement initial par TDF + 3TC (ou FTC) + EFV
En jaune : nouvelles recommandations (juin 2013)
84
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Recommandations OMS 2013 (2)
• Quand initier ? Comparaison des principales recommandations
Taux de CD4
Sida ou
symptômes
VIH
< 200/mm3
DHHS-USA, 2013
OUI
OUI
OUI
OUI1
OUI2
International AIDS
Society-USA, 2012
OUI
OUI
OUI
OUI1
OUI2
OUI
OUI
OUI
Considérer3
Différer3
OUI
OUI
OUI
Considérer3
Différer3
OUI
OUI
OUI
OUI
Différer4
Recommandations
British HIV
Association, 2012
European AIDS
Clinical Society, 2012
World Health
Organization, 2013
200-350/mm3 350-500/mm3 > 500/mm3
1. Basé sur données observationnelles très solides (A-II)
2. Basé sur opinion d’experts avec évidence modérée (B-III)
3. Mais traitement de toutes les femmes enceintes, des patients co-infectés VHC, VHB, des
néphropathies VIH, des patients avec troubles neurocognitifs liés au VIH, avec cancers
non sida, et les couples séro-différents
4. Mais traitement de toutes les femmes enceintes, des patients co-infectés VHB avec
hépatopathie sévère, des patients avec tuberculose active et des couples séro-différents
85
le
Méta-analyse des traitements ARV
en 1ère ligne : 216 études (1994-2010) (1)
meilleur
… de l’IAS 2013
• Résultats : l’efficacité (CV indétectable)
augmente au cours du temps : 43 %
en 1994, 78 % en 2010
TDF/FTC > ABC/3TC
RAL > IP/r = INNTI
Différence moyenne efficacité selon CV
J0 < ou > 5 log10 c/ml = 8,4 %
•
•
•
Arrêt du traitement par décision
du patient (11 %)
80
Moins d’arrêts dans études
à promotion industrielle
60
40
20 14 %
0
1995
Diminution au cours du temps
des arrêts de traitement
80
60
80
40 35 %
60
16 %
20
6%
2000
2005
2010
Arrêt du traitement pour événement
indésirable (8 %)
Moins d’arrêts dans études à promotion
industrielle et de phase 2
40
20 14 %
0
1995
2000
2005
Année du début de l’étude
2010
4%
0
1995
2000
2005
2010
Lee FJ, IAS 2013, Abs. WEAB0104
86
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Méta-analyse des traitements ARV
en 1ère ligne : 216 études (1994-2010) (2)
• CV indétectable
– 70 % vs 62 % selon CV préthérapeutique < vs ≥ 100 000 c/ml
– 75 % vs 65 % avec schéma DHHS « préféré » vs « alternative »
• Efficacité non liée au nombre de comprimés ou au nombre de prises
quotidiennes
CV indétectable à S48 selon INTI ou 3ème agent
INTI
3ème agent
Efficacité, % (DS)
Différence (IC 95 %)
p
TDF/FTC
73 (10)
Ref
ABC/3TC
63 (7)
- 7,6 (- 12,7 ; - 2,6)
INNTI
61 (15)
Ref
INI
84 (5)
11, 9 (4,6 ; 19,2)
0,002
IP/r
67 (9)
- 0,9 (- 4,7 ; 3,0)
0,7
0,003
Analyse multivariée ajustée sur année début ARV, autres ARV reçus, caractéristiques à l’inclusion,
et durée de suivi
Lee FJ, IAS 2013, Abs. WEAB0104
87
le
meilleur
… de l’EACS 2013
•
•
Méta-analyse du nombre de comprimés et de prise
sur l’observance et la réponse virologique
19 études randomisées 1 vs 2 prises/j (2004-2011, 6 312 patients)
Observance et suppression virologique selon le nombre de prises/comprimés
qd
bid
qd vs bid :
• Augmentation
minime de
l’observance
• Mais succès
virologique
identique
Association
négative entre
succès virologique
et nombre de cps,
indépendamment
du nb de prises
Taux observance (%)
Succès virologique (%)
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
Spearman = - 0,45
p = 0,004
40
0
1
2
3
40
4
5
6
7
Nombre de comprimés
Spearman = - 0,70
p < 0,0001
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Nombre de comprimés
Nachega JB, EACS 2013, Abs. PS4/5
88
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
•
Un STR en 1ère ligne est-il associé
à une meilleure durabilité et efficacité ? (1)
Etude rétrospective observationnelle monocentrique (Clinique l’Actuel, Montréal)
Inclusion de tous les patients ayant débuté en 1ère ligne depuis 2007 une
des 4 trithérapies (exclusion des patients ayant switché pour simplification ou
ayant participé à un essai vaccinal) :
– 1 STR : TDF/FTC/EFV
– 3 non STR : 2 INTI + (RAL bid ou ATV/r qd ou DRV/r qd)
Comparaison inter-groupes du délai avant arrêt du traitement initial et du délai
avant perte de réponse virologique
Caractéristiques initiales des 575 patients
TDF/FTC/EFV
(n = 187)
2 INTI + RAL
(n = 96)
2 INTI + ATV/r
(n = 189)
2 INTI + DRV/r
(n = 103)
p
Hommes
95 %
94 %
90 %
95 %
0,261
UDIV
2%
8%
10 %
6%
0,002
CD4 < 200/mm3
13 %
12 %
20 %
19 %
0,002
CV > 100 000 c/ml
34 %
29 %
40 %
40 %
0,239
Trottier B, IAS 2013, Abs. TUPDB0106
89
le
Un STR en 1ère ligne est-il associé
à une meilleure durabilité et efficacité ? (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
Probabilité de rester
sous le 1er traitement
Prédicteurs d'arrêt du 1er traitement
(modèle ajusté)
1,0
HR (IC 95 %)
0,8
RAL
DRV
ATR
ATV
0,6
0,4
p = 0,039
0,0
1
2
3
4
5
6
Années
Année initiation
1,21 (1,06 - 1,38)
UDIV
2,14 (1,18 - 3,86)
CV > 100 000 c/ml
1,40 (1,03 - 1,91)
3è agent EFV (ATR)
RAL
ATV
DRV
Référence
0,36 (0,18 - 0,72)
1,21 (0,80 - 1,81)
0,99 (0,62 - 1,59)
Prédicteurs de perte de réponse virologique
(modèle ajusté)
Probabilité de maintien
du succès virologique
HR (IC 95 %)
1,0
ATR
RAL
Année initiation
1,12 (0,95 - 1,32)
0,8
UDIV
2,57 (1,31 - 5,09)
0,6
DRV
ATV
CV > 100 000 c/ml
1,40 (0,92 - 2,15)
3è agent EFV (ATR)
RAL
ATV
DRV
Référence
1,04 (0,45 - 2,37)
2,28 (1,27 - 4,12)
2,09 (1,09 - 3,99)
0,4
p = 0,015
0,0
1
2
3
4
5
6
Années
Trottier B, IAS 2013, Abs. TUPDB0106
90
le
Le 3TC est moins efficace virologiquement
que le FTC
meilleur
… de l’EACS 2013
• Etude de cohorte observationnelle monocentrique chez des patients ayant initié
un 1er traitement à base de TDF + NVP entre 2002 et 2012 associés soit à 3TC
(n = 86) ou à FTC (n = 110)
• Critère principal d’évaluation : % d’échec virologique à S48 (CV > 400 c/ml)
Proportion de patients sans échec virologique (%)
100
90
Moins de mutations TI
à l’échec avec FTC (p = 0,02)
FTC + TDF + NVP
80
p = 0,009
70
3TC + TDF + NVP
60
OR échec virologique 3TC vs FTC : 2,2 (IC 95 % : 1,1 - 4,6)
ajusté pour CD4 à J0 < 200/mm3 et CV à J0 > 100 000 c/ml
50
0
•
2
4
6
8
10
12 Mois
Moins bonne efficacité virologique du 3TC mais limitations majeures
−
−
−
Période calendaire différente : plutôt 2004 pour 3TC vs plutôt 2009 pour FTC ; p = 0,001
CV médiane à J0 plus élevée pour 3TC : 4,98 vs 4,76 log10 c/ml ; p = 0,014
CD4 médian à J0 plus bas : 200 vs 225/mm3 ; p = 0,020
•
Les 2 groupes ne sont pas comparables, limitant fortement la pertinence des résultats
Rokx C, EACS 2013, Abs. PS4/4
91
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai STaR : TDF/FTC/RPV vs TDF/FTC/EFV
en 1ère ligne – Résultats à S96 (1)
Essai international multicentrique randomisé sans insu de phase 3b
786 Patients naïfs d’ARV
CV ≥ 2 500 c/ml
VIH sensible à EFV, FTC, RPV, TDF
Stratification sur CV (≤ ou > 5 log c/ml)
TDF/FTC/RPV
n = 394
TDF/FTC/EFV
n = 392
S48
Critère principal
S96
• Critère principal
– Proportion de patients avec CV  50 c/ml à S48 (algorithme snapshot) ;
marge de non-infériorité 12 %
• Critères secondaires
– CV < 50 c/ml à S96 (snapshot)
– Tolérance
– Evolution des lymphocytes CD4 à S48 et S96
– Génotype/phénotype de résistance à l’échec virologique
– Efficacité stratifiée sur le taux d’observance et les valeurs à l’inclusion de la CV
et des CD4
Cohen C, EACS 2013, Abs. LBPE7/17
92
le
Essai STaR : TDF/FTC/RPV vs TDF/FTC/EFV
en 1ère ligne – Résultats à S96 (2)
meilleur
… de l’EACS 2013
CV < 50 c/ml (snapshot) à S48 et S96
à S96
%
100
86 82
80
78
En faveur
TDF/FTC/EFV
En faveur
TDF/FTC/RPV
72
60
40
22
20
8 5
9 6
6
13
S48
-1,1 4,1
S96
-0,6
5,5
9,2
11,5
13
0
S48
S96
Succès
virologique
S48
S96
Non suppression
virologique
TDF/FTC/RPV à S48
TDF/FTC/RPV à S96
S48
S96
Pas de données
à S48
-12 %
0
12 %
TDF/FTC/EFV à S48
TDF/FTC/EFV à S96
Modification moyenne des CD4/mm3
TDF/FTC/RPV
TDF/FTC/EFV
p
S48
+ 200
+ 191
0,37
S96
+ 278
+ 259
0,17
Cohen C, EACS 2013, Abs. LBPE7/17
93
le
Essai STaR : TDF/FTC/RPV vs TDF/FTC/EFV
en 1ère ligne – Résultats à S96 (3)
meilleur
… de l’EACS 2013
CV < 50 c/ml (snapshot) à S48 et S96,
par strate de charge virale à l’inclusion
En faveur
TDF/FTC/EFV
%
100
En faveur
TDF/FTC/RPV
89
82
80
80
79
82
71
76
75
CV J0 < 5 log10 c/ml
1,1
7,2
0,2
7,6
S48
60
S96
13,4
15,1
p = 0,046
40
20
S48
CV J0 > 5 log10 c/ml
-1,8
-11,1
7,5
1,5
-8,7
S96
11,8
p = 0,78
0
< 5 log10 c/ml
> 5 log10 c/ml
-12 %
0
12 %
Charge virale à l’inclusion
TDF/FTC/RPV à S48
TDF/FTC/RPV à S96
TDF/FTC/EFV à S48
TDF/FTC/EFV à S96
Cohen C, EACS 2013, Abs. LBPE7/17
le
meilleur
… de l’EACS 2013
94
Essai STaR : TDF/FTC/RPV vs TDF/FTC/EFV
en 1ère ligne – Résultats à S96 (4)
Émergence de mutations de résistance en cas d’échec virologique
TDF/FTC/RPV, n = 394
TDF/FTC/EFV, n = 392
J0 - S48
S48 - S96
J0 - S48
S48 - S96
Données de résistance
20 (5 %)
+ 4 (1%)
7 (2 %)
+ 2 (0,5 %)
Résistance aux ARV
17 (4 %)
+ 4 (1%)
3 (1 %)
+ 1 (0,3 %)
Résistance aux INNTI
16 (4 %)
+ 4 (1%)
3 (1 %)
+ 1 (0,3 %)
E38K/Q (n = 6)
Y181C/I (n = 8)
K101E (n = 5)
+4
+0
+0
K103N (n =1)
Y188L (n = 1)
G190E/Q (n =1)
M230L (n = 0)
+0
+0
+0
+1
16 (4 %)
+ 4 (1 %)
1 (0,3 %)
+ 1 (0,3 %)
M184V/I (n = 15)
K65R/N (n = 3)
+4
+0
M184I (n = 1)
+1
5/260 (2 %)
5/98 (5 %)
7/36 (19 %)
+ 4 (1%)
+0
+0
2/250 (1 %)
0/117
1/25 (4 %)
+ 1 (0,4 %)
+0
+0
Mutations clés de résistance
aux INNTI
Résistance aux INTI
Mutations clés de résistance
aux INTI
Selon charge virale à l’inclusion
< 100 000 c/ml
> 100 000 - 500 000 c/ml
> 500 000 c/ml
Cohen C, EACS 2013, Abs. LBPE7/17
le
meilleur
… de l’EACS 2013
95
Essai STaR : TDF/FTC/RPV vs TDF/FTC/EFV
en 1ère ligne – Résultats à S96 (5)
Evénements indésirables, n (%)
TDF/FTC/RPV, n = 394
TDF/FTC/EFV, n = 392
107 (27 %)
186 (47 %)
Vertiges *
27 (7 %)
90 (23 %)
Somnolence *
10 (3 %)
30 (8 %)
Céphalées *
56 (14 %)
62 (16 %)
111 (28 %)
192 (49 %)
Rêves anormaux *
23 (6 %)
101 (26 %)
Insomnie *
45 (11 %)
59 (15 %)
Dépression *
36 (9 %)
47 (12 %)
Anxiété *
28 (7 %)
37 (9 %)
62 (16 %)
95 (24 %)
31 (8 %)
52 (13 %)
Système nerveux central
Troubles psychiatriques
Manifestations cutanées
Éruption *
* Événements observés chez au moins 5 % des patients
Cohen C, EACS 2013, Abs. LBPE7/17
96
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Essai SPRING-2 : DTG vs RAL (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (1)
Essai randomisé international de phase 3, double aveugle, double placebo
Naïfs d’ARV
CV > 1 000 c/ml
Randomisation 1:1
stratifiée sur CV
(< / > 100 000 c/ml) et
choix INTI*
* ABC/3TC ou TDF/FTC
Phase randomisée
Phase ouverte
DTG 50 mg qd + RAL placebo bid
DTG 50 mg qd
+ 2 INTI FDC qd*
+ 2 INTI
DTG placebo qd + RAL 400 mg bid
+ 2 INTI FDC qd*
J0
S48
S96
•
Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S48
•
Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité -10 %
Raffi F, IAS 2013, Abs. TULBPE17
le
meilleur
… de l’IAS 2013
97
Essai SPRING-2 : DTG vs RAL (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (2)
Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients
DTG 50 mg qd (n = 411)
RAL 400 mg bid (n = 411)
37
36
Hommes, non-blancs
85 %, 16 %
86 %, 14 %
Séropositivité VHB - VHC
2 % - 10 %
2%-9%
CV (log10 c/ml), médiane
4,52
4,58
CV > 100 000 c/ml
28 %
28 %
CD4/mm3, médiane
359
362
CD4 < 200/mm3
13 %
12 %
Choix INTI TDF/FTC
59 %
60 %
Choix INTI ABC/3TC
41 %
40 %
Age (ans), médiane
Arrêts avant S48
Arrêts S48-S96
Arrêts avant S48
Arrêts S48-S96
47 (11 %)
15
56 (14 %)
23
Evénement indésirable
8 (2 %)
0
6 (1 %)
1
Toxicité hépatique
2 (< 1%)
0
1 (< 1 %)
2
Manque d’efficacité
16 (4 %)
1
24 (6 %)
1
Déviation du protocole
13
6
11
9
Perdu de vue
4
2
7
3
Retrait consentement
4
6
7
7
Ensemble
Raffi F, IAS 2013, Abs. TULBPE17
98
le
Essai SPRING-2 : DTG vs RAL (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (3)
meilleur
… de l’IAS 2013
CV < 50 c/ml (ITT exposé)
%
100
DTG 88 %
DTG 81 %
80
RAL 85 %
RAL 76 %
60
Différence ajustée
DTG – RAL = 4,5 % ( - 1,1 % ; 10,0 %)
40
20
DTG 50 mg qd
RAL 400 mg bid
0
0
4 8 12 16
24
32
40
48
60
72
84
96
Semaines
CV < 50 c/ml à S96, per protocole
• DTG : 83 %
• RAL : 80 %
Augmentation médiane CD4/mm3 à S96
• DTG : + 276
• RAL : + 264
Raffi F, IAS 2013, Abs. TULBPE17
99
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai SPRING-2 : DTG vs RAL (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (4)
CV < 50 c/ml, ITT, M/D = E, snapshot
En faveur de RAL
En faveur de DTG
Ensemble
≤ 100 000 c/ml
DTG 50 mg qd
RAL 400 mg
bid
332/411 (81 %)
314/411 (76 %)
243/297 (82 %) 241/295 (82 %)
> 100 000 c/ml
89/114 (78 %)
73/116 (63 %)
ABC/3TC
125/169 (74 %)
124/164 (76 %)
TDF/FTC
207/242 (86 %) 190/247 (77 %)
≤ 100 000 c/ml ; ABC/3TC
98/132 (74 %)
98/125 (78 %)
≤ 100 000 c/ml ; TDF/FTC
145/165 (88 %)
143/170 (84 %)
> 100 000 c/ml ; ABC/3TC
27/37 (73 %)
26/39 (67 %)
> 100 000 c/ml ; TDF/FTC
62/77 (81 %)
47/77 (61 %)
-20
-10
0
10
20
30
40
Différence (DTG – RAL) non ajustée avec IC 95 %
Raffi F, IAS 2013, Abs. TULBPE17
100
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai SPRING-2 : DTG vs RAL (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (5)
Non réponse virologique, n (%)
DTG 50 mg qd
RAL 400 mg bid
22/411 (5)
43/411 (10)
CV inclusion > 100 000 c/ml
12/114 (11)
26/116 (22)
CV inclusion ≤ 100 000 c/ml
10/297 (3)
17/295 (6)
ABC/3TC
10/169 (6)
16/164 (10)
TDF/FTC
12/242 (5)
27/247 (11)
Ensemble des patients
ABC/3TC
TDF/FTC
ABC/3TC
TDF/FTC
> 100 000 c/ml
4/37 (11)
8/77 (10)
8/39 (21)
18/77 (23)
≤ 100 000 c/ml
6/132 (5)
4/165 (2)
8/125 (6)
9/170 (5)
Selon INTI et CV inclusion
Elévation moyenne créatinine sérique (μmol/l)
DTG
RAL
S48
+ 12,3
+ 4,7
S96
+ 14,6
+ 8,2
Raffi F, IAS 2013, Abs. TULBPE17
101
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai SPRING-2 : DTG vs RAL (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (6)
• Echec virologique (CV confirmée > 50 c/ml à S24 ou au delà)
• Génotype/phénotype échantillons J0 et échec
DTG (n = 411)
Echec virologique, n
CV à l’échec entre
50 et 400 c/ml
Génotype IN obtenu
Emergence
de mutations INI
Génotype TI obtenu
Emergence
de mutations INTI
RAL (n = 411)
48 1ères semaines
S48 à S96
48 1ères semaines
S48 à S96
20 (5 %)
2
28 (7 %)
1
95 %
2
82 %
1
8
2
19
1
0
0
1 (6 %)*
0
12
2
19
1
0
0
4 (21 %)*, **
0
* T97T/A, E138E/D, V151V/I, N155H + A62A/V, K65K/R, K70K/E, M184V
** A62A/V (n = 1) ; M184M/I (n = 1) ; M184M/V (n = 1)
Raffi F, IAS 2013, Abs. TULBPE17
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
102
Essai FLAMINGO : DTG vs DRV/r (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S48 (1)
• Essai randomisé international de phase 3, sans insu
Naïfs d’ARV
CV > 1 000 c/ml
Randomisation 1:1
stratifiée sur CV
(< / > 100 000 c/ml) et
choix INTI*
* ABC/3TC ou TDF/FTC
Phase randomisée
Phase extension
DTG 50 mg qd +
DTG 50 mg qd
+ 2 INTI FDC qd*
+ 2 INTI
DRV/r 800/100 mg qd
+ 2 INTI FDC qd*
J0
S48
S96
• Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S48
• Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité - 12 %
Feinberg J, ICAAC 2013, Abs. H-1464a
103
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Essai FLAMINGO : DTG vs DRV/r (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S48 (2)
Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients
DTG 50 mg qd
DRV/r 800/100 mg qd
(n = 242)
(n = 242)
34
34
87 %, 25 %
83 %, 22 %
Séropositivité VHB - VHC
4%-7%
2%-7%
CV (log10 c/ml), médiane
4,49
4,48
CV > 100 000 c/ml
25 %
25 %
CD4/mm3, médiane
390
400
CD4 < 200/mm3
10 %
10 %
TDF/FTC
67 %
67 %
ABC/3TC
33 %
33 %
Arrêt avant S48
18 (7 %)
29 (12 %)
3 (1 %)
9 (4 %)
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
Déviation du protocole
3
3
Perdu de vue
6
10
Retrait consentement
1
1
Age (ans), médiane
Hommes, non-blancs
Choix INTI
Evénement indésirable
Manque d’efficacité
Feinberg J, ICAAC 2013, Abs. H-1464a
104
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Essai FLAMINGO : DTG vs DRV/r (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S48 (3)
CV < 50 c/ml (ITT- snapshot)
%
DTG 90 %
100
80
DRV/r 83 %
IC 95 % de la différence
60
En faveur
DRV/r
En faveur
DTG
40
7,1
0,9
DTG 50 mg qd
20
DRV/r 800/100 mg qd
-20 % -12 %
0
13,2
20 %
0
0
4
8
12
16
CV < 50 c/ml à S48, per protocole
• DTG : 91 %
• DRV/r : 84 %
Différence (IC 95 %) : 7,4 (1,4 - 13,3)
Supériorité confirmée
24
36
48 Semaines
Augmentation médiane CD4/mm3 à S48
• DTG : + 210
• DRV/r : + 210
Feinberg J, ICAAC 2013, Abs. H-1464a
105
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Essai FLAMINGO : DTG vs DRV/r (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S48 (4)
Critère principal : CV < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot)
%
100
90
83
DTG
80
DRV/r
DTG
(n = 10)
DRV/r
(n = 24)
60
Arrêt pour EI
3
9
40
Arrêt pour autre raison
6
11
Donnée manquante
1
4
20
6
4
7
10
0
Succès
virologique
Non suppression
virologique
Pas de données
à S48
Echec virologique :
DTG
DRV/r
(n = 15
(n = 18)
CV > 50 c/ml
dans la fenêtre S42-S54
6
11
Arrêt pour manque efficacité
1
Arrêt pour autre raison,
avec CV > 50 c/ml
Changement d’ARV
2 CV consécutives
> 200 c/ml, à partir de S24
DTG
DRV/r
1
Echec
virologique
2
2
3
5
Emergence
résistance
0
0
5
1
Feinberg J, ICAAC 2013, Abs. H-1464a
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
106
Essai FLAMINGO : DTG vs DRV/r (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S48 (5)
Analyse globale : supériorité de DTG
En faveur
de DRV/r
Global a
CV inclusion b
≤100 000 c/ml
>100 000 c/ml
INTI b
ABC/3TC
TDF/FTC
En faveur
de DTG
DTG
DRV/r
n = 484
90 %
83 %
n = 362
n = 122
88 %
93 %
87 %
70 %
n = 159
n = 325
90 %
90 %
85 %
81 %
CV inclusion
≤ 100 000 c/ml b
ABC/3TC
TDF/FTC
n = 134
n = 228
89 %
88 %
88 %
86 %
CV inclusion
> 100 000 c/ml b
ABC/3TC
TDF/FTC
n = 25
n = 97
92 %
94 %
67 %
71 %
-12
-40
-20
0
20
40
60
a. Différence ajustée sur la CV à l’inclusion et le choix des INTI ; b. Différences non ajustées
Feinberg J, ICAAC 2013, Abs. H-1464a ; Clotet B, EACS 2013, Abs. LBPS4/6
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
107
Essai FLAMINGO : DTG vs DRV/r (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S48 (6)
Evénements indésirables
DTG 50 mg qd
(n = 242)
DRV/r 800/100 mg qd
(n = 242)
41 (17 %)
39 (16 %)
37 (15 %)
70 (29 %)
43 (18 %)
24 (10 %)
Cholestérol total
0
3 (1 %)
LDL-cholestérol
2 (< 1 %)
6 (2 %)
ALAT
3 (1 %)
4 (2 %)
CPK
16 (7 %)
9 (4 %)
0
0
EI chez ≥ 10 % des patients
Diarrhée
Nausées
Céphalées
Anomalies biologiques grade 3-4
Créatinine
Modification moyenne du LDL-cholestérol : DTG + 3,1 mg/l vs DRV/r + 14,1 mg/l (p < 0,001)
Significativement moins d’élévation du LDL-c de grade ≥ 2 avec DRV/r (2 % vs 7 %) (p < 0,001)
Elévation modérée (0,1 à 0, 2 mg/dl), précoce et stable de la créatinine sous DTG
Feinberg J, ICAAC 2013, Abs. H-1464a
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
108
Essai FLAMINGO : DTG vs DRV/r (+ 2 INTI)
en traitement de 1ère ligne : résultats à S48 (7)
Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement,
liés au traitement et/ou graves
DTG 50 mg qd
(n = 242)
DRV/r 800/100 mg qd
(n = 242)
4 (2 %)
10 (4 %)
Gastro-intestinal
2
2
SNC
2
2
Signes généraux
0
2
Elévation transaminases
0
2
Manifestation cutanée
0
2
EI grade 2 à 4 liés au traitement
23 (10 %)
30 (12 %)
Evénements indésirables graves
26 (11 %)
13 (5 %)
1
(Sous ABC/3TC ; tentative de suicide,
ATCD idées suicidaires)
0
EI conduisant à l’arrêt du traitement
EIG liés au traitement
Feinberg J, ICAAC 2013, Abs. H-1464a, Clotet B, EACS 2013, Abs. LBPS4/6
109
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (1)
700 patients VIH+
TDF/FTC/EVG/c qd
placebo TDF/FTC/EFV qd
(n = 348)
naïfs d’ARV
DFGe ≥ 70 ml/min
Stratification sur CV (< vs > 100 000 c/ml)
TDF/FTC/EFV qd
placebo TDF/FTC/EVG/c
qd (n = 352)
S48
Evaluation principale
•
•
•
S96 et S144
Evaluations secondaires
Essai de phase 3, randomisé en double aveugle
Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S48
Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité : 12 %
Mené en parallèle avec l’essai 103 : TDF/FTC/EVG/c qd vs TDF/FTC + ATV/r
(Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2)
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
110
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (2)
Evolution des CD4/mm3
% CV < 50 c/ml (M=E)
100
89 %
80
350
86 %
86 %
82 %
83 %
78 %
60
+ 295
300
+ 239
250
200
+ 321
+ 300
+ 273
+ 206
150
40
100
20
50
0
0
J0
48
96
144
J0
Semaines
48
96
Semaines
TDF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
(n = 348)
(n = 352)
144
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
111
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (3)
% CV < 50 c/ml à S144 (ITT, snapshot)
TDF/FTC/EVG/c (n = 348)
TDF/FTC/EFV (n = 352)
%
100
IC 95 % pour la différence
88
84 84 82 80
En faveur
TDF/FTC/EFV
75
80
60
En faveur
TDF/FTC/EVG/c
3,6 %
S48
-1,6 %
8,8 %
2,7 %
40
S96
20
7 7
6 8
7 10
S48
S96
S144
5 9
9 11 12
-2,9 %
8,3 %
4,9 %
-1,3 %
11,1 %
15
S144
0
S48
S96
S144
Succès
virologique
Non suppression
virologique
S48
S96
S144
-12 %
0
12 %
Pas de données
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
112
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (4)
Efficacité par sous-groupe (% CV < 50 c/ml, snapshot)
TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC/EFV
(n = 348)
(n = 352)
Tous
Age (ans)
Ethnie
CV à J0
CD4 à J0
Observance
80 %
75 %
< 40
> 40
79 %
82 %
73 %
78 %
Blancs
Autres
80 %
80 %
79 %
68 %
< 100 000 c/ml
> 100 000 c/ml
82 %
77 %
74 %
78 %
< 350/mm3
> 350/mm3
75 %
84 %
76 %
75 %
< 95 %
> 95 %
66 %
85 %
52 %
84 %
En faveur de
En faveur de
TDF/FTC/EFV TDF/FTC/EVG/c
- 30 - 20- 10 0 10 20 30
Différence en % (IC 95 %)
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
113
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (5)
Mutations de résistance à l’échec virologique
TDF/FTC/EVG/c
(n = 348)
Emergence
résistance,
n (%)
Résistance
INI ou
INNTI,
n (%)
Résistance
INTI, n (%)
TDF/FTC/EFV
(n = 352)
J0 à S96
S96-S144
J0 à S96
S96-S144
10 (2,9 %)
0
10 (2,8 %)
+ 4 (+ 1,1 %)
0
K103N
K101E
V108I
Y188F/H/L
M230L
V90I
G190A/S
P225H
10 (2,8 %)
9
3
2
2
2
1
1
1
+ 4 (+ 1,1 %)
+4
+2
+2
+1
+0
+0
+0
+0
M184V/I
K65R
3 (0,9 %)
3
3
+ 1 (+ 0,3 %)
+1
+0
E92Q
N155H
Q148R
T66I
9 (2,6 %)
7
3
1
1
M184V/I
K65R
10 (2,9 %)
10
4
0
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
114
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (6)
Rêves anormaux
Prévalence (%)
Sensations vertigineuses
Prévalence (%)
TDF/FTC/EVG/c (n = 348)
%
%
25
25
20
20
14 %
15
14 %
15 %
10
15
10
9%
5
8%
8%
0
5
5%
4%
5%
1%
1%
1%
48
96
0
0
48
96
Semaines
•
TDF/FTC/EFV (n = 352)
144
0
144
Semaines
Dans les 2 groupes, plus de 85 % des rêves anormaux et des sensations
vertigineuses sont de grade 1
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
115
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (7)
Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement
au cours des 96 premières semaines et entre S96 et S144
TDF/FTC/EVG/c
(n = 348)
TDF/FTC/EFV
(n = 352)
J0-S96
S96-S144
J0-S96
S96-S144
EI rénaux
2,0 %
+ 0,3 %
0
0
Dépression
0,3 %
0
1,1 %
+ 0,3 %
Fatigue
0,3 %
0
0,6 %
0
Rêves
anormaux
0
0
0,6 %
0
Anxiété
0
0
0,6 %
0
Insomnie
0
0
0,6 %
0
Eruption et
hypersensibilité
0
0
1,4 %
0
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
116
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 102) (8)
Evolution du DFGe (ml/min), Cockcroft-Gault
Médiane (IQR)
20
- 3,0
- 0,8
10
0
- 2,0
- 10
- 15,7
- 20
- 13,8
- 14,3
- 30
- 40
0
24
48
72
Semaines
TDF/FTC/EVG/c
96
120
144
TDF/FTC/EFV
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a
117
le
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 103) (1)
… de l’EACS 2013
meilleur
TDF/FTC/EVG/c qd
Placebo TDF/FTC + ATV/r qd
708 patients VIH+
n = 353
naïfs d’ARV
DFGe ≥ 70 ml/min
TDF/FTC + ATV/r qd
Stratification sur CV (< vs > 100 000 c/ml)
Placebo TDF/FTC/EVG/c qd
n = 355
S48
Evaluation principale
S96 et S144
Evaluations secondaires
•
Essai de phase 3, randomisé en double aveugle
•
Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S48
–
•
Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité : 12 %
Mené en parallèle avec l’essai 102 : TDF/FTC/EVG/c qd vs TDF/FTC/EFV qd
(Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a)
Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
118
le
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 103) (2)
… de l’EACS 2013
meilleur
CV < 50 c/ml à S144 (ITT, snapshot)
%
100
TDF/FTC/EVG/c (n = 353)
90
87
80
83 82
TDF/FTC + ATV/r (n = 355)
Différence IC 95 %
78
En faveur de
TDF/FTC + ATV/r
75
En faveur de
TDF/FTC/EVG/c
60
2,7 %
S48
-2,1 %
40
7,5 %
1
S96
20
5 5
0
7 7
8 7 5 8 10 10
14
18
6,7 %
-4,5 %
3,1 %
1
S144
9,4 %
-3,2 %
S48
S96 S144 S48
S96 S144 S48
S96 S144
-12 %
Succès virologique
•
1,1%
Echec virologique
0
12 %
Pas de données
Gain CD4/mm3 à S144 : + 280 (TDF/FTC/EVG/c) vs + 293 (TDF/FTC + ATV/r)
Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
119
le
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 103) (3)
… de l’EACS 2013
meilleur
%
%
Diarrhée
25
20
20
15
15
9%
10
5%
9%
5%
5
0
48
Nausées
25
96
Semaines
8%
4%
144
TDF/FTC/EVG/c
10
5
0
4%
4%
3%
4%
3%
2%
48
96
144
Semaines
TDF/FTC + ATV/r
• Incidence (barre) : patients avec nouvelles survenues sur une période de 4 semaines
• Prévalence (ligne) : patients avec événement indésirable sur la période de 4 sem.
• Les 2/3 des diarrhées et 85 % des nausées étaient de grade 1
Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
120
le
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 103) (4)
… de l’EACS 2013
meilleur
Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement
TDF/FTC/EVG/c
(n = 353)
TDF/FTC + ATV/r
(n = 355)
J0-S96
S96-S144
J0-S96
J0-S144
EI rénaux
0,8 % (n = 3)
+ 0,6 % (n = 2)
0,6 % (n = 2)
+ 1,7 % (n = 6)
Hépatite C
0,3 % (n = 1)
+ 0,3 % (n = 1)
0,3 % (n = 1)
0
Diarrhée
0,6 % (n = 2)
0
0,3 % (n = 1)
0
Fièvre
0,6 % (n = 2)
0
0
+ 0,3 % (n = 1)
Nausées, vomissements
0,6 % (n = 2)
0
1,7 % (n = 6)
0
Fatigue
0,3 % (n = 1)
0
0,6 % (n = 2)
0
Sub-ictère, ictère
0
0
1,7 % (n = 6)
0
Vertiges
0
0
0,6 % (n = 2)
0
Eruption
0
0
0,6 % (n = 2)
0
Tubulopathie proximale : 0 cas sous TDF/FTC/EVG/c vs 3 sous TDF/FTC + ATV/r
Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
121
le
TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC + ATV/r en 1ère ligne
Résultats à S144 (Essai 103) (5)
… de l’EACS 2013
meilleur
Evolution de la densité minérale osseuse (DMO) (%)
Moyenne (IC 95 %)
Rachis
Hanche
2
2
0
0
-2
-3,06
-4
-3,88
-6
-4,14
TDF/FTC + ATV/r
0
n = 51
n = 65
49
64
-3,77
p = 0,23
TDF/FTC/EVG/c
-8
-2,83
-3,10
Semaines
-2
-3,30
-4
-6
-3,68
p = 0,018
Semaines
TDF/FTC + ATV/r
48
96
144
0
49
61
47
57
39
47
53
63
TDF/FTC/EVG/c
(n = 353)
Fractures
-3,53
TDF/FTC/EVG/c
-8
48
51
62
-1,43
-1,78
-2,54
96
48
56
51
59
144
40
47
TDF/FTC + ATV/r
(n = 355)
À S96
Entre S96 et S144
À S96
Entre S86 et S144
4 (1 %)
+ 6 (+ 2 %)
14 (4 %)
+ 5 (+ 1 %)
Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
le
meilleur
… de l’EACS 2013
•
•
•
TDF/FTC/EVG /c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102)
ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S144 (1)
122
Essais randomisés de phase 3, en double aveugle double placebo
Patients VIH+ naïfs d’ARV
CV ≥ 5 000 c/ml, pas de restriction sur les CD4, DFGe ≥ 70 ml/min
TDF/FTC/EVG/c qd
Essai 102
(n = 700)
TDF/FTC/EFV placebo qd
1:1
TDF/FTC/EFV qd
TDF/FTC/EVG/c placebo qd
TDF/FTC/EVG/c qd
Essai 103
(n = 708)
TDF/FTC + ATV/r placebo qd
1:1
TDF/FTC + ATV/r qd
TDF/FTC/EVG/c placebo qd
S48
Critère
principal
S96
S144
S192
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a ; Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
le
meilleur
… de l’EACS 2013
TDF/FTC/EVG /c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102)
ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S144 (2)
123
Caractéristiques à l’inclusion et situation à S144
TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC/EFV TDF/FTC+ATV/r
(n = 701)
(n = 352)
(n = 355)
Age (années), moyenne
Homme
Infection VIH asymptomatique
Ag HBs+, Ac VHC+
CV (log10 c/ml), médiane
> 100 000 c/ml
CD4/mm3, moyenne
≤ 350/mm3
DFG (ml/min), médiane (Cockcroft-Gault)
Arrêt à S144
Pour événement indésirable
Pour manque d’efficacité
Perdu de vue
38
90 %
82 %
1%,5%
4,78
38 %
377
47 %
114
19 %
6%
2%
5%
38
90 %
84 %
3%,4%
4,78
33 %
382
42 %
114
23 %
7%
2%
7%
39
89 %
83 %
2% ,3%
4,86
40 %
375
46 %
115
23 %
8%
0,3 %
5%
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a ; Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
TDF/FTC/EVG /c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102)
ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S144 (3)
le
meilleur
… de l’EACS 2013
124
Succès virologique (CV < 50 c/ml, snapshot)
Différence IC 95 %
TDF/FTC/EVG/c
(n = 701)
TDF/FTC/EFV
(n = 352)
TDF/FTC + ATV/r
(n = 365)
En faveur de
TDF/FTC/EFV
En faveur de
TDF/FTC/EVG/c
0,3
% 100
4,8
9,3
S48
89
84
87
84
82
80
82
79
75
75
S96
60
-12
40
En faveur de
TDF/FTC + ATV/r
7,2
3,7
-1,7
S144
20
2,3
-2,6
9,1
0
12
En faveur de
TDF/FTC/EVG/c
S48
-2,8
1,4
S96
-3,4
1,4
5,7
6,3
0
S48
S96
S144
4,2
-1,3
S144
-12
0
9,6
12
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a ; Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
le
meilleur
… de l’EACS 2013
TDF/FTC/EVG /c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102)
ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S144 (4)
125
Données de résistance
TDF/FTC/EVG/c
(n = 701)
Mutations
TDF/FTC/EFV
(n = 352)
S96
S144
Population
analysée
36 (5,1 %)
Emergence
Resistance
Résistance
à INI
ou INNTI
ou IP/r
Résistance
à INNTI
Mutations
TDF/FTC + ATV/r
(n = 355)
S96
S144
+6 (+0,9 %)
23 (6,5 %)
16 (1,9 %)
+2 (+0,3 %)
14 (2,0 %)
+1 (+0,1 %)
E92Q
9
0
N155H
5
Q148R
Mutations
S96
S144
+5 (+1,4 %)
16 (4,5 %)
+3 (+0,8 %)
10 (2,8 %)
+4 (+1,1 %)
0
+2 (+0,6 %)
10 (2,8 %)
+4 (+1,1 %)
0
0
K103N
9
+4
I50L
0
0
0
K101E
3
+2
I84V
0
0
3
0
V108I
2
+2
N88S
0
0
T66I
2
0
Y188F/H/L
2
+1
T97A
0
+1
M230L
2
+0
V90I
1
+0
G190A/S
1
+0
P225H
1
+0
3 (0,9 %)
+1 (+0,3 %)
0
+2 (+0,6 %)
15 (2,1 %)
+2 (+0,3 %)
M184V/I
15
+2
M184V/I
3
+1
M184V/I
0
+2
K65R
5
0
K65R
3
+0
K65R
0
0
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H-672a ; Clumeck N, EACS 2013, Abs. LBPS7/2
126
le
meilleur
… de l’IAS 2013
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV (Essai 102)
en 1ère ligne – Résultats à S96 selon l’observance (1)
• Analyse selon l’observance mesurée par le décompte des comprimés,
évaluable chez 695 patients
Niveau d'observance :
– > 95 % : 75 %
– 80-94 % : 24 %
CV < 50 c/ml (ITT, snapshot)
% 100
88
89
IC 95 % de la différence
TDF/FTC/Cobi/EVG (n = 346)
80
74
63
60
En faveur de
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/EFV (n = 349)
En faveur de
TDF/FTC/Cobi/EVG
-0,3
> 95 %
40
-5,9
20
12
4
20
17
5
5,3
8
7
13
11,1
< 95 %
-2,5
24,8
0
> 95 %
< 95 %
Succès
virologique
> 95 %
< 95 %
Non réponse
virologique
> 95 %
< 95 %
- 12 %
0
12 %
Pas de données
à S96
Shalit P, IAS 2013, Abs. TUPE293
127
le
meilleur
… de l’IAS 2013
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV (Essai 102)
en 1ère ligne – Résultats à S96 selon l’observance (2)
• Caractéristiques des patients avec émergence de résistance
– 10 patients du bras TDF/FTC/Cobi/EVG
•
•
•
8 ont une CV initiale > 100 000 c/ml
5 ont un taux d'observance < 95 %
Mutations :
• M184V (n = 9), K65R (n = 4)
• mutations primaires intégrase (n = 9) dont E92Q (n = 7)
– 10 patients du bras TDF/FTC/EFV
•
•
•
4 ont une CV initiale > 100 000 c/ml
6 ont un taux d'observance < 95 %
Mutations
• M184V et K65R (n = 3)
• mutations de résistance aux INNTI (n = 10) dont K103N (n = 9)
Shalit P, IAS 2013, Abs. TUPE293
128
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
TAF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EVG/c
en 1ère ligne : résultats S48 (Phase 2) (1)
Essai GS-US-292-0102 : essai de phase 2, randomisé, en double aveugle
170 patients VIH+
Naïfs d‘ARV
CD4 > 50/mm3
DFGe ≥ 70 ml/min
Ag HBs et Ac VHC nég
Randomisation 2:1
Stratification sur
CV (> / ≤ 100 000 c/ml)
n = 112
TAF*/FTC/EVG/c qd
TDF/FTC/EVG/c placebo qd
TAF/FTC/
EVG/c qd
en ouvert
n = 58
TDF/FTC/EVG/c qd
TAF/FTC/EVG/c placebo qd
S48
*Dose TAF = 10 mg
Critère principal à S24 : CV < 50 c/ml (snapshot)
86,6 % (TAF) vs 89,7 % (TDF)
(Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB)
Sax P, ICAAC 2013, Abs. H-1464d
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
129
TAF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EVG/c
en 1ère ligne : résultats S48 (Phase 2) (2)
TAF/FTC/EVG/c
(n = 112)
TDF/FTC/EVG/c
(n = 58)
34 ans (96 %, 67%)
38 ans (98 %, 69%)
88 %
91 %
CV (log10 c/ml), médiane (% > 100 000 c/ml)
4,55 (17 %)
4,58 (28 %)
CD4/mm3, médiane (% ≤ 200)
385 (13 %)
397 (19 %)
115
113
Age, médiane (hommes, blancs)
Infection VIH asymptomatique
DFGe (Cockroft-Gault), ml/min, médiane
Résultats à S48
CV < 50 c/ml à S48 (FDA Snapshot)
99 (88,4 %)
51 (87,9 %)
CV ≥ 50 c/ml à S48
6 (5,4 %)
4 (6,9 %)
Arrêt pour évènement indésirable
4 (3,6 %)*
0
Augmentation moyenne CD4/mm3
177
204
* Coxsackie (n = 1), MAC/CMV (n = 1), leucémie aiguë (n = 1), rash + photosensibilité (n = 1)
Sax P, ICAAC 2013, Abs. H-1464d
130
le
TAF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EVG/c
en 1ère ligne : résultats S48 (Phase 2) (3)
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Réponse virologique : CV < 50 c/ml (ITT, M = E)
%
100
90,2 %
80
89,7 %
60
40
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EVG/c
20
0
0
2
4
Données de résistance
8
12
16
24
36
40
48 Semaines
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EVG/c
Génotype réalisé à l’échec
(CV > 400 c/ml à S48 ou à l’arrêt)
n=3
n=3
Mutations de résistance détectées
0
n=2
(M184V + K70E) et (M184V, E92Q)
Sax P, ICAAC 2013, Abs. H-1464d
131
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
TAF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EVG/c
en 1ère ligne : résultats S48 (Phase 2) (4)
Evolution du DFGe (Cockroft-Gault ml/min)
Médiane, interquartiles (ml/mn)
20
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EVG/c
10
0
- 5,5
-10
- 10,0
p = 0,041
-20
0
12
24
36
48
Semaines
Sax P, ICAAC 2013, Abs. H-1464d
132
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
TAF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EVG/c
en 1ère ligne : résultats S48 (Phase 2) (5)
Evolution des paramètres rénaux : marqueurs de tubulopathie
TAF/FTC/EVG/c
(n = 112)
TDF/FTC/EVG/c
(n = 58)
Augmentation confirmée créatininémie > 3,5 mg/l
0,9 % (n = 1)
3,4 % (n = 2)
Hypophosphorémie
2,7 % (n = 3)
6,9 % (n = 4)
Evolution confirmée de la fraction d’excrétion
PO4 > 10 %
0
0
Protéinurie (bandelette : évolution ≥ 1 grade)
2,7 % (n = 3)
5,2 % (n = 3)
0
0
Glycosurie normoglycémique
•
Aucun cas de tubulopathie proximale, aucun arrêt pour toxicité rénale
Sax P, ICAAC 2013, Abs. H-1464d
133
le
TAF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EVG/c
en 1ère ligne : résultats S48 (Phase 2) (6)
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Evolution des marqueurs rénaux urinaires
Médiane, interquartiles
TAF/FTC/EVG/c
mg/ml
p = 0,071
TDF/FTC/EVG/c
g/ml
30
100
20
75
p = 0,089
10
0
7,0
-2,8
-0,3
0,28
p = 0,008
50
20,7
25
0
-25
-10
p = 0,001
0,4
-0,1
-33,6
-50
-20
-75
-30
-100
Protéinurie/
créatininurie
Albuminurie/
créatininurie
Retinol binding
b2 microglobuline/
protein/créatininurie
créatininurie
Sax P, ICAAC 2013, Abs. H-1464d
134
le
TAF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EVG/c
en 1ère ligne : résultats S48 (Phase 2) (7)
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Densité minérale osseuse (DEXA) : évolution entre J0 et S48 (%, IQR)
%
%
Vertèbre
2
2
0
0
Hanche
- 0,62
p < 0,001
- 2,39
- 1,00
-2
p < 0,001
- 3,37
-2
-4
-4
-6
-6
0
12
24
Semaines
36
48
TAF/FTC/EVG/c
0
12
24
Semaines
36
48
TDF/FTC/EVG/c
Marqueurs osseux : valeur médiane à S48 (en % de la valeur de S0)
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EVG/c
Procollagen Type 1 N-terminal propeptide (P1NP)
109 %
169 %
p < 0,001
C-terminal telopeptide (CTx)
119 %
178 %
p < 0,001
Sax P, ICAAC 2013, Abs. H-1464d
135
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
•
•
•
•
Essai RADAR : DRV/r + RAL vs
DRV/r + TDF/FTC en 1ère ligne de traitement (1)
83 patients naïfs d’ARV
Randomisation DRV/r + RAL
vs DRV/r + TDF/FTC
CV médiane : 4,81 log10 c/ml
CD4 médiane : 223/mm3
Arrêt prématuré : 20 % RAL vs 7,5 %
TDF/FTC
CV > 48 c/ml à S48
CV < 48 c/ml, ITTm, NC = E
%
– 1 patient TDF/FTC
– 4 patients RAL
•
•
TDF/FTC
100
Elévation cholestérol total
significativement moindre avec TDF/FTC
Absence de résistance à RAL
87,5 %
80
62,5 %
60
RAL
40
p = 0,045
20
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Semaines
• Commentaires
– Faible effectif
– Raisons arrêt RAL mal documentées (perdus de vue, retrait consentement)
Bedimo R, IAS 2013, Abs. WEPE512
le
meilleur
… de l’IAS 2013
136
Essai RADAR : DRV/r + RAL vs
DRV/r + TDF/FTC en 1ère ligne de traitement (2)
Evolution DEXA à S48
Modification moyenne DMO (%)
Moyenne du % de modification
de la masse corporelle
20
p = 0,013
1,0
RAL
TDF/FTC
0,5
15
10
0,0
5
-0,5
0
-1,0
Masse
grasse
Résorption osseuse :
télopeptide C-terminal (ng/ml)
0,7
Masse
maigre
Formation osseuse : propeptide N-terminal
du procollagène de type 1 (ng/ml)
100
0,6
** p < 0,0001
0,52 ng/ml
TDF/FTC
0,5
80
67,9 ng/ml
TDF/FTC
** p = 0,014
60
0,4
* * p = 0,07
0,3
0,34 ng/ml
RAL
**
0,2
0
16
Semaines
48
* p = 0,012
*
40
43,5 ng/ml
RAL
**
0
16
Semaines
48
Bedimo R, IAS 2013, Abs. WEPE512
137
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai GARDEL : LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTI
en 1ère ligne – Résultats à S48 (1)
• Schéma de l’essai
S24
Analyse
intermédiaire
Stratification sur CV
(≤ vs > 5 log10 c/ml)
426 patients naïfs
> 18 ans
CV > 1 000 c/ml
Pas de mutation de
résistance à INTI et IP
au screening*
Ag HBs négatif
S48
Analyse
principale
LPV/r 400/100 mg bid + 3TC 150 mg bid
(n = 217, 214 évalués)
LPV/r 400/100 mg bid + 3TC ou FTC
+ INTI choisi par l’investigateur en STR
(ZDV/3TC,TDF/FTC ou ABC/3TC)
(n = 209, 202 évalués)
* > 1 mutation majeure ou > 2 mutations mineures LPV
mutation majeure LPV : V32I ; I47V/A ; L76V ; V82A/F/T/S
• Critère principal de jugement
– % de patients avec CV < 50 c/ml en ITT-e à S48 (FDA-snapshot),
borne de non-infériorité – 12 %
Cahn P, EACS 2013, Abs. LBPS7/6
138
le
Essai GARDEL : LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTI
… de l’EACS 2013
en 1ère ligne – Résultats à S48 (2)
meilleur
Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients
LPV/r + 3TC
34
84 %
4,87
43,9 %
319
21,1 %
LPV/r + 2 INTI
35
83 %
4,87
42,6 %
329
18,8 %
-
109 (54 %)
74 (36,6 %)
19 (9,5 %)
16 (7,5 %)
27 (13,3 %)
Perdu de vue
7
9
Événement indésirable
1
10
Décès
1
0
Grossesse
1
0
Age (ans), médiane
Hommes
CV (log10 c/ml), médiane
CV > 100 000 c/ml
CD4/mm3, médiane
CD4 < 200/mm3
Choix INTI
ZDV+3TC
TDF/FTC
ABC/3TC
Arrêts avant S48
Dont
Cahn P, EACS 2013, Abs, LBPS7/6
139
le
Essai GARDEL : LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTI
… de l’EACS 2013
en 1ère ligne – Résultats à S48 (3)
meilleur
CV < 50 c/ml à S48 (ITTe), tous patients
%
LPV/r + 3TC
100
LPV/r + 2 INTI
CV < 50 c/ml à S48 (ITTe),
CV screening > 100 000 c/ml
%
88,3 %
80
100
87,2 %
80
83,7 %
77,9 %
60
60
40
40
20
20
p = 0,171, différence + 4,6 %
[IC 95 % : - 2,2 % ; + 11,8 %]
0
J0
S4
S8
S12
S24
Echecs virologiques : 2 CV > 400 c/ml
à S24, > 50 c/ml à S48
S36
S48
p = 0,145, différence + 9,3 %
[IC 95 % : - 2,8 % ; + 21,5 %]
0
J0
S4
S8
S12
LPV/r + 3TC
S24
S36
S48
LPV/r + 2 INTI
N échecs
N avec émergence
mutations R
N échecs
N avec émergence
mutations R
A S24
1
0
6
0
Entre S24 et S48
9
2 avec M184V
6
0
Cahn P, EACS 2013, Abs, LBPS7/6
140
le
Essai GARDEL : LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTI
… de l’EACS 2013
en 1ère ligne – Résultats à S48 (4)
meilleur
Pas de CV à S48, en raison d’arrêt du traitement
pour événement indésirable ou décès
LPV/r + 3TC
LPV/r + 2 INTI
p
2* (0,9 %)
10** (4,9 %)
0,03
* 1 décès par sepsis, 1 syndrome néphrotique
** 5 intolérances digestives, 3 anémies, 2 rashs
Evénements indésirables
EI grade 2-3 possiblement/probablement
en rapport avec le traitement
N total d’EI ; nombre de patients
EI observés chez > 2 % des patients, n (%)
Hyperlipidémie
Diarrhée
Nausées
Dyspepsie
Evénements indésirables graves
LPV/r + 3TC
LPV/r + 2 INTI
65 ; 43
88 ; 48
23 (10,7)
14 (6,5)
2 (0,9)
2 (0,9)
1 (0,46)
16 (7,9)
14 (6,9)
9 (4,4)
6 (2,9)
0
Anomalies biologiques grade 3-4 non différentes entre les 2 groupes
Cahn P, EACS 2013, Abs, LBPS7/6
141
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai ENCORE1 : EFV 400 mg vs 600 mg qd
en 1ère ligne de traitement (1)
• Etude randomisée, en double aveugle, 13 pays
Patients VIH+ naïfs d’ARV
Sans antécédent de sida
CV > 1 000 c/ml, CD4 50-500/mm3
Clairance créatinine ≥ 50 ml/min
Randomisation 1:1
Stratification sur
- Site clinique
- CV au screening
(< / ≥ 5 log10 c/ml)
TDF/FTC + EFV 400 mg qd
(2 x 200 mg EFV + 1 x 200 mg placebo)
n = 321
TDF/FTC + EFV 600 mg qd
(3 x 200 mg EFV)
n = 309
S24
S48
Critère principal de jugement : non-infériorité de EFV 400 mg (CV < 200 c/ml
en ITT, M=E à S48) avec borne de non-infériorité à -10 %
Puls R, IAS 2013, Abs. WELBB01
142
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai ENCORE1 : EFV 400 mg vs 600 mg qd
en 1ère ligne de traitement (2)
Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48
Hommes
Age moyen
Africaine
Asiatique
Ethnicité
Caucasienne
Aborigène australienne
Catégorie A du CDC
CV médiane, log10 c/ml
CV, c/ml ≥ 100 000 c/ml
CD4/mm3, moyenne
CD4 100-350/mm3
Echec : CV > 200 c/ml à S48 en ITT, NC = E
CV > 200 c/ml
Décès
Retrait consentement, perdu de vue
Donnée manquante
Arrêt pour échec virologique ; pour autre raison
EFV 400 mg,
(n = 321)
68,8 %
36,1 ans
36,8 %
33,0 %
30,2 %
0
82,2 %
4,76
33,3 %
273
76 %
10 %
1,6 %
0,6 %
0,9 % ; 1,2 %
0,3 %
0,3 % ; 5 %
EFV 600 mg,
(n = 309)
66,5 %
35,8 ans
37,4 %
33,2 %
29,0 %
0,3 %
85,8 %
4,73
34,6 %
272
72 %
14,2 %
2,3 %
1%
1,0 % ; 1,0 %
1,6 %
0,6 % ; 6,8 %
Puls R, IAS 2013, Abs. WELBB01
143
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai ENCORE1 : EFV 400 mg vs 600 mg qd
en 1ère ligne de traitement (3)
EFV 400 mg
%
100
94,1*
92,2*
EFV 600 mg
CV < 200 c/ml à S48
98,9
98,3
94,9
92,9
92,7
91,1
90,4
90
85,8
97,4
89,5
97,4
97,6
97,0
87,5
84,8
80
60
40
20
0
Global
< 100 000
> 100 000
Global
ITT
* Différence : 1,8 (-2,1 ; 5,8) : non infériorité
< 100 000
> 100 000
NC = E
Global
< 100 000 > 100 000
Per protocole
Aucune différence n’est significative
Puls R, IAS 2013, Abs. WELBB01
le
meilleur
… de l’IAS 2013
144
Essai ENCORE1 : EFV 400 mg vs 600 mg qd
en 1ère ligne de traitement (4)
• Fréquence EI similaire
dans les 2 groupes
Evénements indésirables à EFV (n)
%
60
EFV 400
EFV 600
272
• Fréquence EI liés au
traitement
– EFV 600 = 47,2 %
– EFV 400 = 36,8 %
(p = 0,008)
50
• Fréquence des arrêts
de traitement pour EI
– EFV 600 = 5,8 %
– EFV 400 = 1,9 %
(p = 0,01)
20
231
40
105
30
68
78
62
10
13 12
21
22
2
1
0
SNC
Psy
Rash Digestif Resp
Hépato
toxicité
Puls R, IAS 2013, Abs. WELBB01
145
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai CVC 202 : cenicriviroc vs EFV en association
à TDF/FTC en 1ère ligne – Résultats à S48 (1)
• Cenicriviroc (CVC) : antagoniste CCR5/CCR2
Analyse
principale S24
• Essai de phase 2
143 adultes VIH+
– Tropisme R5 (génotype
et phénotype)
– CD4 ≥ 200/mm3
– Stratification sur CV
à J0 < ou > 100 000 c/ml
Analyse
finale S48
CVC 100 mg + TDF/FTC + placebo EFV
Randomisation
2:2:1
CVC 200 mg + TDF/FTC + placebo EFV
EFV 600 mg + TDF/FTC + placebo CVC
CVC au petit déjeuner, EFV au coucher
• Critère principal : % CV < 50 c/ml à S24 (ITT, snapshot)
• Caractéristiques des 143 patients à J0 :
• Hommes : 94 %, caucasiens : 62 %
• Moyenne CD4 : 402/mm3
• CV > 100 000 c/ml : 20 %
Feinberg J, EACS 2013, Abs. PS4/1
146
le
Essai CVC 202 : cenicriviroc vs EFV en association
à TDF/FTC en 1ère ligne – Résultats à S48 (2)
… de l’EACS 2013
meilleur
% CV < 50 c/ml (ITT – Snapshot)
100
80
68 % CVC 100 mg
64 % CVC 200 mg
60
50 % EFV
40
Gain moyen de CD4
205/mm3 CVC 100 mg
20
0
Semaines
J0 2 4
CVC 100 mg (n = 59)
CVC 200 mg (n = 56)
EFV (n = 28)
170/mm3 CVC 200 mg
147/mm3 EFV
0
2
0
3 11
2 4
4 5
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
25
17
12
37
28
16
44
33
18
42
40
19
45
41
20
46
43
20
41
42
19
45
43
19
44
42
19
43
40
13
40
38
14
Emergence de résistance et changement de tropisme en cas d’échec virologique
CVC 100 mg (n = 59)
CVC 200 mg (n = 56)
EFV (n = 28)
4 (7 %)
6 (11 %)
1 (4 %)
Mutation de résistance (IAS-USA), n
INTI (M184I/V)
INNTI (V108I)
3
0
2
2
0
0
Changement de tropisme, n
X4
R5/X4
0
0
0
1
0
0
Echec virologique, n (%)
Feinberg J, EACS 2013, Abs. PS4/1
147
le
Essai CVC 202 : cenicriviroc vs EFV en association
à TDF/FTC en 1ère ligne – Résultats à S48 (3)
… de l’EACS 2013
meilleur
Evénements indésirables
CVC 100 mg
(n = 59)
CVC 200 mg
(n = 57)
EFV 200 mg
(n = 28)
Sujets avec au moins 1 EI, n (%)
51 (88 %)
48 (84 %)
27 (96 %)
EI par grade le plus élevé, n (%)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
31 (53 %)
18 (31 %)
2 (3 %)
0 (0 %)
19 (33 %)
26 (46 %)
3 (5 %)
0 (0 %)
10 (36 %)
13 (46 %)
3 (11 %)
1 (4 %)
Sujets avec EI liés au traitement, n (%)
29 (50 %)
25 (44 %)
20 (71 %)
EI ayant entraîné l’arrêt du traitement,
n (%)
0 (0 %)
1 (2 %)
Evénements indésirables graves, n (%)
1 (2 %)
1 (2 %)
1 (4 %)
Décès, n (%)
0 (0 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
6 (21 %)
surtout SNC et rash
Feinberg J, EACS 2013, Abs. PS4/1
148
le
meilleur
Relation PK/PD du cénicriviroc (1)
… de l’EACS 2013
•
Cénicriviroc (CVC) : antagoniste des récepteurs CCR5/CCR2 en phase 2b
• CI95 in vitro (ajustées par la fixation protéique) du VIH-1 d’environ 0,25 nM
• CI50 de fixation du ligand MCP-1 à CCR2 : 5,9 nM
– Action antivirale : synergie in vitro avec les INTI, INNTI, IP et INI
•
Monoprise quotidienne : t1/2 = (30-40 h)
•
Pharmacocinétique
•
•
•
•
•
Forte fixation aux protéines plasmatiques (> 99 %)
Métabolisme via CYP3A4 et 2C8, substrat et inhibiteur de Pgp
Ni inhibiteur ni inducteur connu des CYP450
Ni substrat ni inhibiteur de OATP1B1/B3 ou OCT2
Étude PK/PD de l’essai CVC 202
• PK
– 110 patients ont au moins une mesure de concentration de CVC (PK de
population)
– 18 patients ont une PK plasma intensive à J14
– 92 patients : concentrations aléatoires ou Cmin
– Cmin mesurées chez tous les patients à J1, S4, S24 et S48
• PD : non réponse virologique chez 14,9 % des patients recevant CVC
Lefebvre E, EACS 2013, Abs. PE7/6
149
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Relation PK/PD du cénicriviroc (2)
% de succès ou d’échec virologique
selon les Cmin plasmatiques (quartiles) de CVC (ng/ml)
Cmin plasmatiques (médianes, IQR) de CVC (ng/ml)
selon la réponse virologique à S24
400
Succès virologique (n = 86)
96,0
100
300
88,5
84,0
80
Echec virologique (n = 15)
72,0
200
60
100
40
28,0
20
0
Succès
Virologique
(n = 86)
Echec
Virologique
(n = 15)
16,0
11,5
4,0
0
Cmin (ng/ml) 10,3 - < 38,8
(n = 25)
38,8 - < 67,9
(n = 25)
67,9 - < 136,0 136,0 - < 400,0
(n = 26)
(n = 25)
• Conclusions
–
–
–
Relation entre Cmin de CVC et réponse virologique à S24 (p = 0,029) avec des Cmin
chez les non répondeurs environ 43 % plus faibles
Une Cmin cible calculée à 47,8 ng/ml est prédictive de la réponse virologique
Cmin < 50 ng/ml : 16 % avec CVC 200 mg qd, versus 58 % avec 100 mg qd
Lefebvre E, EACS 2013, Abs. PE7/6
150
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai CVC 202 : cenicriviroc vs EFV en association
à TDF/FTC en 1ère ligne – Résultats à S48
• Résultats de l’étude de phase 2 :
– Pourcentage similaire de CV < 50 c/ml à S48 dans les 3 bras
– La tolérance de CVC a été satisfaisante pour les 2 doses testées
• Ces résultats ont conduit à décider de la poursuite du développement
du CVC. La dose retenue, sur la base de ces résultats et de l’analyse
PK-PD, pour les études de phase 3 est de 200 mg par jour
• Une nouvelle forme galénique de comprimé à 200 mg à
biodisponibilité améliorée sera utilisée pour les études de phase 3
• Un comprimé fixe combinant CVC et 3TC
sera utilisé pour les essais de phase 3,
CVC/3TC étant comparé à TDF/FTC
comme ossature du traitement,
en association à un troisième agent
Nouvelle formulation
CVC
CVC/3TC
Feinberg J, EACS 2013, Abs. PS4/1
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Essai LATTE : phase 2b du GSK744
par voie orale
Résultats à S24 (1)
151
• Essai de recherche de dose en aveugle partiel
Patients VIH+
naïfs d’ARV
CV > 1 000 c/ml
Phase d’induction
Phase de maintenance
2 INTI + GSK744 10 mg qd
RPV 25 mg + GSK744 10 mg qd
2 INTI + GSK744 30 mg qd
RPV 25 mg + GSK744 30 mg qd
2 INTI + GSK744 60 mg qd
RPV 25 mg + GSK744 60 mg qd
Stratification sur CV
et INTI choisis par
l’investigateur
(ABC/3TC ou TDF/FTC)
2 INTI + EFV 600 mg qd
J1
S24
S48
S96
• Critère principal : pourcentage CV < 50 c/ml à S48 (FDA snapshot)
Margolis D, EACS 2013, Abs. PS7/1
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Essai LATTE : phase 2b du GSK744
par voie orale
Résultats à S24 (2)
152
Caractéristiques à l’inclusion et situation à S24
Sexe
CV
CD4
INTI choisis
par investigateur
à J0
GSK744
10 mg
(n = 60)
GSK744
30 mg
(n = 60)
GSK744
60 mg
(n = 61)
Hommes
95 %
97 %
93 %
98 %
Médiane, log10 c/ml
4,28
4,18
4,35
4,34
> 100 000 c/ml
13 %
12 %
20 %
13 %
Médiane, /mm3
415
404
420
416
TDF/FTC
ABC/3TC
62 %
38 %
62 %
38 %
61 %
39 %
61 %
39 %
Sortie d’essai
8 (13 %)
- pour événement indésirable
0
- pour réponse virologique insuffisante 3* (5 %)
GSK744
total
(n = 181)
EFV
600 mg
(n = 62)
7 (12 %) 6 (10 %) 21 (12 %) 16 (26 %)
1 (2 %)
3 (5 %)
4 (2 %)
7 (11 %)
0
1** (2 %) 4 (2 %) 1*** (2 %)
CV à S20 = * 51, 107, 189 c/ml ; ** 108 c/ml ; *** 146 c/ml
Margolis D, EACS 2013, Abs. PS7/1
Essai LATTE : phase 2b du GSK744
par voie orale
Résultats à S24 (3)
le
meilleur
… de l’EACS 2013
153
CV < 50 c/ml (snapshot)
%
100
87 % (GSK744 n = 181)
80
74 % (EFV 600 mg n = 62)
60
40
GSK744 10 mg (n = 60)
GSK744 30 mg (n = 60)
GSK744 60 mg (n = 61)
EFV 600 mg (n = 62)
20
0
J0
•
S2
S4
S8
S12
S16
S24
Génotypes de résistance (GSK744 : n = 3 [1 par dose], EFV : n = 3) : aucune mutation détectée
Gain CD4 (médiane, IQR)
GSK744
EFV
S8
+ 123 (35, 178)
+ 59 (22, 144)
S24
+ 186 (95, 270)
+ 159 (43, 212)
Margolis D, EACS 2013, Abs. PS7/1
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Essai LATTE : phase 2b du GSK744
par voie orale
Résultats à S24 (4)
154
• Tolérance
– Effets indésirables neuropsychiatriques plus fréquents avec EFV
– Céphalées plus fréquentes avec GSK744 (21 %) qu’avec EFV
(11 %) mais de façon prédominante de grade 1 et 2, sans arrêt
du traitement
– 2 arrêt pour EI dans le bras EFV, pour vertiges
– 2 arrêt pour EI dans le bras GSK744 60 mg, pour élévation ALAT
• Conclusion – Analyse intermédiaire S24
– GSK744 administré par voie orale avec 2 INTI a une bonne
efficacité sans émergence de résistance et une bonne tolérance
– Les résultats conduisent à la sélection de 30 mg qd pour le
GSK744 chez les patients naïfs d’ARV
Margolis D, EACS 2013, Abs. PS7/1
155
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
VI. Pré-traités
156
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
VI. Pré-traités
1. Patients en succès
157
le
meilleur
… de l’EACS 2013
•
•
•
RAL en vie réelle : étude RACING (1)
480 patients initiant RAL entre janvier et septembre 2010, France
Age médian 46 ans, femmes : 36 %, stade C : 29 %
Indication RAL
•
– 1ère ligne (naïfs), n = 66
– Switch chez patients en succès virologique, n = 263
– Echec virologique, n = 151
ARV associés à RAL : TDF/FTC (44 %), ABC/3TC (14 %), IP/r : 8,8 %, ≥ 3 ARV (15,7 %)
•
Facteurs de risque cardiovasculaires : > 1 FDR 64,6 %
•
–
–
–
–
–
–
Tabac : 52,7 %
HTA : 25 %
Diabète : 9,8 %
Dylipidémie : 42 %
Antécédent familial : 10,2 %
Sédentaire : 23,8 %
Traitement non VIH chez 66 % des patients
–
–
–
–
–
Psychotrope : 34 %
Hypolipidémiant : 31 %
HTA : 25,8 %
Anti-acide : 10,5 %
Prophylaxie IO : 21,9 %
Pugliese P, EACS 2013, Abs. PE8/32
158
le
meilleur
RAL en vie réelle : étude RACING (2)
… de l’EACS 2013
Données à J0
Naïfs
(n = 65)
Switch en succès
(n = 263)
Echec virologique
(n = 151)
CV médiane, c/ml
64 513
25
1 891
CD4/mm3, médiane
308
556
365
N sous RAL avec donnée CV à M24
39
194
94
CV < 50 c/ml
%
95,4 %
Echec virologique sous RAL
et génotype de résistance
100
94,6 %
80
Naïfs Switch
77,7 %
60
N échec
3
13
36
Génotype disponible
3
6
18
Switch en succès
Mutation INTI
0
7
5
Echec virologique
Mutation INNTI
2
1
3
Mutation IP
2
8
11
Mutation II
0
4
5
Naïfs
40
20
0
J0
M1
M3
Echec
M6
M12
M18
M24
Pugliese P, EACS 2013, Abs. PE8/32
159
le
meilleur
RAL en vie réelle : étude RACING (3)
… de l’EACS 2013
Echelles de qualité de vie
Score d’impact de la fatigue (FIS)
M0 (n = 221)
35
M6 (n = 136)
Score HIS (HIV symptoms index)
M24 (n = 99)
M0 (n = 223)
M6 (n = 135)
M24 (n = 97)
p < 0,001
30
p < 0,01
29,9
25
25
p < 0,001
20
22,3
21,0
p < 0,001
15
5
19,4
15
p < 0,001
14,3
10
20
p < 0,01
10,4 9,9
10
9,4
7,0
6,4
6,3
5
4,9
7,3
p < 0,001
14,4
p < 0,001
6,4
6,4
4,8
3,8
0
0
Score total Retentissement Retentissement Retentissement
psychologique
physique
cognitif
•
•
14,9
Fréquence des
symptômes
(%)
Intensité gêne
(score)
2,4
2,3
Fréquence des
symptômes gênants
(%)
Arrêt RAL chez 29 patients (6 %) dont 4 (0,83 %) pour événement indésirable
EIG liés à RAL, n = 6 : prurit, élévation transaminases, dépression (n = 2),
lymphome, phlébite
Pugliese P, EACS 2013, Abs. PE8/32
160
le
Switch en succès pour RAL 800 mg qd :
étude observationnelle non comparative
meilleur
… de l’IAS 2013
• Analyse dans la base de données de la Pitié-Salpétrière
• Critères de sélection des patients
–
–
–
–
CV < 50 c/ml (au moins 2 mesures sur les 6 derniers mois)
Traitement ARV inchangé depuis au moins 6 mois
Optimisation du traitement ARV incluant l’introduction de RAL 800 mg qd
Naïfs d’INI ou sous RAL 400 mg bid sans échec antérieur sous RAL
• 71 patients identifiés, naïfs d’INI (n = 54) sous RAL bid (n = 17)
– Principales raisons de l’introduction de RAL qd
• Dyslipidémie (n = 14), hépatotoxicité/hyperbilirubinémie (n = 11),
lipodystrophie (n = 9)
– A S48, maintien de CV < 50 c/ml chez 68/71 patients
– 3 échecs virologiques
• A S36 (CV = 579 c/ml) et S48 (CV = 1 350 c/ml et 164 c/ml)
• Antériorité de mutations de résistance chez 2 patients
• Sélection de mutations de R à RAL chez les 3 patients
• Conclusion : le switch en succès vers RAL 800 mg qd est une option sous
réserve que les ARV associés soient pleinement actifs
Caby F, EACS 2013, Abs. BPD1/7
161
le
Switch EFV pour RAL
en présence de troubles du SNC
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
•
•
40 patients avec CV indétectable et troubles du SNC sous 2 INTI + EFV depuis
28 mois en médiane. Switch EFV pour RAL
Amélioration significative du score des troubles du SNC : 45 à J0, 19 à S4,
13 à S12 (p < 0,001)
Amélioration significative de tous les symptômes du SNC, sauf les céphalées,
et amélioration de la qualité du sommeil
Tous les patients maintiennent une CV indétectable à S12
% avec troubles du SNC grade 2-4
100
Evolution des lipides (mmol/l)
p < 0,001
6
80
p = 0,004
60
p = 0,001
p = 0,007
p = 0,001
p = 0,001
40 p=0,002
20
0
p = 0,017
p = 0,13
p = 0,014
J0
5
S4
4
Cholestérol total
S12 3
LDL-c
2
HDL-c
1
Triglycérides
0
J0
S4
S12
Yapa HM, IAS 2013, Abs. MOPE090
162
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Switch TDF/FTC/EFV pour TDF/FTC/RPV
en présence de troubles du SNC
•
40 patients sous TDF/FTC/EFV depuis > 12 semaines, en succès virologique,
présentant des événements indésirables neuropsychiatriques de grade 3-4
•
Evaluation sur 10 symptômes du SNC à S4 (et S12) et qualité du sommeil
p < 0,001
80
%
p = 0,001
p = 0,029
60
40
20
p = 0,008
p = 0,003
p = 0,008
p = 0,021
p = 0,005
p = 0,034
p = 0,564
J0
S4
S12
0
• Réduction significative du % de patients avec troubles du SNC et du sommeil
• Maintien du succès virologique chez les 40 patients
Nelson M, ICAAC 2013, Abs. H-672b
163
le
meilleur
Switch de TDF/FTC/EFV pour TDF/FTC/EVG/c (1)
… de l’ICAAC 2013
•
Essai randomisé en double aveugle de phase 2
Patients naïfs d’ARV
CV > 5 000 c/ml
TDF/FTC/EVG/c qd
(n = 48)
TDF/FTC/EVG/c qd
en ouvert
(n = 45)
TDF/FTC/EFV qd
(n = 23)
TDF/FTC/EVG/c qd
en ouvert
(n = 14)
2:1
S24
Critère I
S48
J0 = switch
S24
Analyse de ces 14 patients
CV < 50 c/ml : 13/14 à J0, 12/14 à S24
•
Etude PK : 32 volontaires sains (16 hommes, 16 femmes, poids moyen 74 kg ;
8 avec génotype CYP2B6 métaboliseur lent). Sans insu, 3 périodes
Période 1 (1 sem)
TDF/FTC/EVG/c
1 semaine
wash out
Période 2 (2 semaines)
Période 3 (5 semaines)
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/EVG/c
PK intensive 24 h
Cohen C, ICAAC 2013, Abs. H658
164
le
meilleur
Switch de TDF/FTC/EFV pour TDF/FTC/EVG/c (2)
… de l’ICAAC 2013
Concentration EVG (ng/ml) post-switch
Paramètres PK EVG, moyenne (% CV)
TDF/FTC/EVG/c (référence)
1 semaine post-switch
2 semaines post-switch
Moyenne + ET (n = 29)
1 000
100
CI95
0
6
12
18
24
ASCtau
(ng.h/ml)
Cmax
(ng/ml)
Crés
(ng/ml)
22 100 (26)
2 020 (31)
436 (38)
1 semaine
post-switch
14 300 (36)
1 720 (45)
154 (69)
RMG
(IC 90 %)
63,1
(59,8 - 66,6)
81,5
(76,0 - 87,4)
32,8
(28,3 - 38,1)
2 semaines
post-switch
15 800 (30)
1 820 (37)
210 (51)
RMG
(IC 90 %)
70,8
(67,2 - 74,7)
88,7
(82,7 - 95,1)
44,5
(38,6 - 51,4)
Etat d’équilibre
(référence)
RMG : rapport des moyennes géométriques
Heures
Cohen C, ICAAC 2013, Abs. H658
165
le
meilleur
Switch de TDF/FTC/EFV pour TDF/FTC/EVG/c (3)
… de l’ICAAC 2013
Concentrations résiduelles EFV et EVG (ng/ml)
post-switch (ensemble des volontaires)
Moyenne + ET (n = 29)
Conclusions
EFV
EVG
1 000
•
Switch TDF/FTC/EFV pour
TDF/FTC/EVG/c associé à
diminution exposition EVG
(induction CYP3A et UGT
par EFV), plus marquée
chez métaboliseurs lents
EFV
•
Ne devrait pas avoir
d’impact (C restent > CI95)
•
Essai phase 3 en cours
100
CI95
EVG
10
CI90
EFV
Switch
7
14
21
28
35
Jours
C résiduelles EFV > CI90 pendant environ 3 semaines
(4 semaines chez métaboliseurs lents)
Cohen C, ICAAC 2013, Abs. H658
166
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
•
Concentration plasmatique moyenne
Schéma
–
–
–
•
32 patients sous TDF/FTC + NVP
depuis 53 mois, avec CV < 50 c/ml depuis
76 mois, CD4 : 698/mm3 (médianes)
Switch pour TDF/FTC/RPV
Critère principal de jugement :
% sujets avec CV < 50 c/ml à S12
RPV (µg/l), Crès
Après switch pour TDF/FTC/RPV
–
–
–
–
•
Essai SWING : switch TDF/FTC + NVP
pour TDF/FTC/RPV
CV < 50 c/ml =
• 31/31 à S12,
• 28/29 à S24 (1 blip 91 c/ml à S24,
< 20 c/ml à S28)
3 arrêts de stratégie
• 1 pour insomnie à S1
• 2 après S12 pour contrainte alimentaire
Elévation transaminases grade 2, n = 3
Questionnaire alimentaire (S1 à S12) : repas
accompagnant TDF/FTC/RPV ≥ 390 kcal
et ≥ 12 g lipides dans 83 % des cas
Conclusion : NVP a un effet inducteur
modéré et court sur le métabolisme de RPV,
sans conséquence sur le plan virologique
NVP (mg/l)
150
200
113
6
131
4
160
82
120
80
2
Limite inférieure Crès RPV
dans étude phase 3 (50µg/l)
40
0
0
0
1
2
4
12 semaines
Questionnaire de satisfaction
du nouveau traitement (S4)
Style de vie
13 % 3 %
84 %
Satisfaction générale
6 %3 %
90 %
Satisfaction traitement
16 %
Pire
84 %
Idem
Mieux
Allavena C, ICAAC 2013, Abs. H657 ; Allavena C, EACS 2013, Abs. PS4/3
167
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Switch pour TDF/FTC/RPV :
analyse des échecs virologiques (1)
•
Essais évaluant le changement de traitement pour le STR TDF/FTC/RPV
chez des patients en 1ère ou 2nde ligne avec une CV < 50 c/ml :
– GS-0111 : switch TDF/FTC/EFV pour TDF/FTC/RPV (n = 49)
– GS-0106 (SPIRIT) : switch 2 INTI + IP/r pour TDF/FTC/RPV (n = 317)
•
A l’inclusion (n = 366), pas de mutation de résistance connue aux 3 ARV
• Résultats à S48
–
En analyse snapshot : 90 %
(n = 329) des patients
maintiennent une CV < 50 c/ml
(27 données manquantes)
–
%
100
93,9
89,3 89,9
80
GS-111 TDF/FTC/RPV
SPIRIT TDF/FTC/RPV
SPIRIT 2 INTI + IP/r (S24)
60
40
6 patients avec CV > 50 c/ml
dont 4 chez lesquels émergence
de virus résistants (1,1 %)
20
4,1 2,5
5
0
Succès
virologique
Non réponse
virologique
8,2
2
5
Absence de
donnée à S48
Chuck SK, IAS 2013, Abs. TUPE305
168
le
Switch pour TDF/FTC/RPV :
analyse des échecs virologiques (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
Patient 1 : Y181C et M184I pré-existantes
2010
2008
2011
1 000 000
M184I
WT
CV VIH-1 (c/ml)
CV VIH-1 (c/ml)
10 000
2005
Patient 3 : émergence de E138K et M184I/V
Y181Y/C M184I
1 000
100
10
-15
-10
-5
0
5
WT
2011
V90I
V90I L100I K103N M184I
10 000
1 000
100
10
-15 -10 -5 0
5
Semaines
10
15
* Patient en échec d’un traitement antérieur à base
d’EFV (violation de protocole)
Génotype ADN
Génotype ARN
E138K, M184M/V
100 000
10 000
1 000
100
Semaines
40
20
60
Patient 4 : K103N et V179I pré-existantes,
émergence de E138K et M184V
2010
2011
2012
K103N V179V/I
V90I L100L/I
K103K/N M184I
V90I
WT
WT
0
CV VIH-1(c/ml)
CV VIH-1 (c/ml)
100 000
2011
WT
2012
E138E/K, M184M/I/V
10
10 Semaines
Patient 2* : émergence de L100I, K103N, M184I
2004
2011
10 000
K103N
V179V/I
K103N E138K
V179I M184V
K103N
V179V/I
K103N E138E/K
V179V/I M184M/V
1 000
100
10
0
20
40
60 Semaines
Chuck SK, IAS 2013, Abs. TUPE305
169
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Switch pour TDF/FTC/RPV :
analyse des échecs virologiques (3)
Analyse de l’impact des mutations de résistance aux INNTI détectées dans
les génotypes antérieurs (ARN et/ou ADN) sur la réponse virologique à S48
Présence d’1 mutation de
résistance aux INNTI
Réponse virologique à S48 (Snapshot)
Nombre de
patients
(%)
Succès
Echec
Donnée
manquante
72 (19,7 %)
64 (88,9 %)
3 (4,2 %)
5 (6,9 %)
Mutations de résistance aux INNTI
K103N
18 (4,9 %)
17 (94,4 %)
1 (5,6 %)
-
E138A
E138G
E138K
E138Q
H221Y
7 (1,9 %)
1 (0,3 %)
1 (0,3 %)
1 (0,3 %)
1 (0,3 %)
V90I
A98G
V106A/I
V108I
V179D/I
G190A
10 (2,7 %)
1 (0,3 %)
6 (1,6 %)
3 (0,8 %)
30 (8,2 %)
4 (1,1 %)
7 (100 %)
1 (100 %)
8 (80 %)
1 (100 %)
6 (100 %)
3 (100 %)
28 (93,3 %)
3 (75 %)
1 (10 %)
1 (3,3 %)
1 (25 %)
1 (100 %)*
1 (100 %)*
1 (100 %)*
1 (10 %)*
1 (3,3 %)*
-
* Sortie prématurée de l’essai avec dernière CV < 50 c/ml
Chuck SK, IAS 2013, Abs. TUPE305
170
le
meilleur
… de l’EACS 2013
TDF/FTC/RPV :
résultats d’une cohorte britannique
• Cohorte observationnelle multicentrique (Royaume-Uni, Irlande) chez des
patients ayant initié TDF/FTC/RPV
- En 1ère ligne d’ARV (n = 107)
- Ou en switch (n = 851) : CV < 50 c/ml, n = 734 ; CV > 50 c/ml, n = 80 ;
CV non connue, n = 37
• Génotype historique : 46 patients
(4,8 %) avec virus ayant > 1
mutation de résistance aux
INNTI (liste IAS-USA) dont 9
(0,9 %) spécifiques RPV :
•
•
•
•
•
E138A n = 3
V179D/E n = 2
H221Y n = 2
Y181C n = 1
M230I
n=1
• Arrêt TDF/FTC/RPV :
n = 126 (13 %)
CV < 50 c/ml à S24, n (%)
Présence de mutations
INNTI à J0 TDF/FTC/RPV
24/26
(92 %)
Absence de mutations
INNTI à J0 TDF/FTC/RPV
456/471
(95 %)
p = 0,33
CV > 400 c/ml, n = 9
émergence de résistance chez 3 patients (groupe switch)
CV J0
TDF/FTC/RPV
Mutations INTI
sélectionnées
à l’échec
Mutations INNTI
sélectionnées
à l’échec
1
> 50 c/ml
K65R, M184V
E138G
2
< 50 c/ml
T215F, K219T
A98G, K101E
Y181C, G190A
3
< 50 c/ml
M184V
E138K
Patient
Thornhill J, EACS 2013, Abs. PE9/21
171
le
Switch pour TDF/FTC/RPV :
suivi pharmaco-virologique à S24
meilleur
… de l’EACS 2013
• Cohorte observationnelle monocentrique
• 119 patients avec une CV < 50 c/ml, switchant pour TDF/FTC/RPV (traitement
précédent : INNTI 47 %, IP/r 45 %)
• Génotype de résistance historique disponible pour 77 % des patients
− 19 patients porteurs d’un virus avec au moins 1 mutation de résistance
− 5 patients porteurs d’un virus résistant à au moins 1 ARV de l’association TDF/FTC/RPV
CV < 50 c/ml (%)
100
98,2 %
98,5 %
80
60
60
40
40
20 n =
111/113
0
20
S12
S24
400
100
80
65/66
Cmin RPV (ng/ml) après
switch d’INNTI ou d’IP/r
Absence de signal chez les patients
avec une CV < 20 c/ml (%)
0
78 %
300
71 %
69 %
200
100
50
0
J0
Pas de signal
S12
S24
1< CV < 20 c/ml
76 (45-130)
95 (57-161)
Seuil
Cmin RPV
Switch
d’INNTI
(n = 86)
Switch
d’IP/r
(n = 88)
• Les 5 patients porteurs d’un virus résistant à 1 des 3 ARV de l’association
TDF/FTC/RPV ont tous une CV < 50 c/ml à S24
• Aucun échec virologique (CV confirmée > 50 c/ml)
Charpentier C, EACS 2013, Abs. PE9/22
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Essai MODAt : ATV/r vs ATV/r + 2 INTI
chez des patients en succès virologique
Résultats à S48 (1)
172
Essai randomisé ouvert de non-infériorité sur 96 semaines
ATV/r 300/100 mg qd
Critères d’inclusion
• Nadir CD4 > 100/mm3, Ag HBs-
n = 342
• Pas d’antécédent d’échec virologique
• Sous ATV/r + 2 INTI depuis > 48 semaines
• CV < 50 c/ml depuis > 24 semaines
ATV/r 300/100 mg qd
+ 2 INTI
• Critère de jugement principal
– Proportion d'échecs virologiques à S48 (échec virologique défini par 2 CV
consécutives > 50 c/ml ou arrêt de l’essai quelle qu'en soit la cause)
– Analyse en ITT, puissance 80 %, marge de non infériorité 10 %
• Juin 2013 : le DSMB recommande l’arrêt des inclusions
Castagna A, EACS 2013, Abs. PS4/2
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Essai MODAt : ATV/r vs ATV/r + 2 INTI
chez des patients en succès virologique
Résultats à S48 (2)
173
• Analyse intermédiaire à S48 : efficacité virologique en ITT,
ré-intensification = échec
– ATV/r : 73 % vs ATV/r + 2 INTI : 85 %
– Différence : - 12,1 % (IC 95 % : - 27,8 % ; 3,6 %)
non-infériorité non démontrée
Échec virologique confirmé
Arrêt de traitement
Echec virologique confirmé
Evénement indésirable
Décision du patient
Perdu de vue
ATV/r
(n = 51)
ATV/r + 2 INTI
(n = 52)
11 (22 %)
2 (4 %)
4 (8 %)
0
2 (2 %)
1 (2 %)
1 (2 %)
8 (15 %)
2 (4 %)
5 (10 %)
1 (2 %)
0
Castagna A, EACS 2013, Abs. PS4/2
174
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Etude PIMOCS :
la monothérapie d’IP/r en « vie réelle » (1)
• Analyse rétrospective, 7 hôpitaux universitaires espagnols
• 664 adultes VIH+, 42 % co-infectés VHC, nadir CD4 : 189/mm3,
34 % avec antécédents d’échec virologique sous IP
• Switch en succès virologique vers LPV/r (n = 229) ou DRV/r (n = 435)
Motif de switch : simplification (65 %), effets indésirables (28 %)
• A 12 mois :
Sans échec virologique *
100
80
60
40
20
0
%
p = 0,139
88,4
0
LPV/r
92,7
DRV/r
Sans échec thérapeutique **
100
80
60
40
20
0
%
p = 0,001
87,2
76,6
0
LPV/r
DRV/r
* Echec virologique : CV > 50 c/ml avec soit 2 CV consécutives > 50 c/ml, soit 1 seule si changement
de traitement ou perdu de vue
** Echec thérapeutique : échec virologique ou changement de traitement
Curran A, EACS 2013, Abs. PE8/47
le
meilleur
… de l’EACS 2013
175
Etude PIMOCS :
la monothérapie d’IP/r en « vie réelle » (2)
• Après un suivi médian de 16 mois
– 88 % des patients sont sans échec virologique
– 78 % sont sans échec thérapeutique (en considérant un changement
d’IP comme un non échec)
– changement d’IP :
• 19 LPV/r  DRV/r : 9 pour signes digestifs, 10 pour dyslipidémie
• 1 DRV/r  LPV/r : 1 rash
– Blips : 23 % des patients (pas de différence significative
entre les 2 IP)
– 2 patients sous LPV/r ont présenté des symptômes neurologiques
(les 2 avaient un nadir CD4 > 100/mm3)
• Facteurs prédictifs d’échec virologique en analyse multivariée
– Durée CV < 50 c/ml avant monothérapie < 2 ans :
HR = 1,86 (IC 95 % : 1,20 – 2,91) ; p = 0,006
– Nadir CD4 < 200/mm3 : HR = 1,58 (IC 95 % : 1,01 – 2,40) ; p = 0,048
Curran A, EACS 2013, Abs. PE8/47
176
le
meilleur
… de l’EACS 2013
•
•
•
ADN VIH total : facteur prédictif de la réponse
virologique à une monothérapie de DRV/r qd
Etude MonDAR : 150 patients avec CV < 50 c/ml switchant pour DRV/r 800/100 mg qd
en monothérapie
ADN VIH total à J0 (n = 104), médiane : 1,8 log10 c/106 PBMC (extrêmes : 0,0 - 3,2)
Etude du rebond virologique à 24 mois (CV > 20 ou 50 ou 200 c/ml)
ADN VIH à J0 selon la réponse
virologique à 24 mois (log10 c/106 PBMC)
Absence de rebond CV selon ADN VIH à J0
(≤ vs >2 log10 c/106 PBMC)
Seuil rebond CV : 20 c/ml
1,0
0,8
4
p = 0,0012
60 %
< 2 log10
0,6
18,3 %
0,4
3
0,2
2
0
1
> 2 log10
p < 0,001
0,0
24
48
1,0
72
75,6 %
0,8
0
CV > 20 c/ml
Seuil rebond CV : 50 c/ml
< 2 log10
0,6
CV < 20 c/ml
96 semaines
57,5 %
0,4
> 2 log10
0,2
p = 0,043
0,0
0
•
24
48
72
96 semaines
Un seuil d’ADN VIH < 2 log10 c/106 PBMC est un bon marqueur prédictif de maintien d’une
suppression virologique lors d’une stratégie de monothérapie de DRV/r
Torres-Cornejo A, EACS 2013, Abs. PE8/61
177
le
meilleur
… de l’EACS 2013
•
Essai SALT : ATV/r + 3TC en stratégie
de switch chez des patients en succès virologique
Etude de phase 4, multicentrique, sans insu, randomisée (286 patients prévus)
• Sous trithérapie stable
• CV < 50 c/ml ≥ 6 mois
• Pas d’antécédent
d’échec thérapeutique
• Pas de résistance aux
ARV de l’étude
• Ag HBs négatif
Objectif principal
ATV/r + 2 INTI optimisés
(n = 67)
S48
S96
ATV/r 300mg/100mg qd
* + 3TC 300 mg qd (n = 64)
* 4 première semaines : ATV/r + 2 INTI
Non–infériorité à S48,
% de patients sans échec
(M/A/changement ARV = échec)
Borne : - 12 %
Analyse intermédiaire S24
Succès
%
100
87,5
92,5
80
Aucun
échec
virologique
(CV > 50 c/ml)
60
40
Population étude
• VHC+ : 17,6 %
• Switch pour simplification : 82 %, toxicité : 17 %
• Switch IP/r : 64 %, INNTI : 33 %
• CD4/mm3, médiane : 579 (nadir : 226)
• Médiane durée CV < 50 c/ml : 25 mois
20
0
ATV/r ATV/r
+ 3TC + 2 INTI
Différence : - 5 %
(IC 99,95 % : - 26,3 ; 15,5)
Perez Molina JA, EACS 2013; Abs. PE7/1
178
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Etude VIRIS : NVP + RAL en switch
Résultats à 3 ans (1)
• Etude pilote prospective (n = 39)
– Sous NVP (médiane : 63 mois) + (IP/r [n = 24],
TDF/FTC [n = 12])
– Avec CV < 50 c/ml depuis une médiane de 50 mois
– Médiane CD4/mm3 à l’inclusion : 661
– Médiane CD4/mm3 au nadir : 129
• Switch pour NVP 400 mg bid ou qd + RAL 400 mg bid
• Suivi médian : 27 mois (extrêmes : 18 - 36)
Reliquet V, EACS 2013, Abs. PE8/20 ; Reliquet V, Antivir Ther. 2013 Oct 22. doi:10.3851
179
le
Etude VIRIS : NVP + RAL en switch
Résultats à 3 ans (2)
meilleur
… de l’EACS 2013
n
J0
M6
M12
M24
M36
39
35
34
22
14
97,1 %
94,1 %
1 blip à M8
(227 c/ml)
100 %
100 %
CV < 50 c/ml
100 %
ARN VIH :
pas de signal
69 %
(18/26)
92 % (12/13)
-
4
• 1 échec virologique
à M3*
• 3 EI liés à RAL
1
Décision du
patient (M7)
Chol total (mg/dl)
220
- 21 (p < 0,05)
- 1,99
+ 1,5
-5
HDL-c (mg/dl)
61
+ 3,74 (p < 0,05)
+4
+ 9,07 (p < 0,05)
+2
LDL-c (mg/dl)
130
- 6,95 (ns)
- 7,9
- 5,74
-8
TG (mg/dl)
122
- 0,41 (p < 0,05)
- 0,56
- 3,46
-5
Chol T/HDL-c
3,56
- 0,41 (p < 0,05)
- 0,12
- 0,18
- 0,4
79
- 0,05
- 0,05
-7
- 8,6
Arrêt traitement
Créatinine (mmol/l)
2
• Prise de poids (M17)
• Perdu de vue à M23
0
* R à NVP et RAL ; plasma historique 8 ans avant : R à INTI et INNTI
Reliquet V, EACS 2013, Abs. PE8/20 ; Reliquet V, Antivir Ther. 2013 Oct 22. doi:10.3851
180
le
meilleur
… de l’IAS 2013
RAL + ETR chez des patients
avec CV indétectable
•
Etude observationnelle rétrospective
•
91 patients avec CV < 50 c/ml, ayant reçu au moins 1 mois de RAL + ETR
•
Motif du switch pour la bithérapie :
– 58 % pour toxicité
– 10 % pour simplification
•
Suivi médian de 11,5 mois (65 patients à M6, 48 à M12) : 21 arrêts
– 3 échecs virologiques
– 5 arrêts pour intolérance RAL et/ou ETR
– 13 arrêts pour autre raison
•
CV < 50 c/ml M6 = 55/56 (98 %), M12 = 36/39 (95 %)
•
Les 3 échecs virologiques avaient un antécédent de traitement par INNTI,
avec dans 2 cas sur 3 un antécédent de mutations de résistance aux INNTI
•
Conclusion : la bithérapie RAL + ETR
– ne doit pas être utilisée en cas d’antécédent d’échec sous INNTI
– est associée à un taux élevé d’arrêts de traitement
Calin R, IAS 2013, Abs. WEPE516
181
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Essai No Nuc No Boost :
MVC + RAL en traitement de maintenance
Phase pilote : 10 patients naïfs
ARV, tropisme R5, CV entre
1 000 et 100 000 c/ml
(médiane : 4,1 log10 c/ml),
médiane CD4 : 453/mm3
Phase induction
Phase maraviroc + raltégravir
CV < 50 c/ml
%
100
Blip 56 c/ml
80
60
•
•
Initiation traitement avec
TDF/FTC + RAL + MVC
pendant 24 semaines
Si CV < 50 c/ml à S20 et S22,
relais à S24 par RAL + MVC
40
20
Semaines
0
0
2
4
8
12
Résultats à S48 :
– Tous les patients en succès
virologique
– Gain CD4
– Aucun EIG
– Aucun arrêt pour EI
20
22 24 26
28 32
36 40
44
48
CD4/mm3 (médiane)
900
•
16
800
600
400
200
Semaines
•
Poursuite étude chez 30
patients supplémentaires
0
0
2
4
8
12
16
20
22 24 26
28 32
36 40
44
48
Cotte L, IAS 2013, Abs. WEPE511
Tolérance et sécurité de GSK1265744
administré p.o. ou en nanosuspension parentérale
Phases 1/2a (1)
182
le
meilleur
… de l’IAS 2013
• GSK1265744 est un INI à longue demi-vie en cours de développement.
Diverses voies d'administration sont évaluées : orale ou parentérale
(nanosuspension [LAP] i.m. ou s.c.)
• Données agrégées de 8 essais de phase 1/2a
– 245 sujets (dont 225 volontaires sains) ont reçu GSK1265744 par
voie orale ou parentérale, certains en association avec RPV-LAP
– 29 sujets ont reçu du placebo
% de sujets ayant présenté des EI (hors réactions au site d’injection)
GSK744 oral
(n = 187)
GSK744 LAP/RPV-LAP*
(n = 98)
Placebo
(n = 29)
GSK744 global
(n = 245)
Tous EI
31 (17 %)
15 (15 %)
5 (17 %)
44 (18 %)
Céphalées
13 (7 %)
6 (6 %)
3 (10 %)
18 (7 %)
Douleurs abdominales
3 (2 %)
2 (2 %)
0
5 (2 %)
* 19 sujets ont reçu à la fois GSK744 LAP et RPV LAP IM ; 3 des 15 EI sont survenus pendant la période d’association
Lou Y, ICAAC 2013, Abs. H-672
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Tolérance et sécurité de GSK1265744
administré p.o. ou en nanosuspension parentérale
Phases 1/2a (2)
183
Réactions aux sites d’injection (RSI) des formes LAP
GSK744 IM
(n = 80)
GSK744 SC
(n = 28)
Placebo IM
(n = 8)
Placebo SC
(n = 6)
+ TMC278 IM
(n = 19)
Toutes RSI
59 (74 %)
27 (96 %)
2 (25 %)
3 (50 %)
18 (95 %)
Douleur
58 (73 %)
24 (86 %)
2 (25 %)
2 (33 %)
17 (89 %)
Erythème
15 (19 %)
22 (79 %)
0
1 (17 %)
2 (11 %)
Nodule
11 (14 %)
22 (79 %)
0
0
3 (16 %)
Chaleur au site d’injection
6 (8 %)
8 (29 %)
0
0
1 (5 %)
Induration
5 (6 %)
7 (25 %)
0
0
1 (5 %)
Prurit
4 (5 %)
5 (18 %)
0
0
0
Ecchymose
2 (3 %)
4 (14 %)
0
1 (17 %)
1 (5 %)
Autre
5 (6 %)
3 (11 %)
0
0
0
Tuméfaction
1 (1 %)
4 (14 %)
0
0
0
0
1 (4 %)
0
0
0
Sécheresse site d’injection
Durée des principales RSI avec GSK744 LAP
Durée médiane (extrêmes) en jours
i.m.
s.c.
Douleur
5 (1-43)
6 (1-39)
Erythème
5 (1-31)
7 (1-33)
Nodule
22 (2-71)
47 (1-195)
Lou Y, ICAAC 2013, Abs. H-672
184
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
VI. Pré-traités
2. Patients en échec
185
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai TEACH : étude pilote de l'association
ETR + ATV/r (300/100 vs 400/100 mg) (1)
• Essai randomisé, ouvert
Adultes infectés par le VIH-1
Antériorité de traitement ARV
mais pas plus d'1 ligne avec IP/r
CV > 500 c/ml
Virus sensible à ATV, ETR et à
au moins 1 INTI (TDF non
autorisé)
48 semaines
n = 22
ATV/r 300/100 mg qd
+ 1 INTI
+ ETR 200 mg bid
ATV/r 300/100 mg qd
+ 2 INTI
2 semaines
n = 22
ATV/r 400/100 mg qd
+ 1 INTI
+ ETR 200 mg bid
S2
PK sur 24 heures : ATV/r
PK sur 12 heures : ETR
• 50 patients ont été randomisés (25 par bras) mais 6 patients n'ont pas
atteint la fin de la période de pré-traitement de 2 semaines
Orrell C, IAS 2013, Abs. WEPE519
186
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai TEACH : étude pilote de l'association
ETR + ATV/r (300/100 vs 400/100 mg) (2)
• Résultats de l'étude PK
– Effets d'étravirine sur ATV
• Avec ATV/r 300/100 :  de Cmin, Cmax et ASC24h de 18 %, 4 % et 4 %
• Avec ATV/r 400/100 :  de Cmin de 9 %,  de Cmax de 5 %, pas d'effet sur
ASC24h
– Effets d’ATV/r sur ETR (par rapport à des témoins historiques)
• Avec ATV/r 300/100 :  de Cmin, Cmax et ASC12h de 7 %, 6 % et 24 %
• Avec ATV/r 400/100 :  de Cmin, Cmax et ASC12h de 17 %, 13 % et 16 %
• Tolérance
– Peu d’événements indésirables cliniques ou biologiques, presque
tous de grade 1/2
– Pas de différence de fréquence d'EI entre les 2 bras
Orrell C, IAS 2013, Abs. WEPE519
187
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai TEACH : étude pilote de l'association
ETR + ATV/r (300/100 vs 400/100 mg) (3)
% CV < 50 c/ml (IC 95 %)
• Réponse virologique
100
– Taux de réponse à S48
faible et identique dans les 2 bras
– Taux d'échec virologique
à S48 (% CV > 50 c/ml) :
• ATV/r 300/100 : 7/22
• ATV/r 400/100 : 6/22
• Résistance
– Mutations de résistance aux INNTI
80
60
40
20
ATV/r 300/100 mg (n = 22)
ATV/r 400/100 mg (n = 22)
0
-2 0 2 4
8
12
16
20
24
30
36
42
48
Semaines
• 9 mutations chez 7 patients (ATV/r 300/100, n = 4, ATV/r 400/100, n = 3)
– Mutations de résistance à ATV
• 4 mutations chez 4 patients (ATV/r 300/100 = 4/4), aucune mutation
primaire (L10F, V32I, M46I, V82A)
• Conclusions
– Pas d’interaction PK significative entre ATV/r et ETR
– ATV/r + ETR est peu efficace, avec un taux de résistance élevé
Orrell C, IAS 2013, Abs. WEPE519
188
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai INROADS : ETR + DRV/r en qd
• Essai pilote multicentrique (USA) évaluant la bithérapie ETR qd
(200 mg x 2) + DRV/r qd (400 mg x 2/100 mg x 1) sur 48 semaines
• 54 adultes VIH+ avec souche sensible à ETR et DRV
– 22 % patients naïfs avec résistance primaire à EFV ou NVP
(CV moyenne : 4,4 log10 c/ml)
– 78 % patients prétraités avec CV > 500 c/ml sous ARV
(CV moyenne : 3,8 log10 c/ml)
• CV < 50 c/ml à S48 en ITT snapshot : 69 % (IC 95 % : 56-81)
• Arrêts avant S48
– 4 (7 %) échecs virologiques dont 2 avec résistance acquise à ETR
– 4 (7 %) effets indésirables dont 1 rash de grade 3
• Gain médian CD4 à S48 : 185/mm3
Ruane P, IAS 2013, Abs. WEPE515
189
le
Réponse virologique à un traitement à base
d’ETR associé avec un IP autre que DRV
meilleur
… de l’EACS 2013
• Etude observationnelle, 7 cohortes européennes
• 1 115 patients initiant un traitement à base d’ETR : 999 en association avec le DRV
et 116 en association avec un autre IP
CV < 50 c/ml (%)
100
80
73 75
65 68
DRV (observé)
Autre IP (observé)
DRV (M = E)
Autre IP (M = E)
80
75 73
73
60
48
49
44
43
40
32 30
21 21
20
0
n = 741
75 999
S12
116
662
67 999
S24
116
422
48 999
S48
116
265
33 999
116
S96
• Taux de réponse virologique non différent entre DRV et les autres IP
• Taux de réponse virologique plus élevé si virus sensible à ETR
Vingerhoets J, EACS 2013, Abs. PE8/46
190
le
Détection et impact des variants minoritaires
résistants à ETR à J0 (Essai PIANO)
meilleur
… de l’EACS 2013
•
•
Essai PIANO : évaluation phase 2 d’ETR chez les enfants et adolescents pré-traités (n = 95)
Détection des variants résistants minoritaires (VRM) à J0 par ultra-deep sequencing (UDS)
•
A J0 : 36/78 (46 %) des enfants sont porteurs de VRM aux INNTI
13/78 (17 %) des enfants sont porteurs de VRM à ETR
A l’échec
J0 et/ou screening
Mutations ETR
Enfant
TGR
UDS
1
0
V106I
2
0
3
ETR FC
Mutations ETR émergentes
ETR FC
TGR
UDS
ND
ND
ND
ND
V90I
ND
0
0
ND
0
E138G
0,4 (S)
ND
ND
ND
4
0
A98G
0,5 (S)
ND
ND
ND
5
0
V90I
2,0 (S)
V90I
A98G, V106I, E138A
2,8 (S)
6
0
L100I
0,6 (S)
L100I
0
22,5 (R)
7
V179D, G190A
Y181C
ND
Y181C
0
ND
8
V90I
Y181C
1,5 (S)
0
Y181C
2,1 (S)
Pas d’échec virologique
9
G190A
V106I
0,3 (S)
10
K101E, G190A
V90I, E138G
1,6 (S)
11
V106I
V90I
1,5 (S)
12
0
A98G
0,8 (S)
13
0
V90I
1,2 (S)
• % de VRM ETR à J0 :
- 20 % chez les patients
ayant développé un
échec virologique
- 13 % chez les patients
sans échec
• Pas d’impact majeur de la
présence de VRM ETR
sur la réponse virologique
chez ces enfants prétraités, sous réserve de la
non prise en compte de
facteurs confondants
possibles (observance,
historique thérapeutique,
GSS)
FC : fold change, ND : non disponible, R : résistant, S : sensible, TGR : test génotypique de résistance
Tambuyzer L, EACS 2013, Abs. PE9/23
191
le
Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r
en 2ème ligne en Afrique de l’Est (1)
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Essai de stratégie de 2ème ligne en Afrique de l’Est (14 sites en Ouganda,
Zimbabwe, Malawi, Kenya, Zambie) comparant 3 schémas avec IP/r
(LPV/r dans plus de 99 % des cas)
1 277 adultes/adolescents
sous
ligne INNTI > 1 an ; avec observance > 90 % dans le dernier mois,
en échec sur critère clinique (OMS 2010), CD4 (confirmé sur CV) ou CV
1ère
n = 426
Randomisation
n = 433
IP/r + RAL
IP/r + 2-3 INTI
(induction 12 semaines)
en accord avec standard local
TDF + 3TC/FTC : 70 %
ddI + ABC : 12 %
TDF + 3TC + ZDV : 9 %
ZDV + 3TC : 4 %
n = 418
IP/r + RAL
IP/r
(monothérapie)
SUIVI 144 SEMAINES
Critère principal à S96 : « bon contrôle de la maladie VIH » défini par l’ensemble des critères suivants
• Vivant et pas de nouvel événement OMS-4 entre S0 et S96 et
• CD4 > 250/mm3 à S96 et
• CV <10 000 c/ml ou >10 000 c/ml sans mutation de R aux IP à S96
Paton N, IAS 2013, Abs. WELBB02
192
le
Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r
en 2ème ligne en Afrique de l’Est (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
Caractéristiques initiales des 1 277 patients randomisés
IQR
Age (ans), médiane
Femmes
37
31-44
58 %
62/mm3
23-145
Durée ARV (ans), médiane
4
2,6-5,4
CD4 à l’inclusion, médiane
71/mm3
30-146
69 782 c/ml
23 183- 194 690
CD4 avant traitement ARV, médiane
CV à l’inclusion, médiane
CV > 100 000 c/ml
42 %
• Suivi
– Clinique et CD4 toutes les 12-16 semaines
– CV : mesure annuelle et analyse centralisée
– Etude de la résistance aux visites annuelles pour tous les échantillons
avec CV > 1 000 c/ml dans le laboratoire central
Paton N, IAS 2013, Abs. WELBB02
193
le
Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r
en 2ème ligne en Afrique de l’Est (3)
meilleur
… de l’IAS 2013
« Bon contrôle de la maladie VIH » à S96 (critère principal)
–
–
IP/r + INTI : 60 %
IP/r + RAL : 64 %
Monothérapie IP/r : 56 %
Différence (IC 95 %)
•
IP/r + RAL – IP/r + INTI : + 4,2 % (-2,4 %,+10,8 % ; p = 0,21)
•
Mono IP/r– IP/r + INTI : - 4,1 % (-10,8 %, +2,6 % ; p = 0,23)
p < 0,0001
p = 0,08
%
99
98
100
91
90
90
80
60
Bon contrôle de la maladie
89
CD4 > 250/mm3 à S96
72
60
66
Vivant et sans événement OMS-4
64
64
56
CV < 10 000 c/ml
ou absence de mutation
de résistance aux IP
40
20
0
IP/r + INTI
IP/r + RAL
Monothérapie IP/r
Paton N, IAS 2013, Abs. WELBB02
194
le
Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r
en 2ème ligne en Afrique de l’Est (4)
meilleur
… de l’IAS 2013
Contrôle de la CV à S96
IP/r + RAL vs IP/r + INTI
p = 0,36
p = 0,87
p = 0,97
p = 0,88
IP/r mono vs IP/r + INTI
p = 0,002
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
% 100
91
93
83
88
87
86
86
80
74
73
67
61
60
44
40
20
0
< 10 000 c/ml
IP/r + INTI
< 1 000 c/ml
IP/r + RAL
< 400 c/ml
< 50 c/ml
Monothérapie IP/r
Paton N, IAS 2013, Abs. WELBB02
195
le
Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r
en 2ème ligne en Afrique de l’Est (5)
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Résistance* à S96 : pourcentage de patients avec niveau de résistance
intermédiaire ou élevé
TDF/ZDV/ABC/ddI
%
RAL
LPV
20
18
18
16
14
X
12
10
8
6
4
2
4
2
X
0
IP/r + INTI
2
0
IP/r + RAL
1
0
X
Mono IP/r
* Résistance prédite sur l’ensemble des patients randomisés en considérant qu’il n’y a pas de
résistance si la CV est < 1 000 c/ml à S96 et en extrapolant la résistance en l’absence de génotype
pour les valeurs de CV au dessus de 1 000 c/ml à partir des génotypes réalisés
• Effets indésirables grade 3/4 : pas de différence entre les 3 bras
Paton N, IAS 2013, Abs. WELBB02
196
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Essai SAILING : DTG vs RAL chez des patients
prétraités, naïfs d’INI - Résultats à S48 (1)
Essai randomisé de phase 3, en double aveugle, 715 patients
Patients VIH+ prétraités
en échec virologique avec
CV > 400 c/ml
Naïfs d’inhibiteur d’intégrase
Randomisation 1:1
Stratification sur
• CV (>/< 50 000 c/ml)
• Utilisation DRV/r dans TO
• Nombre molécules actives
DTG 50 mg qd + RAL placebo + TO (n = 354)
RAL 400 mg bid + DTG placebo + TO (n = 361)
S48
S24
TO = au moins 1 et maximum 2 ARV actifs
•
Critère de jugement principal : non-infériorité de DTG (CV < 50 c/ml
en ITTm-E snapshot à S48) avec borne de non-infériorité à -12 %
Cahn P, IAS 2013, Abs. WELBB03
le
meilleur
… de l’IAS 2013
197
Essai SAILING : DTG vs RAL chez des patients
prétraités, naïfs d’INI - Résultats à S48 (2)
Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48
Age, médiane
Femmes ; ethnie blanche
CV, médiane (log10 c/ml) ; (> 50 000 c/ml)
CD4, médiane (/mm3)
CD4 < 200/mm3
Co-infection VHB/VHC
Durée traitement ARV antérieur, médiane
Résistance ≥ 3 classes
TO avec DRV/r sans mutations primaires IP
TO sans DRV/r, ou avec DRV/r mais mutations primaires IP
Arrêt prématuré (avant S48)
Pour événement indésirable
Pour manque d‘efficacité
Pour critère d’arrêt
Pour autre raison (déviation protocole, perdu de vue,
retrait consentement…)
DTG 50 mg qd
(n = 354)
RAL 400 mg bid
(n = 361)
42 ans
30 % ; 50 %
4,17 (30 %)
205
49 %
14 %
6,7 ans
47 %
72 (20 %)
282 (80 %)
55 (16 %)
4
20
5
43 ans
34% ; 49 %
4,21 (29 %)
193
51 %
18 %
6,0 ans
51 %
77 (21 %)
284 (79 %)
78 (22 %)
11
42
3
26
22
Cahn P, IAS 2013, Abs. WELBB03
198
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai SAILING : DTG vs RAL chez des patients
prétraités, naïfs d’INI - Résultats à S48 (3)
CV < 50 c/ml (ITTm-E, snapshot)
%
100
DTG 50 mg qd (n = 354)
RAL 400 mg bid (n = 361)
71 %
80
%
80
71
64
60
60
64 %
40
40
* Différence ajustée DTG-RAL (IC 95 %) : 7,4 % (0,7-14,2); p = 0,03
= supériorité
20
28
20
20
9
0
9
0
BL
4
8
12
16
24
32
40
48
Succès
virologique
Non réponse Absence de
virologique donnée à S48
Semaines
Analyses de sensibilité
DTG
RAL
Différence DTG –
RAL (IC 95 %)
ITT, échec = arrêt
92 %
85,1 %
6,9 % (2,1 ; 11,7)
93,7 %
86,7 %
73 %
66 %
ITT, échec = arrêt pour manque
d’efficacité ou échec virologique
CV < 50 c/ml, per protocole
Echec
virologique
DTG
RAL
S16
3%
6%
6,9 % (2,5 ; 11,4)
S24
4%
10 %
7,5 % (0,6 ; 14,3)
S48
6%
12 %
Cahn P, IAS 2013, Abs. WELBB03
le
meilleur
… de l’IAS 2013
199
Essai SAILING : DTG vs RAL chez des patients
prétraités, naïfs d’INI - Résultats à S48 (4)
CV < 50 c/ml par sous-groupe
n avec réponse/n total (%)
Différence (DTG-RAL) et IC 95 %
DTG
RAL
251 (71 %)
230 (64 %)
CV à la pré-inclusion
≤ 50 000 c/ml
> 50 000 c/ml
186/249 (75 %)
65/105 (62 %)
180/254 (71 %)
50/107 (47 %)
CD4 à l’inclusion
< 200/mm3
≥ 200/mm3
110/173 (64 %)
141/181 (78 %)
106/184 (58 %)
124/177 (70 %)
50/72 (69 %)
54/77 (70 %)
201/282 (71 %)
176/284 (62 %)
143/214 (67 %)
126/209 (60 %)
58/68 (85 %)
50/75 (67 %)
181/250 (72 %)
70/104 (67 %)
169/267 (63 %)
61/94 (65 %)
Ensemble
TO avec DRV/r sans mutation primaire IP
TO sans DRV/r, ou avec DRV/r mais
mutations primaires IP
- Pas de DRV/r
- DRV/r avec mutations primaires IP≠
Traitement optimisé
PSS = 2*
PSS < 2
* PSS basé sur sensibilité complète, 2 patients avec PSS = 3
En faveur de RAL
-20
-10
0
en faveur de DTG
10
20
30
≠ : absence de résistance phénotypique à DRV/r : 89 % groupe DTG vs 92 % groupe RAL
Cahn P, IAS 2013, Abs. WELBB03, Hagins D, ICAAC 2013, Abs. H-1460
200
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai SAILING : DTG vs RAL chez des patients
prétraités, naïfs d’INI - Résultats à S48 (5)
Emergence de résistance génotypique/phénotypique
Echec avec R
INI/population ITTm-E
DTG 50 mg qd
4/354 (1 %)
RAL 400 mg bid
17/361 (5 %)
Différence ajustée
(DTG-RAL), IC 95 %
Résistance à l’échec
aux autres ARV du TO
1%
- 3,7 % (- 6,1 % ; - 1,2 %)
(p = 0,003)
3%
• Tolérance
– Globalement bonne, pas de différence entre les 2 bras
– Arrêt pour EI : DTG, n = 9 (3 %), RAL, n = 14 (4 %)
– EIG liés au traitement :
• DTG, n = 2 (hépatotoxicité, myosite avec insuffisance rénale aiguë)
• RAL, n = 4 (éruption vésiculeuse buccale avec rash prurigineux, pancréatite,
hépatite, idées suicidaires)
– Elévation moyenne créatinine sérique (μmol/l) à S48 :
+ 11,1 DTG vs + 5,1 RAL
Cahn P, IAS 2013, Abs. WELBB03
201
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Essai VIKING-3 : DTG 50 mg bid chez patients
avec virus résistants à RAL et/ou EVG (1)
183 patients (77 % hommes)
CV ≥ 500 c/ml
Résistance à RAL et/ou EVG *
Résistance à ≥ 2 classes, en plus de INI*
Pré-inclusion J-35
Phase de monothérapie
fonctionnelle
Phase d’optimisation
thérapeutique
DTG 50 mg bid
et poursuite traitement
en cours
DTG 50 mg bid
+
TO avec SS** ≥ 1
J1
J8
S24
S48
* À l’inclusion ou sur historique ; ** Score Sensibilié déterminé par Monogram Biosciences
CD4, médiane/mm3
140
Stade C CDC (%)
56 %
Durée antérieure ARV, médiane, années
Nombre médian ARV antérieur
Résistance
13 (0,3 - 25)
14 (3 - 23)
DRV/r ; ETR
73 % ; 56 %
ENF ; MVC
49 % ; 32 %
≥ 2 INTI
75 %
> 1 INNTI
70 %
≥ 2 IP
62 %
INI à la pré-inclusion ; sur donnée historique
68 % ; 32 %
Nichols G, IAS 2013, Abs. TULBPE19
le
meilleur
… de l’IAS 2013
202
Essai VIKING-3 : DTG 50 mg bid chez patients
avec virus résistants à RAL et/ou EVG (2)
CV < 50 c/ml à S24 (n = 161), analyse snapshot
SS = 0
SS = 1
SS ≥ 2
Ensemble
Absence Q148
4/4 (100 %)
35/40 (88 %)
57/70 (81 %)
96/114 (84 %)
Q148 + 1 autre mutation*
2/2 (100 %)
8/12 (67 %)
10/17 (59 %)
20/31 (65 %)
Q148 + ≥ 2 autres mutations*
1/2 (50 %)
2/11 (18 %)
1/3 (33 %)
4/16 (25 %)
SS = Score de Sensibilité
n
D CV (log10 c/ml) à J8
CV < 50 c/ml à S24
Ensemble
183
- 1,4 + 0,61
69 %
Pas de mutation primaire
60
- 1,6 + 0,55
78 %
T66
1
- 1,9
100 %
Y143
28
- 1,7 + 0,42
75 %
N155
33
- 1,4 + 0,51
88 %
≥ 2 mutations primaires
8
- 1,4 + 0,76
50 %
Q148 + 1 mutation secondaire*
32
- 1,1 + 0,51
59 %
Q148 + ≥ 2 mutations secondaires*
21
- 1,0 + 0,81
24 %
* Mutations secondaires les plus fréquentes : G140A/C/S, L74I, E138A/K/T
Nichols G, IAS 2013, Abs. TULBPE19
203
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
VII. Mère - Enfant
204
le
ATV/r vs LPV/r pendant la grossesse
meilleur
… de l’IAS 2013
• Etude observationnelle à Londres (9 centres) : 493 grossesses
– Age médian des femmes : 33 ans, Africaines : 81 %, contamination
hétérosexuelle : 97 %
– 306 grossesses sous LPV/r (62 % avec ZDV/3TC)
– 187 grossesses sous ATV/r (70 % avec TDF/FTC)
Résultats (toutes différences non significatives)
ATV/r
LPV/r
Accouchement < 37 SA
19 (13 %)
40 (14 %)
Poids de naissance < 2 500 g
23 (15 %)
40 (15 %)
2 (2 %)
2 (1 %)
1 (0,7 %)
1 (0,4 %)
3 (3 %)
2 (2 %)
85 %
81 %
Nécessité de photothérapie
Transmission du VIH
Anomalies congénitales (conception sous ARV)
CV < 50 c/ml (ARV débutés pendant la grossesse)
• Limites
– Faible effectif, pas de randomisation
– Absence de monitoring pharmacologique, d’adaptation de dose
Perry M, IAS 2013, Abs. TUAC0101
205
le
meilleur
… de l’IAS 2013
RAL au cours de la grossesse
•
Etude pilote monocentrique (Jean-Verdier, Bondy), 2008-2012
•
31 femmes enceintes (25 africaines)
•
Co-infection VHB, n = 3 ; VHC, n = 2
•
16 femmes naïves d’ARV, et 15 prétraitées
•
RAL + [TVD (n = 12), IP/r (n = 19), INNTI (n = 3)] initié
– Avant grossesse, n = 5
– 2ème trimestre, n = 3
– 3ème trimestre, n = 23
•
Durée médiane RAL = 71 jours, bonne tolérance
•
CV médiane J0 = 18 000 c/ml, au terme : indétectable, n = 25, 40-200 c/ml,
n = 4, 253 c/ml, n = 1, 641 c/ml, n = 1
•
32 enfants nés à 38 semaines d’aménorrhée (médiane)
–
–
–
–
Perfusion ZDV 100 %
Aucune anomalie à la naissance
Aucune contamination
Rapport dosage RAL cordon/sang maternel = 3,5
Jeantils V, ICAAC 2013, Abs. H1463
206
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Utilisation du SMS pour optimiser le taux
de diagnostic postnatal de l'infection par le VIH
• Essai randomisé chez 388 femmes enceintes > 18 ans incluses dans
un programme de PTME au Kenya
– Intervention
• Soins standards + SMS (8 avant, 6 après l'accouchement)
• Soins standards
– Critères de jugement
• Venue de la mère à la consultation postnatale
• PCR ADN VIH chez le bébé réalisée dans les 8 semaines
Probabilité de venue
à la consultation post-natale
%
30
%
Probabilité de réalisation du test ADN-VIH
avant l'âge de 8 semaines
SMS
100
SMS
20
p = 0,03
75
Témoins
p = 0,04
10
Témoins
5à
25
0
0
0
2
4
6
Semaines après l'accouchement
8
0
2
4
Semaines après la naissance
6
8
Odeny TA, IAS 2013, Abs. TULBPE43
207
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Chez l'enfant aussi il faut commencer les ARV
tôt : expérience dans une cohorte thaïlandaise
Cohorte de 507 enfants suivis dans des centres publics de prise en charge
pédiatrique en Thaïlande, débutant un 1er traitement ARV entre 1999 et 2009
et suivis pendant > 1 an
Objectif : évaluer les facteurs associés à la restauration immunitaire
(CD4 > 25 %) après instauration du traitement ARV
•
Probabilité cumulée de restauration immunitaire
en fonction de l'âge au début du traitement
Probabilité cumulée de restauration immunitaire
en fonction du % de CD4 au début du traitement
1,00
1,00
0,75
0,75
0,50
0,50
< 2 ans
> 8 ans
0,25
2-7 ans
0,25
0
•
CD4 5-14 %
0,00
0,00
•
CD4 < 5 %
CD4 15-24 %
1
2
3
4
5
6
7
Années
0
1
2
3
4
5
6
7
Années
Une reconstitution immunitaire satisfaisante a été observée chez plus de 3/4
des enfants en succès virologique
Les enfants en échec immunologique avaient à l'instauration des ARV un âge
médian de 9 ans et un pourcentage médian de CD4 de 4 %
Collins IJ, IAS 2013, Abs. TUPE314
208
le
Essai PEARL : LPV/r chez les enfants
Dose standard vs dose réduite
meilleur
… de l’IAS 2013
LPV/r dose
standard
200 enfants
< 18 ans
sous IP
CV < 50 c/ml
25-35 kg
35-50 kg
300/75 mg bid
400/100 mg bid
25-35 kg
35-50 kg
200/50 mg bid
300/75 mg bid
CV < 50 c/ml S48
ITT, M = E
91,8 %
Randomisation
LPV/r dose
réduite
Concentration médiane LPV (mg/l)
%
Prévalence de la dyslipidémie
Dose standard
20
S12
88,1 %
Dose réduite
S48
15
10
7,6
4,7
5
6,9
5,2
0
Dose
réduite
LPV < 1 mg/l (%)
4
Dose
standard
Dose
réduite
Dose
standard
1
10
4
Cholestérol Triglycérides
> 2 g/l
> 1,5 g/l
Moyenne 1,85 vs 1,76 1,74 vs 1,41
(g/l)
LDL
> 1,3 g/l
HDL
< 0,40 g/l
0,97 vs 0,88 0,47 vs 0,49
Puthanakit T, IAS 2013, Abs. MOAB0101
209
le
Dosage EFV chez l’enfant :
Recommandation FDA ou OMS 2010 ?
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
Etude rétrospective en Thaïlande, 190 enfants, âge médian 7,2 ans
(extrêmes : 0,1 à 15,2), poids médian : 16 kg, dose EFV selon FDA
Pharmacocinétique de population, C12h prédite
100
80
%
FDA OMS
Dose 200 250
(mg)
25
39
FDA OMS
250 300
24
33
FDA OMS
350 400
21
28
FDA OMS
400 600
21
EFV C12h (mg/l)
1à4
42
(FDA) > 4
60
40
59
53
62
56
63
(OMS 2010) > 4
60
64
50
(OMS 2010) < 1
20
0
16
8
Poids (kg) 14 à < 15
•
(FDA) < 1
14
11
15 à < 20
16
12
25 à < 32,5
15
8
35 à < 40
Comparativement à la recommandation FDA, celle de l’OMS pour la dose d’EFV
chez l’enfant
–
–
Diminue le risque de sous-dosage
Augmente le risque de surdosage (rôle du génotype CYP2B6 TT ? = 11 % en Thaïlande)
Homkham N, IAS 2013, Abs. MOAB0104
210
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Echecs virologiques à 3 classes d'ARV
(INTI/INNTI/IP) chez les jeunes adultes infectés
par le VIH depuis la naissance
Dans COHERE sélection de patients ayant débuté un 1er trt ARV après 1998
– Groupe 1 : 879 patients infectés depuis la naissance, ayant < 20 ans
– Groupe 2 : 5 166 patients contaminés par voie hétérosexuelle, ayant 15-29 ans
à l'initiation du premier traitement ARV
•
Définitions de l'échec virologique aux ARV :
– EV à 1 ARV : CV > 500 c/ml après > 4 mois sous cet ARV
– EV à 3 classes : EV cumulés à 2 INTI, 1 INNTI et 1 IP/r
•
Résultat
– Taux d'EV à 3 classes :
G1
<2
2-4
5-9
10 - 14
15 - 19
% cumulé d'EV à 3 classes
30
• Groupe 1 : 8,4 %
• Groupe 2 : 3,5 %
– Le taux d'EV à 3 classes
est maximal chez les
sujets du groupe 1 ayant
commencé les ARV
entre 10 et 14 ans
20
G2
15 - 19
20 - 24
25 - 29
10
Âge au
1er trrt ARV
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Années depuis les début des ARV
10
11
Gibb DM, IAS 2013, Abs. TUPE311
211
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Observance aux ARV chez les adolescents :
méta-analyse
Méta-analyse de 15 études publiées entre 1999 et 2013 rapportant le niveau
d’observance chez les patients VIH+ entre 12 et 24 ans
Taux d’observance
Adolescents
n
Adultes
n
Global
59 % (53 - 66)
9 801
64 % (59 - 70)
29 689
Europe
55 % (44 - 67)
1 425
80 % (78 - 82)
1 323
Amérique du Sud
55 % (43 - 68)
424
75 % (73 - 77)
1 972
Amérique du Nord
56 % (49 - 62)
3 733
55 % (49 - 62)
17 573
Afrique
72 % (61 - 83)
4 061
77 % (68 - 85)
12 116
Asie
83 % (77 - 89)
158
77 % (71 - 84)
149
•
•
En Afrique sub-saharienne et en Asie : niveau d’observance identique entre
adolescents et adultes
En Europe et Amérique du Sud, niveau d’observance très faible chez les
adolescents vs les adultes
– Problèmes d’accès au système de soins, d’éducation, de stigmatisation,
de marginalisation
– Risque majeur vis-à-vis de la transmission
Kim SH, IAS 2013, Abs. TULBPE40
212
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
Pharmacocinétique pédiatrique du MVC
et choix des doses (1)
L’étude A4001031 ouverte, en 2 périodes (P), non comparative, internationale,
multicentrique est la 1ère évaluant la PK (P1), l’efficacité et la tolérance (P2) du
MVC chez les enfants (NCT00791700)
Objectifs : recherche de doses de MVC nécessaires pour obtenir une
concentration moyenne (Cavg) > 100 ng/ml
Schéma de l’étude
Cohorte 1 : ≥ 2 – < 6 ans (liquide)
Cohorte 2 : ≥ 6 – < 12 ans (comprimés)
J0
Cohorte 3 : ≥ 6 – < 12 ans (liquide)
Screening
J1
Cohorte 4 : ≥ 12 – < 18 ans (comprimés)
4-6
semaines
48 semaines
P1
Fin
d’étude
240 semaines (5 ans)
Période 2
Suivi des patients VIH+
5 ans après la dose initiale de MVC
Période 2
•
Critères d’inclusion : âge 2 à 18 ans, CV plasma > 1 000 c/ml au screening et
traitement ARV stable depuis > 4 semaines
Vourvahis M, IAS 2013, Abs. MOPE044
213
le
Pharmacocinétique pédiatrique du MVC
et choix des doses (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
Choix des doses de MVC stratifié sur l'âge, la surface
corporelle et les interactions médicamenteuses
Surface
corporelle
(m2)
Dose sans
inhibiteurs/
inducteurs
des
CYP3A4
Dose avec
puissants
inhibiteurs
des
CYP3A4
Dose avec
inducteurs
des CYP3A4
(sans
puissants
inhibiteurs
des CYP3A4)
< 0,22
40 mg bid
10 mg bid
40 mg bid
0,22-0,43
100 mg bid
25 mg bid
100 mg bid
0,44-0,72
200 mg bid
50 mg bid
200 mg bid
0,73-1,19
300 mg bid
75 mg bid
300 mg bid
1,20-1,30
300 mg bid
100 mg bid
375 mg bid
1,31-1,73
300 mg bid
125 mg bid
450 mg bid
> 1,73
300 mg bid
150 mg bid
600 mg bid
Concentrations plasmatiques moyennes de MVC
(Cavg) à S2 et à S48 selon la cohorte
Cohortes
1
2
3
4
Age (ans)
≥2–<6
≥ 6 – < 12
≥ 6 – < 12
≥ 12 – < 18
Galénique
Liquide
Comprimés
Liquide
Comprimés
S2
(n enfants)
237 ng/ml
(n = 12)
259 ng/ml
(n = 11)
264 ng/ml
(n = 10)
246 ng/ml
(n = 20)
S48
(n enfants)
77 ng/ml
(n = 4)
278 ng/ml
(n = 7)
191 ng/ml
(n = 5)
219 ng/ml
(n = 9)
Profils PK plasma médians de MVC (ng/ml) durant P1
500
•
Cohorte 1 (n = 12)
Cohorte 2 (n = 11)
Cohorte 3 (n = 10)
Cohorte 4 (n = 15)
400
300
Conclusions
–
–
200
Les doses de MVC ajustées sur la surface
corporelle à partir des doses adultes et en
100
présence d’inhibiteurs du CYP3A4 permettent
0
d’atteindre la Cavg cible de MVC fixée à 100 ng/ml
0 1 2
En revanche, les résultats PK obtenus en
association à des « non inhibiteurs du CYP3A4 »
suggèrent une surévaluation des doses de MVC
4
6
8
12 Heures
Vourvahis M, IAS 2013, Abs. MOPE044
214
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
VIII. Complications
215
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
VIII. Complications
1. Comorbidités
216
le
meilleur
Risque suicidaire avec EFV (1)
… de l’ICAAC 2013
• 4 essais randomisés ACTG 2001-2010 en 1ère ligne de traitement ARV
(3 241 avec EFV vs 2 091 sans EFV)
• Evaluation risque suicidaire (idées suicidaires, suicide)
Risque suicidaire par essai et région
Délai survenue risque suicidaire
%
HR (IC 95 %)
4
Avec EFV
3
Sans EFV
HR = 2,28 ; IC 95 % : 1,27 - 4,10 ; p = 0,006
2
47/5817 a-p
(8,08/1000 a-p)
1
15/4099 a-p
(3,66/1000 a-p)
0
0
24
48
72
96 120 144 168 192 Semaines
Ensemble
EFV
double
aveugle
EFV en
ouvert
p
2,28 (1,27 - 4,10) 0,006
0,94*
Essai
A5095
3,00 (0,36 - 24,88)
A5142
2,04 (0,43 - 9,62)
A5175
3,28 (0,74 - 14,52)
A5202
2,02 (0,94 - 4,31)
Région
0,87*
Etats-Unis
2,32 (1,23 - 4,38)
Multinational
2,02 (0,43 - 9,53)
a-p : années-patient
0,02
1,00
50,00
* Test d’interaction
Critère secondaire : suicide, HR = 2,58 ; IC 95 % : 0,94-7,06 ; p = 0,06
Mollan K, IDWeek 2013, Abs. 670
217
le
meilleur
Risque suicidaire avec EFV (2)
… de l’ICAAC 2013
Facteurs associés au risque suicidaire (analyse multivariée)
Hazard ratio (IC 95 %)
p
Randomisé sous EFV
2,15 (1,20 – 3,87)
0,01
< 30 ans
2,82 (1,25 – 6,34)
0,04
30-44 ans
1,69 (0,81 – 3,35)
ns
Age
≥ 45 ans
1 (référence)
Antécédent usage de drogue i.v.
2,18 (1,11 – 4,30)
0,02
Antécédent psychiatrique ou médicaments psychotropes
3,90 (2,23 – 6,82)
< 0,001
Délai survenue décès (analyse ITT post-hoc)
Causes : suicide, accident,
drogue, homicide, inconnu
%
%
Toutes autres causes : i.e. infections,
cancer, insuffisance organique
3
3
Avec EFV (28 décès)
Avec EFV (56 décès)
Sans EFV (7 décès)
Sans EFV (36 décès)
2
2
Risque relatif incidence : 2,46
(IC 95 % : 1,04 - 6,72) ; p = 0,03
1
1
0
0
0
24
48
72 96
120 144 168 192 Semaines
0
24
48
72 96
120 144 168 192 Semaines
Mollan K, IDWeek 2013, Abs. 670
218
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Utilisation des psychotropes chez les patients VIH+
Etude nationale danoise (1)
• Etude des délivrances de l’ensemble des pharmacies au Danemark
• Période 1995-2009
• Comparaison
– Tous les patients VIH+ ≥ 18 ans vivant au Danemark > 2 ans (n = 3 615)
– Patients VIH- appariés sur sexe et âge (9 témoins/patient) (n = 32 535)
• Stratification sur UDI et/ou VHC vs non-UDI/non-VHC
Risque relatif
d’utilisation
VIH+
Témoins
Durée suivi, années-personne
28 876
323 121
Nombre de prescriptions
54 950
302 818
Prise de psychotropes
54,5 %
29,2 %
Antipsychotiques
9,6 %
5,5 %
1,13
Anxiolytiques
26,9 %
14,1 %
1,76
Hypnotiques et sédatifs
37,8 %
14,3 %
4,42
28 %
16 %
2,28*
Antidépresseurs
* 1,21 chez hétérosexuels, 3,22 chez HSH
Rasmusen LD, EACS 2013, Abs. PS5/4
219
… de l’EACS 2013
Utilisation des psychotropes chez les patients VIH+
Etude nationale danoise (2)
50
5
200
Diagnostic VIH
40
VIH+
20
RRU
Témoin
10
2
1
0
60
3
0
Anxiolytiques
10 ans
3
Diagnostic VIH
50
2,5
40
2
RRU
30
VIH+
1
20
Témoin
10
0
1,5
0,5
0
- 2 ans
DJU = Dose journalière usuelle
10 ans
Antidépresseurs
4
Diagnostic VIH
3,5
175
4
30
- 2 ans
DJU pour 1 000 jours-personne
DJU
Risque relatif utilisation VIH+ vs Ttémoin
DJU pour 1 000 jours-personne
Antipsychotiques
VIH+
150
3
2,5
125
RRU2
100
1,5
75
50
1,0
Témoin
0,5
25
0
0
- 2 ans
80
70
Hypnotiques et sédatifs
10 ans
8
Diagnostic VIH
7
VIH+
60
6
50
5
40
RRU
30
20
Témoin
4
3
2
10
1
0
10 ans
- 2 ans
Risque relatif utilisation VIH+ vs Témoin
le
meilleur
0
Rasmusen LD, EACS 2013, Abs. PS5/4
220
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Utilisation des psychotropes chez les patients VIH+
Etude allemande
• 2 études prospectives indépendantes sur le risque CV, région de la Ruhr
– 715 patients VIH+, 20-70 ans (âge moyen 55 ans, homme = 83 %)
– 1 430 sujets population générale, 45-75 ans
• Comparaison
– Patients VIH+/sujets VIH- appariés sur sexe et âge (2 témoins/patient)
– Méthode du recueil de l’information sur la prise d’antipsychotiques non
précisée
VIH+ *
Témoins
16,5 %
NR
Hypnotiques et sédatifs
3,64 %
Antidépresseurs
8,53 %
Antécédent dépression
OR (IC 95 %)
p
0,98 %
4,11 (2,07 - 8,18)
< 0,0001
3,71 %
2,44 (1,66 - 3,58)
< 0,0001
Traitement par :
* Pas de différence entre UDI et non-UDI
Schwarz B, EACS 2013, Abs. PE15/27
221
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Voie métabolique
Stress oxydatif
Télomères
Lamine
Inhibiteurs du cycle
cellulaire
Immunosénescence
Marqueurs de sénescence
Marqueur
Echantillon
biologique
Technique
8-oxo-guanine,
8-oxo-dG
Sérum
Spectrométrie de masse
DNA-DSB
PBMC :
lymphocytes
viables
Immunohistochimie,
COMET
Isoprostanes
Plasma, urine
Spectrométrie de masse
Longueur des télomères
PBMC
Southern-blot/Q-RT-PCR
Activité télomérase
PBMC
RQ-TRAP
Prélamine A
PBMC
Western-blot
p16
PBMC
Western-blot/RT-PCR
p21
PBMC
Western-blot
p53/phospho-p53
PBMC
Western-blot
CD4/CD8 CD28-57+
PBMC
Cytométrie de flux
Capeau J, ICAAC 2013, Abs. H-417
222
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
•
Longueur des télomères essai MONET
DRV/r monothérapie vs DRV/r + 2 INTI : suivi 3 ans
La diminution de longueur des télomères et de l’activité télomérase, marqueur
d’un vieillissement accéléré, pourrait être liée à l’exposition aux INTI
Etude nichée dans l’essai MONET (poursuite 2 INTI + DRV/r vs switch
monothérapie DRV/r) : mesure dans les PBMC de la longueur des télomères
et de l’activité télomérase
A l’inclusion, la longueur des télomères est significativement plus élevée dans
le groupe monothérapie DRV/r, chez les femmes, les sujets jeunes
2 INTI + DRV/r (n = 61)
DRV/r (n = 63)
1,27 + 0,38
1,54 + 0,58
- 0,039 + 0,12
- 0,037 + 0,17
Activité télomérase à l’inclusion (log10)
1,54 + 0,36
1,50 + 0,36
Activité télomérase à la dernière visite (log10)
1,54 + 0,36
1,43 + 0,38
+ 0,005 + 0,49
- 0,068 +± 0,46
Longueur télomères à l’inclusion
(ratio gène ubiquitaire)
Modification annuelle ratio
Modification activité télomérase (log10/an)
•
Pas de différence à 3 ans dans l’évolution de la longueur des télomères et de
l’activité télomérase (impact du traitement préalable prolongé par INTI chez
tous les patients avant randomisation dans l’étude : effet non ou très lentement
réversible ?)
Solomon A, IAS 2013, Abs. MOPE094
223
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Prédiction du risque CV chez les VIH+ :
Score D:A:D (1)
• 32 663 patients VIH+, 20 pays (Europe, Australie), sans ATCD CV
• Evénements CV d’intérêt
– IDM, AVC, procédure coronarienne invasive
– Endartériectomie carotide, décès de cause CV
• Prédiction risque CV (modèle Cox) : 3 modèles différents
Facteur de risque
D:A:D Complet
D:A:D Réduit
Framingham
Age
+
+
+
Sexe
+
+
Modèle ≠ selon le sexe
Diabète
+
+
+
Actuel et passé
Actuel et passé
Actuel
Cholestérol total et HDL-c
+
+
+
TA systolique
+
+
+
ATCD CV familial
+
+
Taux de CD4
+
+
Abacavir - en cours
+
IP - exposition cumulée
+
INTI - exposition cumulée
+
Tabagisme
Friis-Moller N, EACS 2013, Abs. PS1/3
224
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Prédiction du risque CV chez les VIH+ :
Score D:A:D (2)
• 1 010 événements CV
Risque CV à 5 ans – Age et diabète
– Incidence : 5,42/100 annéespatient, (IC 95 % : 5,09 - 5,76)
– 493 IDM
– 295 AVC
Pas
d’événement
CV
(n = 31 653)
Evénement
CV
(n = 1 010)
39 ans
47 ans
Homme
74 %
87,5 %
Fumeur
52 %
62 %
TA systolique
120 mmHg
130 mmHg
Chol total
HDL-c, mmol/l
4,8
1,14
5,6
1,06
1,75
0,68 / 2,42
3,19
1,44 / 4,34
440/mm3
402/mm3
Age médian
Années cART
Années IP/INTI
CD4 au début
%
Modèle Framingham
Modèle D:A:D réduit
Modèle D:A:D complet
Observé (Kaplan-Meier)
Friis-Moller N, EACS 2013, Abs. PS1/3
225
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Prédiction du risque CV chez les VIH+ :
Score D:A:D (3)
Risque CV à 5 ans – Sexe et tabagisme
%
Modèle Framingham
Homme
Femme
Tabagisme Tabagisme Jamais
actuel
passé
de tabac
Modèle D:A:D réduit
Modèle D:A:D complet
Observé (Kaplan-Meier)
Modèle D:A:D actualisé : http://www.cphiv.dk/TOOLS/tabid/437/Default.aspx
Friis-Moller N, EACS 2013, Abs. PS1/3
226
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Rigidité artérielle chez les patients VIH+ :
cohorte AGEhIV (1)
• Cohorte observationnelle (Amsterdam)
– 597 patients VIH+ ≥ 45 ans et 551 patients VIH- ≥ 45 ans
• Mesures paramètres artériels
– TA systolique et diastolique
– Analyse de l’onde de pouls brachial (PWV) : 3 mesures sur 2 ans
VIH+, n = 566
médiane (IQR)
VIH-, n = 511
médiane (IQR)
p
(Wilcoxon)
TA systolique, mmHg
129,3 (120,3 – 139,7)
126,5 (114,3 – 137)
0,09
TA diastolique, mmHg
83,8 (77,3 – 90,0)
82,3 (76,3 – 88,3)
0,006
TA moyenne, mmHg
99 (92 – 106,7)
97 (90,7 – 104)
0,02
PWV, m/s
7,9 (7,2 – 9,0)
7,7 (7 – 8,8)
0,004
• Rigidité artérielle plus importante chez VIH+, différence modeste mais
cliniquement pertinente
– Non liée à infection VIH
– Mais à facteurs de terrain (tabac, HTA)
– Et à inflammation, activation immune, nadir CD4 bas
Kooij K, EACS 2013, Abs. PS1/2
227
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Rigidité artérielle chez les patients VIH+ :
cohorte AGEhIV (2)
Facteurs associés à la rigidité artérielle (analyse multivariée)
Différence de la PWV*, m/s (IC 95 %)
p
Séropositivité VIH
0,022 (- 0,16 – 0,20)
0,8
Age, par 5 années
0,219 (0,15 – 0,28)
< 0,001
Paquet-années (fumeurs actuels), par 5 ans
0,121 (0,09 – 0,15)
< 0,001
Paquet-années (fumeurs passés), par 5 ans
0,051 (0,02 – 0,08)
< 0,001
Traitement HTA
0,527 (0,28 – 0,77)
< 0,001
Post-ménopause (femmes seulement)
0,610 (- 0,09 – 1,12)
0,02
0,22 (0,01 – 0,44)
0,04
Né aux Pays-Bas
* Ajustée sur TA moyenne et sexe
Pas d’association avec : IMC, alcool ou toxiques, diabète, fonction rénale
0,233 (0,14 – 0,33)
< 0,001
HDL-cholestérol, par mmol/l
- 0,448 (- 0,77 – - 0,10)
0,004
CRP ultrasensible, par mg/l
0,036 (0,01 – 0,06)
0,009
0,060 (- 0,01 – 0,13)
0,1
- 0,103 (- 0,20 – 0,01)
0,04
Age, par 5 années
CD163s, par 100 ng/ml
Nadir CD4, par 100 cellules/mm3
* Ajustée sur TA moyenne, sexe, ménopause, pays de naissance, traitement HTA, tabagisme
PWV =Aortic Pulse Wave velocity
Kooij K, EACS 2013, Abs. PS1/2
228
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Impact de l’exposition de cellules endothéliales
en culture à LPV/r, ATV/r et DRV/r
•
Exposition de cellules endothéliales coronariennes humaines à DRV
(12 µM), DRV/r (12/0,8 μM), ATV/r (7,4/1,3 μM) ou LPV/r (16/1,4 μM)
•
À J20, évaluation de
– Fonctions endothéliales (expression NOS, production NO et endothéline 1)
– Stress oxydatif (phosphorylation de p65/RelA-NFkB)
– Inflammation (production IL-6 et IL-8)
– Sénescence (activation de SA-b-galactosidase)
DRV
DRV/r
ATV/r
LPV/r
Fonctions endothéliales
Pas d’effet
Pas d’effet
Altérées
Altérées
Stress oxydatif
Pas d’effet
Pas d’effet
Augmenté
Augmenté
Inflammation
Pas d’effet
Effet discret
Majorée
Majorée
Sénescence
Pas d’effet
Pas d’effet
Majorée
Majorée
•
L’adjonction de pravastatine pendant les 3 derniers jours de culture entraîne
une diminution de l’impact des IP sur les différents paramètres mesurés
Auclair M, EACS 2013, Abs. PE11.8
229
… de l’IAS 2013
Modélisation du risque cardiovasculaire
de l’ABC : SWISS cohort
•
Avril 2010 – Octobre 2012
•
11 625 patients évalués
pour risque CV
•
4 474 patients ont reçu ABC ;
parmi eux, 350 ont présenté
un événement CV : IDM,
décès CV, procédure CV
invasive
0,04
Risque normalisé
le
meilleur
0,03
0,02
Risque maximal :
5-20 mois
0,01
0
0
•
10
20
30
40
50
Temps écoulé (mois)
HR du risque CV de l’ABC :
– 1,04 (0,99-1,09) pour l’exposition cumulée (par année)
– 3,36 (2,04-5,53) pour l’utilisation au cours des 1 à 6 derniers mois
– 0,42 (0,25-0,69) pour l’utilisation actuelle
Young J, IAS 2013, Abs. MOPE070
230
le
Evolution de la DMO : LPV/r + 2-3 INTI vs LPV/r
+ RAL - sous-étude de l’essai SECONDLINE (1)
meilleur
… de l’IAS 2013
• 210 patients, âge médian 39 ans (IQR : 33-44), femmes 52 %,
asiatiques 51 %, africains 43 %
Evolution* moyenne de la DMO sur 48 semaines (D S48 – J0)
%
0
Col fémoral
Rachis lombaire
LPV/r + RAL
-1
Différence moyenne
entre les bras
-2
-3
-2,0 %
-4
-2,9 %
-5
-6
LPV/r + 2-3 INTI
-4,2 %
-5,2 %
Col fémoral
-2,4 % (-3,5 ; -1,2)
p = 0,0001
Rachis lombaire
-2,1 % (-3,3 ; -0,6)
p = 0,0006
* Toutes les analyses sont ajustées sur le sexe, l'IMC et le tabagisme
Martin A, IAS 2013, Abs. WELBB05
231
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Evolution de la DMO : LPV/r + 2-3 INTI vs LPV/r
+ RAL - sous-étude de l’essai SECONDLINE (2)
Evolution moyenne du T-score et du Z-score (D S48 – J0)
T-Score
% Col fémoral
Rachis lombaire
LPV/r + 2-3 INTI
0
-0,1
LPV/r + RAL
-0,2
-0,3
-0,4
-0,5
p = 0,0002
p = 0,0001
p = 0,0003
p = 0,006
-0,6
Z-Score
%
0
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
-0,5
-0,6
• L’utilisation de TDF et un IMC initial bas sont prédictifs d’une réduction
de DMO à la fois au niveau du fémur et du rachis
Martin A, IAS 2013, Abs. WELBB05
232
le
Le switch de TDF/FTC + ATV/r par ABC/3TC + ATV
… de l’ICAAC 2013 améliore les biomarqueurs osseux (essai ASSURE)
meilleur
•
Essai ouvert randomisé
– Patients avec CV < 75 c/ml sous TDF/FTC + ATV/r depuis au moins 6 mois
(1ère ligne ou 2ème ligne sans échec virologique)
Non infériorité démontrée :
ABC/3TC + ATV
(n = 199)
TDF/FTC + ATV/r
(n = 296)
% CV < 50 c/ml à S24 (TLOVR)
87 % versus 87 %
TDF/FTC + ATV/r
(n = 97)
Biomarqueurs osseux, moyenne géométrique (mg/ml)
Hormone parathyroïdienne
C-télopeptide
Ostéocalcine
500
30
40
400
25
30
300
20
200
10
100
5
0
0
0
50
0
24
48
Semaines
ABC/3TC
+ ATV
20
TDF/FTC
+ ATV/r
15
10
0
24
48
Semaines
0
24
Semaines
48
Amélioration significative dans le groupe ABC/3TC + ATV (p < 0,001)
Wohl D, ICAAC 2013, Abs. H665
le
meilleur
… de l’EACS 2013
L’ostéoporose est associée
à un risque augmenté de fracture (1)
233
•
Objectif : étude de l’association entre la DMO et l’incidence de fractures
dans 2 cohortes VIH+ (HOPS et SUN) prospectives
•
Population : 1 008 patients, âge médian : 42 ans (IQR = 35-48), 83 % hommes,
67 % blancs non-hispaniques, médiane CD4 = 408/mm3 (IQR = 254-598)
•
Facteurs associés à une DMO basse (définie sur T-score col fémur du DEXA
initial : ostéoporose < - 2,5 ; ostéopénie - 1,0 à - 2,5)
Ostéoporose
n = 29 (2,9 %)
Ostéopénie
n = 366 (36,3 %)
DMO normale
n = 613 (60,8 %)
p
47 (43-52)
44 (38-49)
39 (33-45)
< 0,001
93,1
88,5
79,5
< 0,001
Nadir CD4 (/mm3)
92 (15-274)
177 (57-285)
200 (87-305)
0,008
Co-infection VHC
27,6
14,5
10,1
0,003
Antécédent de fracture
20,7
6,6
4,9
0,009
Variable, n (% ou IQR)
Age médian, ans
Sexe masculin
Battalora L, EACS 2013, Abs. PS1/4
le
234
L’ostéoporose est associée
à un risque augmenté de fracture (2)
meilleur
… de l’EACS 2013
• Survenue de 95 fractures chez les 1 008 patients (5032 années-patient)
Caractéristiques des patients avec et sans factures
Fracture
(n = 95)
Pas de fracture
(n = 913)
p
Age médian (IQR)
43 (38-50)
41 (34-47)
0,007
Tabagisme présent ou passé, n (%)
62 (65,3)
485 (53,1)
0,031
Co-infection VHC, n (%)
19 (20,0)
104 (11,4)
0,023
Antécédent de fracture, n (%)
12 (12,6)
48 (5,3)
0,008
DMO normale (T-score ≥ -1,0), n (%)
49 (51,6)
564 (61,8)
Ostéopénie (- 2,5 < T-score < -1,0), n (%)
37 (39,0)
329 (36,0)
9 (9,5)
20 (2,2)
Ostéoporose (T-score < -2,5), n (%)
0,002
Facteurs associés significativement à la survenue
d’une facture (analyse multivariée )
Âge (par 10 ans)
Tabagisme présent ou passé
Ostéoporose
HR
1,4
1,5
3,0
IC 95 %
1,1 – 1,7
1,02 – 2,03
1,5 – 6,3
Battalora L, EACS 2013, Abs. PS1/4
235
le
meilleur
Association entre VIH et risque fracturaire
… de l’IAS 2013
•
Analyse d’une base de données médicales en Catalogne portant sur
1 118 156 patients (dont 2 489 VIH+) d’au moins 40 ans (période 2007- 2009)
•
Repérage des fractures du col fémoral et des autres fractures liées à
l’ostéoporose (rachis, poignet, avant-bras, pelvis et humérus)
Nombre de Incidence/1 000 a-p
HR ajusté
fractures
(IC 95 %)
sur âge et sexe
Fractures du col fémoral
HR ajusté
(analyse multivariée)
VIH-
7 299
2,37 (2,31 - 2,42)
Référence
Référence
VIH+
12
2,03 (1,15 - 3,57)
6,16 (3,49 - 10,86) ; p < 0,001
4,72 (2,35 - 9,47) ; p < 0,001
Toutes fractures
VIH-
24 408
7,93 (7,83 - 8,03)
Référence
Référence
VIH+
49
8,03 (6,07 - 10,62)
2,67 (2,01 - 3,53) ; p < 0,001
1,75 (1,24 - 2,48) ; p = 0,002
* Ajustement sur âge, sexe, IMC, tabac, alcool, corticothérapie et comorbidités (diabète de type 2, BPCO,
maladies cardiovasculaires, maladie hépatique, insuffisance rénale, néoplasie, paraplégie et démence)
•
Conclusion : association forte entre infection VIH et incidence de fracture du col
(risque relatif > 4) et incidence globale de fractures (risque majoré de 75 %)
Knobel H, IAS 2013, Abs. WEAB0205
236
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Effets de la dysfonction tubulaire rénale
sur l’os (1)
•
Etude transversale dans une cohorte monocentrique anglaise
•
Dysfonction tubulaire rénale définie sur les taux urinaires de Retinol Binding
Protein (rapport RBP/créatininurie : RBPCR)
Mesures (en même temps que RBPCR) :
– Fraction d’excrétion urinaire des phosphates (FePO4)
– Marqueurs osseux de résorption (CTX) ou de formation (procollagène
type-1 N-terminal propeptide : P1NP)
– Densité minérale osseuse par Dexa au niveau de la tête fémorale droite et
du rachis lombaire
•
•
•
•
•
438 hommes VIH+, ethnie blanche : 94 %, HSH : 93 %, âge moyen : 47 ans
Nadir CD4 moyen : 255/mm3
Sous ARV pour 88 % depuis 7,5 ans en médiane (IQR : 3,3 - 12,7)
Sous TDF pour 79 % et IP pour 42 %
Hamzah L, IAS 2013, Abs. MOPE076
237
le
Effets de la dysfonction tubulaire rénale
sur l’os (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
5
10
r2 = 0,21 ; p < 0,0001
4
RBPCR (ug/mmol)
•
•
•
•
Résultats (438 hommes VIH+)
– DFGe (CKD-Epi) moyen (DS) : 93,7 (17,3) ml/min/1,73 m2
– Dysfonction tubulaire rénale (DTR)
• Minime-modérée (RBPCR : 2,93 - 14,65 g/mmol) : n = 65 (15,4 %)
• Sévère (RBPCR > 14,65 g/mmol) : n = 22 (5,2 %)
– Fuite urinaire de phosphate (FePO4 > 10 % et phosphate plasmatique
< 0,8 mmol/l) : n = 118 (27 %)
Analyse multivariée : la DTR est associée à l’usage en cours de TDF et au DFGe
Corrélation entre RBPCR et fraction d’excrétion des phosphates
Absence de corrélation entre RBPCR et marqueurs osseux (CTX, P1NP)
Corrélation faible entre RBPCR et DMO (significative en analyse multivariée
seulement entre valeurs élevées > 5N et DMO rachis)
FePO4 (%)
•
3
2
1
-5
0
5
RBPCR (µg/mmol)
10
r2 = 0,13 ; p = 0,009
5
0
-5
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
DMO rachis (%)
Hamzah L, IAS 2013, Abs. MOPE076
238
le
Tolérance rénale de DTG qd dans les essais
SPRING-2 et SINGLE
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
30
DTG est un inhibiteur de OCT2 au niveau de la cellule tubulaire proximale
rénale : inhibition sécrétion créatinine
Données à S48 de l’évolution de la créatinine sérique dans l’essai SPRING-2 :
DTG 50 mg qd vs RAL 400 mg bid + 2 INTI (ABC/3TC ou TDF/FTC)
Modification moyenne créatinine (µmol/l)
•
Rapport albumine/créatinine urinaire
stable et non différent entre les
groupes de traitement
•
EI rénaux
20
–
10
–
SPRING-2 : 3 sous DTG (aucun
attribuable à DTG) vs 0 sous RAL
SINGLE : 1 sous DTG (non
attribuable) vs 4 sous TDF/FTC/EFV
0
DTG 50 mg qd + TDF/FTC
DTG 50 mg qd + ABC/3TC
- 10
2 4
8
12
16
24
Semaines
32
40
48
RAL 400 mg bid + TDF/FTC
RAL 400 mg bid + ABC/3TC
Curtis LD, IAS 2013, Abs. TUPE282
239
le
Tolérance rénale de TDF/FTC/EVG/c à 96 semaines
(Essais 102 et 103) (1)
… de l’EACS 2013
meilleur
•
Caractéristiques initiales des 701 patients ayant reçu TDF/FTC/EVG/c :
–
–
–
–
–
–
Age moyen : 38 ans, hommes : 90 %, noirs ou ascendant africain : 25 %
Ag HBs+ : 1 %, Ac VHC : 5 %,
CV > 100 000 c/ml : 38 %, CD4 < 200/mm3 : 14 %
HTA : 16 %, diabète : 4 %
DFGe (Cockcroft Gault) > 90 ml/min : 86 %, 81-90 : 8 %, 70-80 : 5 %
Protéinurie J0 > 1 + (bandelette urinaire) : 10 %
Evolution créatininémie (mg/l)
Médiane (IQR)
4
TDF/FTC/EVG/c
TDF/FTC + ATV/r
TDF/FTC/EFV
3
2
0
10
- 0,8
0
1,3
0,8
0,1
1
Evolution du DFGe (ml/min)
(Cockcroft Gault) Médiane (IQR)
20
1,3
0,8
0,1
- 3,0
- 9,5
- 13,4
- 10
- 20
- 9,5
- 12,8
- 30
-1
-2
- 40
0
24
–
–
–
48
Semaines
72
96
0
24
48
Semaines
72
96
Effet inhibiteur de la sécrétion tubulaire de la créatinine du cobicistat contaté dès les 4
1ères semaines
Evolution DFGe similaire dans les différents sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique,
CV, CD4, HTA, diabète)
Seuil d’augmentation de la créatininémie pour différencier tubulopathie et l’effet du cobicistat
•
> 4 mg/l : sensibilité 100 %, spécificité 98 %
•
> 3 mg/l : sensibilité 100 %, spécificité 91 %
Post F, EACS 2013, Abs. PE7/12
240
le
Tolérance rénale de TDF/FTC/EVG/c à 96 semaines
(Essais 102 et 103) (2)
… de l’EACS 2013
meilleur
Arrêt pour effet indésirable rénal et tubulopathie proximale
TDF/FTC/EVG/c
Essais 102 et 103
(n = 701)
TDF/FTC/EFV
Essai 102
(n = 352)
TDF/FTC + ATV/r
Essai 103
(n = 355)
Tubulopathie rénale proximale#
0,6 % (4)*
0
0,8 % (3)**
Pas de tubulopathie proximale
1,0 % (7)
0
1,1 % (4)
Total
1,6 % (11)
0
2 % (7)
* toutes survenues avant S24 et résolutives après arrêt de traitement
** toutes survenues après S48
Pas d’autres TRP dans les essais 102 et 103 hors celles ayant conduit à l’arrêt du traitement
Apparition d’une protéinurie sous traitement
Grade 1 (1+)
6,1 %
7,1 %
9,8 %
Grade 2 (2 ou 3+)
0,7 %
0
0
# Définition TRP : ≥ 2 des 4 anomalies biologiques rénales suivantes : élévation créatininémie
(> 4 mg/l pour TDF/FTC/EVG/c et TDF/FTC + ATV/r, > 2,4 mg/l pour TDF/FTC/EFV), élévation
> 2 grades pour protéinurie, élévation > 1 grade pour glycosurie normoglycémique,
hypophosphorémie
Post F, EACS 2013, Abs. PE7/12
241
le
Tolérance rénale de TDF/FTC/EVG/c à 96 semaines
(Essais 102 et 103) (3)
… de l’EACS 2013
meilleur
Evolution DFGe et protéinurie selon DFGe initial ou sous traitement
TDF/FTC/EVG/c
Essais 102 et 103 (n = 701)
TDF/FTC/EFV
Essai 102 (n = 352)
TDF/FTC + ATV/r
Essai 103 (n = 355)
70-90
(n = 95)
> 90
(n = 606)
70-90
(n = 52)
> 90
(n = 300)
70-90
(n = 50)
> 90
(n = 305)
-6,7
(-12,6 ; -0,3)
-14,0
(-23,3 ; -4,8)
4,7
(-4,6 ; 10)
-2,1
(-12,6 ; 8,9)
-4,6
(-10,1 ; 3,4)
-11,6
(-19,8 ; 0,3)
Augmentation
confirmée (> 1 grade)
protéinurie
8,5 %
12,5 %
11,5 %
7,2 %
16,7 %
9,7 %
DFGe sous traitement
(ml/min)
< 70
(n = 57)
> 70
(n = 644)
< 70
(n = 9)
> 70
(n = 343)
< 70
(n = 22)
> 70
(n = 333)
-15,2
(-22,4 ; -6,2)
-12,5
(-22,0 ; -3,4)
-8,2
(-16,7 ; 5,5)
-0,2
(-11,2 ; 9,3)
-10,0
(-17,5 ; -4,4)
-9,3
(-18,7 ; 1,1)
15,8 %
11,6 %
33,3 %
7,2 %
27,3 %
9,5 %
DFGe à J0 (ml/min)
Evolution DFGe
(ml/min)
(médiane, IQR)
Evolution DFGe
(ml/min)
(médiane, IQR)
Augmentation
confirmée (> 1 grade)
protéinurie
Post F, EACS 2013, Abs. PE7/12
242
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Mécanisme d’interaction entre TFV et AINS
Inhibition du transport du TFV dans la cellule Concentrations inhibitrices du transporteur
MRP4 par différents AINS
tubulaire proximale via MRP4 par diclofénac
Sang
OAT1
MRP4
TFV
OAT3
AINS
CI50 MRP4 (μM)
Diclofénac
0,006
Indométhacine
6,1
Ibuprofène
26,3
Naproxène
42,3
Piroxicam
216
Diclofénac
Urines
 Accumulation de TFV
dans la cellule tubulaire proximale rénale
• Les facteurs de risque de néphrotoxicité identifiés avec les AINS sont :
–
–
–
–
la durée d’exposition
la pré-existence d’une dysfonction rénale
un faible poids corporel
l’association à des composés majorant l’exposition de TFV
Bickel M. EACS 2013, Abs. PS1/1 ; Bickel M. HIV Med 2013 ; Morelle J. Clin Nephrol 2009 ; El-Sheikh A. JPET 2007
243
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Atteinte rénale aigüe liée à la co-administration
de TDF et diclofénac
•
Analyse rétrospective des patients de la cohorte VIH de Francfort
•
89 patients ayant utilisé du diclofénac entre janvier 2008 et juin 2012
•
13 (15 %) ont présenté une attente rénale aigüe :
•
•
– 9 de grade 1 ( créatininémie 1,5 à 1,9 fois valeur J0 ou de plus de 26,5 mol/l)
– 3 de grade 2 ( créatininémie x 2,0 à 2,9 fois valeur J0)
– 1 de grade 3 ( créatininémie > 3 fois valeur J0 ou valeur > 353,6 mol/l)
L’atteinte était de type tubulaire proximale (100 % glycosurie normoglycémique,
100 % hyphosphorémie, 85 % protéinurie) et résolutive à l’arrêt du diclofénac
En analyse univariée les facteurs de risque d’atteinte rénale aiguë avec la prise
de diclofénac sont :
– Un traitement ARV comportant du TDF : 13/13 (100 %) vs 48/76 (63 %) ; p = 0,008
– L’existence préalable d’une hypophphorémie : 5/13 (38 %) vs 6/76 (8 %) ; p = 0,009
•
Conclusion : l’usage du diclofénac n’est pas recommandé chez les patients sous
TDF, en particulier s’il existe une hypophosphorémie
Bickel M, EACS 2013, Abs. PS1/1
244
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Relation entre PK plasmatique de TFV et
baisse de DFGe chez les patients africains (1)
Sous-étude PK de l’essai ANRS 12 115 DAYANA (DAkar YAoundé New
Antiretroviral treatment), pilote, ouverte, non comparative, randomisée :
– Schéma de l’étude
J0 inclusion et randomisation en 4 groupes de traitement
Groupe 1
TDF/FTC (Truvada®)
+ NVP (Cp générique)
Groupe 2
TDF (Viread®)
+ LPV/r (Aluvia®)
Groupe 3
TDF/FTC (Truvada®)
+ ZDV (Cp générique)
Groupe 4
TDF/FTC/EFV (Atripla®)
(300/200 mg qd + 200 mg bid)
(300 mg qd + 400/100 mg bid)
(300/200 mg qd + 300 mg bid)
(300/200/600 mg qd)
Fin d’étude à S96
– Critères d’inclusion
• Recrutement au Cameroun et Sénégal
• Adultes VIH+, naïfs de traitement ARV
• CD4 > 50/mm3
– Critères d’exclusion
• Infections opportunistes, association à RFP, insuffisance hépatique ou rénale
[ClCr < 50 ml/min (Cockroft-Gault)], toute pathologie sévère, grossesse
• Hb < 8 g/dl, neutrophiles < 500/mm3
Peytavin G, IAS 2013, Abs. MOPE026
245
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Relation entre PK plasmatique de TFV et
baisse de DFGe chez les patients africains (2)
Objectifs de la sous-étude
– Mesure des Cmin plasma d’ARV à S4 et S48 comme marqueurs
d’observance par LC-MS/MS
– Relation entre C24h de TFV et DFGe calculée selon les différentes équations
de Cockroft-Gault (CG, ajustée à la surface corporelle), MDRD et CKD-EPI
Caractéristiques des patients à J0
Groupe 1
TDF/FTC + NVP
(n = 31)
Groupe 2
TDF + LPV/r
(n = 29)
Groupe 3
TDF/FTC + ZDV
(n = 29)
Groupe 4
TDF/FTC/EFV
(n = 30)
17 (55)
20 (69)
20 (69)
22 (73)
37 (22-56)
42 (25-62)
39 (23-55)
40 (26-56)
CV (log10 c/ml)
5,4 (3,6-6,3)
5,4 (3,5-6,8)
5,1 (3,6-6,9)
5,6 (4,0-7,0)
CD4 (/mm3)
191 (53-345)
208 (63-336)
203 (77-358)
201 (55-308)
Cockroft-Gault
80,7 (71,9-97,7)
76,9 (68,0-91,6)
86,2 (72,0-104,4)
79,9 (65,0-96,3)
MDRD
87,6 (79,7-104,8)
84,3 (75,1-104,2)
95,4 (80,5-107,6)
91,4 (77,6-106,4)
CKD-EPI
93,9 (83,6-113,0)
90,5 (79,9-111,2)
102,2 (85,5-118,5)
99,2 (83,8-116,5)
Médiane (IQR 25-75 %), n
Femmes, n (%)
Age (ans)
DFGe (ml/min/1,73 m2)
Peytavin G, IAS 2013, Abs. MOPE026
246
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Relation entre PK plasmatique de TFV et
baisse de DFGe chez les patients africains (3)
TFV C24h (ng/ml) selon l’association au LPV/r à S4 et S48
p < 0,0001
p < 0,0005
1 000
S4
S48
100
84
81
52
25
10
1
Avec LPV/r
(n = 10)
Pas de LPV/r
(n = 78)
Avec LPV/r
(n = 10)
Pas de LPV/r
(n = 86)
DFGe (ml/min/1,73 m2) selon l’association au LPV/r à S4 et S48
p < 001
p < 0,05
p = 0,08
300
p = NS
CG
250
S4
200
S48
MDRD
CKD-EPI
150
100
85
91
100
76
87
95
90
93
100
79
81
85
50
0
Pas de LPV/r
(n = 90)
Avec LPV/r
(n = 29)
Pas de LPV/r
(n = 90)
Avec LPV/r
(n = 29)
Peytavin G, IAS 2013, Abs. MOPE026
247
le
Relation entre PK plasmatique de TFV et
baisse de DFGe chez les patients africains (4)
meilleur
… de l’IAS 2013
Changement de DFGe (ml/min/1,73 m2)
selon l’association au LPV/r entre J0 et S48
15,0
p < 0,05
12,5
13,2
CG
10,0
MDRD
7,5
CKD-EPI
5,0
2,5
0
p = NS
p = NS
1,3
0,4
1,8
p = NS
-2,5
-5,0
- 6,9
-7,5
p = NS
-10,0
Pas de LPV/r
•
- 8,2
•
Conclusion 1 : dans cette population
majoritairement de femmes africaines
observantes au traitement ARV :
– C24h de TFV augmente en
présence de LPV/r (probablement
via une inhibition de MRP4 ou
MRP2 situé sur la cellule
tubulaire rénale) alors qu’elle ne
varie pas dans les autres bras
avec NVP, EFV ou ZDV
p < 0,05
Avec LPV/r
Conclusion 2
– C24h de TFV est reliée à la diminution du DFGe et ce de manière d’autant plus
prononcée que la durée d’exposition est longue (S48 vs S4)
– Calcul du DFGe avec CKD-EPI semble le plus sensible dans cette population
d’africains comparé aux autres équations pour détecter une baisse de DFGe, même si
cette diminution reste modeste (- 8,2 ml/min/1,73 m2)
– L’équation de Cockroft-Gault semble inappropriée à la population africaine
Peytavin G, IAS 2013, Abs. MOPE026
248
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Statines et réduction de la mortalité
chez les patients VIH+ : étude espagnole
Statine
(n = 154) [21 %]
Pas de statine
(n = 579)
p
46
41
< 0,0001
Homme
81,8 %
69,6 %
0,003
Risque CV élevé (Framingham > 20 %)
21,4 %
5%
< 0,0001
Cholestérol total, mg/dl (médiane)
231
178
< 0,0001
Co-infection VHC
25 %
47 %
< 0,0001
Caractéristiques de la population
Age moyen, ans
•
•
•
•
•
•
Cohorte 733 patients VIH+
Bilan CV 2002-2004
Suivi médian 10,14 ans
123 décès (9 % chez
patients sous statine, 19 %
chez patients sans statine)
Mortalité CV 2,3 fois plus
élevée chez les patients
sous statine
NB : durée statine non
précisée
Analyse multivariée (Cox) du risque de mortalité
HR (IC 95 %)
p
Statine
0,25 (0,1 – 0,61)
0,002
Age (par 10 ans)
2,04 (1,51 – 2,75)
< 0,0001
Risque CV élevé
2,59 (1,21 – 5,53)
0,014
Nadir CD4 < 100/mm3
0,82 (0,7 – 0,97)
0,023
Tabagisme
2,48 (1,25 – 4,91)
0,009
Co-infection VHC
1,90 (1,09 – 3,34)
0,024
Variables non significatives : CV, sexe, cholestérol à l’inclusion
Knobel H, EACS 2013, Abs. PE12/7
249
le
Statines chez les patients VIH :
effet protecteur sur la survenue de cancers
meilleur
… de l’IAS 2013
•
Etude rétrospective longitudinale, 5 357 patients VIH prétraités par ARV, ne recevant pas
de statine avant le début des ARV, sans antécédent de cancer
52 663 années-personne de suivi, survenue de 375 cancers (7 %), dont 194 cancers sida
et 181 cancers non sida
740 patients (14 %) ont reçu une statine (rosuvastatine = 68 %)
•
•
–
–
3,5 % de ceux ayant développé un cancer
vs 14,6 % de ceux n’ayant pas développé de cancer
Délai survenue cancer selon
traitement par statine (probabilité cumulée)
20
%
Pas de statine
Hazard ratio non ajusté
(IC 95 %)
0,151 (0,085-0,268),
p < 0,0001
15
10
Traitement
par statine
5
0
0
5
10
15
20
25
Suivi (années)
4 617 3 225 2 120 994
740 646 516 301
193
51
30
Analyse multivariée du risque de cancer
HR (IC 95 %)
Age (pour chaque 5 ans de plus) 1,29 (1,21-1,37)
p < 0,0001
Années depuis initiation ARV 0,52 (0,44-0,61)
p < 0,0001
Utilisation de statine (oui vs non) 0,54 (0,42-0,69)
p < 0,0001
CV (par 0,5 log10 c/ml de plus) 1,07 (1,03-1,11)
p = 0,001
CD4 (par 100/mm3 de plus) 0,88 (0,83-0,92)
p < 0,0001
CD8 (par 100/mm3 de plus) 1,02 (1,01-1,04)
p = 0,023
Cholestérol total (pour 0,5 g/l de plus) 1,25 (1,11-1,41)
p = 0,001
0
1
2
3
3
Spagnuolo V, IAS 2013, Abs. WEPE504
250
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
VIII. Complications
2. Co-infections
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Initiation des ARV en cas de tuberculose
chez les patients VIH+
Recommandations EACS 2013 et OMS 2013
251
EACS 2013
CD4/mm3
Quand débuter les ARV ?
< 100
Dès que possible et idéalement avant S2
100-350
Dès que faisable, mais possibilité d’attendre la fin des 2 premiers
mois du traitement anti-BK surtout en cas de problèmes
d’interactions, d’observance et de toxicité
> 350
Selon le jugement du clinicien
OMS 2013
- Débuter d’abord le traitement anti-BK, puis le traitement ARV dès
que possible (dans les 2 premiers mois)
- Débuter les ARV chez tous les patients VIH+ avec tuberculose
active quel que soit le taux de CD4 (peu de données chez les
patients avec CD4 > 350/mm3)
Pozniak A, EACS 2013, Abs.PS10/ML4
252
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Tuberculose en Europe - Une menace réelle (1)
Incidence estimée de la tuberculose pour 100 000 habitants, Europe, 2011
< 10
11-20
21-50
51-100
101-150
> 150
ECDC TB Report 2012, WHO TB Report 2012
Podlekareva D, EACS 2013, PS10/ML3
253
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Tuberculose en Europe - Une menace réelle (2)
% de tuberculose multirésistante* parmi les nouveaux cas
% parmi nouveaux
cas de tuberculose
0-2,9
Fédération de Russie
16,2 % en 2003 ; 30,3 % en 2010
3-5,9
6-11,9
12-17,9
> 18
Pas de données
Données partielles
Non disponible
* Résistance à au moins INH et RIF
Van Leth F, EACS 2013, Abs.PS10/ML2
254
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Tuberculose en Europe - Une menace réelle (3)
Facteurs de risque de tuberculose MDR, Belarus 2010-2011
OR ajusté
IC 95 %
Antécédent de tuberculose traitée
6,1
4,8 - 7,7
< 35 ans
1,4
1,0 - 1,8
Séjour en prison
1,5
1,1 - 2,0
Alcoolisme
1,3
1,0 - 1,8
Tabagisme
1,5
1,5 - 2,0
Sans emploi (inapte, marginal)
1,9
1,2 - 3,0
Podlekareva D, EACS 2013, PS10/ML3
255
le
meilleur
Tuberculose en Europe - Une menace réelle (4)
… de l’EACS 2013
Mortalité des patients VIH+ avec tuberculose en Europe de l’Est
(incidence pour 100 années-patient de suivi [IC 95 %])
100
EE : Europe de l’Est
EO : Europe de l’Ouest
Les patients meurent de
tuberculose et continuent à mourir
de tuberculose plus de 1 an
après le diagnostic initial
10
1
EE
EO
< 3 mois
EE
EO
3-12 mois
EE
E0
> 12 mois
N décès
(dont récurrence BK)
81
(0)
22
(0)
83
(0)
21
(0)
120
(49)
20
(5)
N suivis
Années-patient
585
132
493
118
493
313
461
327
363
688
412
1 046
Incidence (%)
61,4
18,6
26,5
6,4
17,4
1,9
Délai après diagnostic TB
Podlekareva D, EACS 2013, PS10/ML3
256
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Pré-clinique
Nouveaux antituberculeux
Phase 1
CPZEN-45
DC-159a
Q-203
SQ-609
SQ-641
TBI-166
PBTZ-169
TBA-354
Phase 2
AZD-5847
Bedaquiline
Linézolide
Sutézolide
PA-824
SQ-109
Rifapentine
Phase 3
Delamanid
Gatifloxacine
Moxifloxacine
Rifapentine
• Bedaquiline
– 400 mg qd x 2 semaines puis 200 mg x 3/semaines x 6 semaines
– EI : allongement QT, élévation transaminases, nausées, arthralgies
– Approuvé par FDA (12/2012), en ajout à d’autres anti-BK pour souches
MDR sans autres options
• Delamanid
– Opinion négative EMA
Van Leth F, EACS 2013, Abs.PS10/ML2
257
le
Dépistage antigène cryptocoque
et traitement pré-emptif
meilleur
… de l’IAS 2013
Stratégie « Screen and Test » de l’infection cryptococcique
avant traitement antirétroviral
Algorithme
Patients VIH+ naïfs d’ARV
CD4 < 100/mm3
Etude rétrospective (oct 2008-août 2012)
Hôpital urbain au Cambodge (Phnom Penh)
357 adultes VIH+ testés
CD4 médiane 28/mm3
(IQR : 14 - 53)
Ag cryptococcique sérique
durant counseling pré-ARV
30 Ag+ (8,3 %)
Ag+
AgProphylaxie
Fluconazole 100 mg/j
jusqu’à CD4 > 100, 2 fois
Ponction
lombaire
Méningite
1.
2.
3.
•
327 Ag- (91,6 %)
Pas de méningite
Amphotéricine B
(0,7 mg/kg/j) x 2 semaines
Fluconazole 400 mg/j x 8
semaines
Fluconazole 200 mg/j
jusqu’à CD4 > 100, 2 fois
1.
2.
Fluconazole 400 mg/j
pendant 10 semaines
Fluconazole 200 mg/j
jusqu’à CD4 > 100,
2 fois
Ponction
lombaire
6 méningites :
- 2 asymptomatiques
- 4 symptômes minimes
Suivi à 6 mois
83 % sous ARV
Décès : 1 (3,3 %)
Incidence
méningite : 1 (4,5 %)
Suivi à 6 mois
82 % sous ARV
Décès : 23 (7 %)
Incidence
méningite : 1 (0,3 %)
Conclusion : utilité de cette stratégie dans pays à haut niveau d’endémie cryptococcique
Chim B, IAS 2013, Abs. TUPDB0102
258
le
meilleur
… de l’IAS 2013
La ré-infection par le VHC est fréquente chez
les personnes vivant avec le VIH en Europe (1)
• Objectifs de l’étude (réseau NEAT)
– Évaluer la fréquence des réinfections par le VHC
– Identifier les facteurs associés avec la clairance spontanée du VHC
• Patients et méthode
– 646 hommes VIH+ dans 6 centres NEAT (Royaume-Uni, Allemagne,
Autriche) ont présenté et guéri d’une infection aiguë (IA) à VHC (clairance
spontanée ou guérison sous traitement) depuis 2002
– Les patients ayant présenté au moins un 2ème épisode d’IA VHC ont fait
l’objet de cette analyse
– Définition de la réinfection
• ARN VHC détectable ET
• ARN VHC précédemment négatif 24 semaines après la fin du précédent
traitement ou après le diagnostic de l’IA précédente (clairance spontanée) OU
infection par un VHC de génotype différent de celui de l’IA précédente
• Taux de réinfection
– 113 sujets (17, 5 %) font au moins une 2ème IA VHC
– Groupe de transmission : HSH 99 %, UDIV 1 %
Ingiliz P, EACS 2013, Abs. PS9/1
259
le
meilleur
… de l’EACS 2013
La ré-infection par le VHC est fréquente chez
les personnes vivant avec le VIH en Europe (2)
Temps entre les épisodes d’IA-VHC (médiane, IQR) et évolution des génotypes
1er épisode
(n = 113)
G4
17%
3ème épisode
(n = 19)
162 sem.
(102-234)
G3
11%
G2
1%
2ème épisode
(n = 113)
122 sem.
(86-194)
45 %
50 %
%
100
12,4
•
•
52 sem.
(17-73)
G1
71%
Nouveau génotype
•
4ème épisode
(n = 3)
Le taux de clairance spontanée
du VHC semble augmenter au fil
des épisodes d’IA
La clairance spontanée du VHC
lors d’une IA est associée à une
plus grande probabilité de
clairance spontanée lors de
l’épisode suivant
Conclusion : le taux de réinfection
à VHC chez les HSH VIH+ est très
élevé
4,4
10,5
15,1
80
67 %
21
33,3
18,5
Pas de traitement
5,3
60
16,8
40
20
87,6
33,3
En attente
Pas de réponse
47
Clairance spontanée
45,1
33,3
16
RVS
0
Ingiliz P, EACS 2013, Abs. PS9/1
260
le
meilleur
Réinfection VHC chez les HSH VIH+ : Londres
… de l’IAS 2013
•
•
•
Analyse rétrospective des patients co-infectés VIH/VHC sur la période
2004-2012 au Chelsea and Westminster Hospital, Londres
Etude des HSH, sans antécédents d’injection i.v. ayant soit une clairance spontanée
du VHC soit une réponse virologique prolongée après traitement VHC
Réinfection chez 32 (22 %) des 145 patients avec une première infection VHC bien
caractérisée
Incidence/100 années-patient (IC 95 %)
9,6 (6,6 - 14,1)
10
8
p = 0,15
7,8 (5,8 - 10,5)
6
4,2 (1,7 - 10)
4
2
0
Incidence globale
•
•
Incidence post-traitement
Incidence post-clairance
spontanée
Taux de clairance spontanée après réinfection (20 %) similaire au taux observé lors
de la première infection VHC
Taux élevés du succès du traitement de ces réinfections avec bithérapie
PEG-IFN + RBV (73 % RVS pour génotype 1/4)
Martin T, IAS 2013, Abs. TUAB0101
261
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Interaction PK entre DRV/r et TVR
chez des patients co-infectés VIH-VHC (1)
• Association non recommandée du fait de :
– Métabolisme commun : substrat et inhibiteur de CYP3A4 et Pgp
– Interaction PK réciproque chez les sujets sains avec  Cmin de DRV et
TVR de 42 % et 32 % aux doses habituelles (TVR 750 mg tid et DRV/r
600/100 mg bid) (Van Heeswijk R, 18th CROI, 2011, Abs 119)
• Cas rapportés de 2 patients co-infectés VIH+ VHC+ cirrhotiques,
génotype 1, recevant DRV/r 800/100 mg qd + TDF
Caractéristiques
Patient 1
Patient 2
Homme (52 ans, 96,3 kg)
Femme (49 ans, 66 kg)
285 (26 %)
645 (40 %)
CV VIH (c/ml)
< 25
< 25
CV VHC (log10 UI/l)
7,2
6,3 (répondeur nul antérieur)
Fibroscan® (kPa)
26,3
17,6
PEG-IFNα 2a (180 μg/sem) +
RBV 1 200 mg/j + TVR 750 mg tid
PEG-IFNα 2b (80 μg/sem) +
RBV 800 mg/j + TVR 750 mg tid
Sexe (âge, poids)
CD4/mm3
Traitement anti-VHC
TVR = télaprevir
Curran A, EACS 2013, Abs. PE10/16
262
le
meilleur
… de l’EACS 2013
•
Interaction PK entre DRV/r et TVR
chez des patients co-infectés VIH-VHC (2)
Analyse PK
– PK plasmatiques intensives (8 prélèvements sanguins sur 12h) avant et
après initiation de TVR
– Détermination des concentrations plasmatiques totales et libres de DRV
par LC-MS/MS
– Paramètres PK par méthode non compartimentale (WinNonlin)
Paramètres PK plasmatiques de DRV et TVR total et libre
chez les 2 patients VIH + VHC+ cirrhotiques
DRV
Patient 1
Paramètres PK
Patient 2
TVR
Pré-TVR
+ TVR
%
chgt
Pré-TVR
+ TVR
% chgt
Patient 1
Patient 2
Paramètres PK
Cmin
(ng/ml)
Total
Libre
438
14
14
1
- 97
- 93
586
15
249
46
- 58
+ 207
Cmin
(ng/ml)
Total
Libre
5178
737
11 227
816
Cmax
(ng/ml)
Total
Libre
4940
576
1 459
264
- 70
- 54
9 395
2 669
2 848
1 430
- 70
- 46
Cmax
(ng/ml)
Total
Libre
11 323
1 104
17 017
1 011
ASC024h
(ng.h/ml)
Total
Libre
48 328
4 096
11 066
1 410
- 75
- 66
82 318
17 215
26 188
8 057
- 68
- 53
ASC024h
(ng.h/ml)
Total
Libre
65 740
7 566
88 833
7 384
Cl/F
(l/h)
Total
Libre
17
195
67
567
-
10
47
31
99
-
Cl/F
(l/h)
Total
Libre
11
99
9
102
Curran A, EACS 2013, Abs. PE10/16
263
le
Interaction PK entre DRV/r et TVR
chez des patients co-infectés VIH-VHC (3)
meilleur
… de l’EACS 2013
Profils PK plasmatiques individuels de DRV (ng/ml) + TVR
10 000
2 500
Patient 1
DRV pre-TVR
DRV + TVR
2 000
Patient 2
3 000
DRV Total
8 000
DRV libre
6 000
DRV pre-TVR
DRV + TVR
1 500
4 000
1 000
2 000
500
0
0
0
1
2
3
4
6
Heures
•
•
8
12
24
0
1
2
3
4
6
8
12
24
Heures
Tolérance et réponse virologique
– Anémie chez les 2 patients et léger rash chez le patient 1
– CV VHC < 15 UI/l à S4 et S12
Conclusion
–  des expositions plasmatiques de DRV en association à TVR
– Les auteurs recommandent DRV/r 600/100 mg bid en association à TVR
Curran A, EACS 2013, Abs. PE10/16
Essai TMC435-C212 : siméprévir + PEG-IFN + RBV
le
meilleur
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
… de l’EACS 2013
Analyse principale (1)
•
Siméprévir (TMC 435, SMV) : inhibiteur de protéase NS3/4A actif sur génotypes
1, 2, 4, 5 et 6, administré en 1 cp qd
•
Essai C212 : étude internationale ouverte, non comparative, du SMV (150 mg qd)
en association avec PEG-IFNa-2a+RBV chez 106 patients co-infectés VIH-1/VHC
de génotype 1
S0
S12*
PR + SMV
Naïfs
ou
Rechuteurs
S24
PR
S72
Suivi
* Durée PR selon réponse
PR + SMV
PR
S12
S0
• Répondeurs partiels
• Répondeurs nuls
• Cirrhotiques (F4)
S48
264
PR + SMV
Suivi
S48
S24
PR
S72
Suivi
* Critère réponse pour la durée de la phase PR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et indétectable à S12
•
Critère principal :RVS12, tolérance
Dieterich D, EACS 2013, Abs. LBPS9/5
Essai TMC435-C212 : siméprévir + PEG-IFN + RBV
le
meilleur
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
… de l’EACS 2013
Analyse principale (2)
•
265
Caractéristiques des 106 patients inclus
– Hommes : 85 %, blancs : 82 %, âge médian : 48 ans
– Génotype IL-28 : CC = 27 %, CT = 56 %, TT = 17 %
– Traités par ARV (n = 93) [RAL : 87 %, RPV : 15 %], médiane CD4 : 561/mm3 ou
non traités par ARV (n = 13), médiane CD4 : 629/mm3
– Génotype VHC-1a : 82 %, ARV VHC médian : 6,51 log10 UI/ml
– Cirrhose : 12 %
•
Réponses virologiques
RVS12
% 100
87
84
74
80
79
70
66
57
60
40
20
0
69/105
RVR
88/105
Fin de TT
Tous
78/106
RVS 12
42/53
Naïfs
13/15
7/10
16/28
Rechuteurs Répondeurs Répondeurs
partiels
nuls
Sous-groupes RVS12
Dieterich D, EACS 2013, Abs. LBPS9/5
Essai TMC435-C212 : siméprévir + PEG-IFN + RBV
le
meilleur
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
… de l’EACS 2013
Analyse principale (3)
•
266
RVS12 selon les facteurs prédictifs de réponse
%
Selon sous-type
100
80
89
Selon CV VHC
93
Selon génotype
IL28B
98
Selon score
de fibrose
80
70
71
68
64
61
60
40
20
0
•
•
62/88
16/18
G1a
G1b
14/46
64/91
< 800 000 > 800 000
UI/ml
UI/ml
27/28
40/59
11/18
CC
CT
TT
36/45
12/22
F0-F2 F3-F4
89 % des patients naïfs ou rechuteurs sans cirrhose ont pu bénéficier
d’un traitement « court » de 24 semaines (12 + 12) avec RVS12 de 87 %
Tolérance bonne avec seulement 1,9 % (2/105) d’anémie de grade 3
Dieterich D, EACS 2013, Abs. LBPS9/5
267
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Interactions PK avec siméprévir (TMC435) (1)
• Siméprévir (SMV ; TMC435)
– Nouvel inhibiteur de protéase NS3/4A du VHC
– Actif sur VHC génotype 1 à la dose de 150 mg qd en association
à PEG-IFNα et RBV (études QUEST-1, QUEST-2 et PROMISE)
– Métabolisme via CYP450 3A
– Inhibiteur de glycoprotéine-P et transporteur OATP (in vitro)
• Objectifs
– Présentation des études de phase 1 chez des sujets sains
• Co-médications explorées
– Antirétroviraux
– Statines
– Antidépresseurs
– Contraceptifs oraux
– Immunosuppresseurs
– Anticoagulants, etc.
Ouwerkerk-Mahadevan S, EACS 2013, Abs. PE10/7
268
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Interactions PK avec siméprévir (TMC435) (2)
Effet des co-médications sur la PK de SMV (150 mg qd)
Aucun effet
0,80-1,25 (bornes de bioéquivalence)
Antirétroviraux
Ritonavir*
Rilpivirine
Ténofovir
Efavirenz
Raltégravir
Autres
Erythromycine
Rifampicine*
Escitalopram
0,1
1
Ratio des moyennes géométriques (CI 90 %)
10
* La dose de SMV était de 200 mg qd dans les études d’interaction PK avec ritonavir ou rifampicine
•
Conclusion : l’exposition plasmatique de SMV
–  sous l’effet des inducteurs du CYP3A (EFV et RFP)
–  (x 7) sous l’effet des inhibiteurs du CYP3A (RTV, érythromycine)
Ouwerkerk-Mahadevan S, EACS 2013, Abs. PE10/7
269
le
meilleur
Interactions PK avec siméprévir (TMC435) (3)
… de l’EACS 2013
Effet de SMV (150 mg qd) sur la PK des co-médications
Aucun effet
0,80-1,25 (bornes de bioéquivalence)
Antiretroviraux
• Conclusions
Ritonavir
Darunavir
Rilpivirine
Ténofovir
Efavirenz
Raltegravir
– Effet de SMV via l’inhibition de
• CYP3A :  45 % des ASC
de midazolam
• Pgp :  39 % des ASC
de digoxine
• OATP :  x 2,8 des ASC
de rosuvastatine
• OATP et CYP3A :
•  x 1,5 des ASC
de simvastatine
•  x 2,1 des ASC
de atorvastatine
Immunosuppresseurs
Tacrolimus
Cyclosporine
Inhibiteurs de HMG-CoA reductase
Atorvastatine
Simvastatine
Rosuvastatine
Contraceptifs oraux
Ethinylestradiol
Norethindrone
– Pas d’interaction entre SMV et
antidépresseurs, warfarine,
contraceptifs oraux, tacrolimus
ou ciclosporine : pas
d’ajustement de dose
Autres
Midazolam (oral)
Midazolam (iv)
Warfarine
Caféine
Oméprazole
Dextrométhorphan
Escilatopram
R (-) méthadone
S (+) méthadone
Digoxine
Erythromycine
Rifampicine
0,1
– Interactions PK entre SMV et
ARV (IP/r ou EFV) contreindiquent leurs associations
1
10
Ratio des moyennes géométriques (CI 90 %)
Ouwerkerk-Mahadevan S, EACS 2013, Abs. PE10/7
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Essai STARTVerso 4 : faldaprévir + PEG-IFN + RBV
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Résultats préliminaires – RVS4 (1)
270
•
Faldaprévir (BI 201335, FDV) : inhibiteur de protéase NS3/A4
•
STARTVerso 4 : essai ouvert international, chez des co-infectés VIH-VHC génotype 1
naïfs (n = 239) ou rechuteurs (n = 69) sans cirrhose décompensée
Dose administrée 120 ou 240 mg qd selon ARV associés :
–
–
Pas d’ARV ou RAL ou MVC : randomisation 120 ou 240 mg
EFV : 240 mg qd, DRV/r ou ATV/r : 120 mg qd
J0
n = 187
S24
S12
FDV 240 mg qd
+
PR
FDV + PR
PR
PR
PR : PEG-IFNa-2a 180 g/sem.
+ RBV 1 000-1 200 mg/j selon le poids
Randomisation
n = 123
S48
FDV 120 mg qd
+
PR
Critère
principal :
RVS12
PR
Randomisation à S24 pour arrêt de traitement ou poursuite 24 semaines de PR
selon succès thérapeutique précoce (STP) défini par ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et
indétectable à S8
Rockstroh JK, EACS 2013, Abs. PS9/7
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Essai STARTVerso 4 : faldaprévir + PEG-IFN + RBV
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Résultats préliminaires – RVS4 (2)
271
Caractéristiques VIH et VHC initiales
FDV 240 mg + PR
(n = 185)
FDV 120 mg + PR
(n = 123)
78 % ; 81 %
84% ; 86 %
75 %
81 %
82 (44)
1 (1)
94 (51)
5 (3)
2 (2)
66 (54)
49(40)
6 (5)
549
520
ARN VHC > 800 000 UI/ml, n (%)
148 (80)
104 (85)
Génotype 1a, n (%)
148 (80)
94 (876)
21 (11)
24 (20)
Hommes ; blancs
Naïfs traitement VHC
ARV, n (%)
• EFV
• ATV/r ou DRV/r
• RAL
Pas d’ARV, n (%)
Moyenne CD4/mm3
Cirrhose F4 ou Fibroscan > 13 kPa, n (%)
Rockstroh JK, EACS 2013, Abs. PS9/7
le
meilleur
… de l’EACS 2013
Essai STARTVerso 4 : faldaprévir + PEG-IFN + RBV
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Résultats préliminaires – RVS4 (3)
272
RVS4 selon la dose, la durée et les caractéristiques de l’infection VHC (%)
100
100
80
79
100
87
84
76
72
74
80
74
71
77
80
60
60
60
40
40
40
20
20
20
89/123
66/84
72/86
140/185
229/308
0
169/239
60/69
178/242
51/66
FDV
FDV
FDV
240 mg 240 mg 240 mg
12 sem. 24 sem. total
Total
194/261
76
34/45
0
0
FDV
120 mg
24 sem.
74
Naïfs Rechuteurs
GT-1a
GT-1b
Pas de Cirrhose
cirrhose
•
Arrêt FDV pour événement indésirable = 1 % ; EIG : 8 % FDV 240 mg vs 14 % FDV 120 mg
•
Tolérance hématologique et hépatique : anémie 2 %, thrombopénie 7 %, neutropénie 18 %,
hyperbilirubinémie 19 %
Rockstroh JK, EACS 2013, Abs. PS9/7
273
le
meilleur
… de l’IAS-ICAAC-EACS 2013
IX. Prévention
274
le
Traitement post-exposition par TDF/FTC + RAL :
étude multicentrique française
meilleur
… de l’IAS 2013
• Prescription de TDF/FTC + RAL pour PEP chez 149 sujets
– 127 sujets évaluables (22 perdus de vue)
•
•
•
•
6 arrêtent le traitement parce que sujet source non infecté par le VIH
5 arrêtent le traitement pour effet indésirable
116 poursuivent le traitement pendant 28 jours
90 (78 %) déclarent avoir bien toléré le traitement
• Comparaison avec d’autres schémas de PEP évalués antérieurement
Arrêt de traitement
pour EI
n (%)
Tolérance déclarée suboptimale
par les sujets
n (%)
ZDV/3TC + NFV
53 (34,5 %)
122 (80 %)
ZDV/3TC + LPV/r
25 (22,5 %)
65 (59 %)
3TC/TDF + ATV/r
22 (21,0 %)
58 (55,5 %)
TDF/FTC + LPV/r
22 (11,7 %)
70 (42 %)
TDF/FTC + RAL
5 (4,2 %)
26 (22 %)
Henard S, EACS 2013, Abs. PE18/1
275
le
meilleur
… de l’IAS 2013
•
•
Traitement post-exposition
par TDF/FTC + RAL chez les HSH à Sydney
Traitement post-exposition par TDF/FTC + RAL ou TDF/FTC (attribué si
niveau de risque faible)
120 HSH (exclusion si au screening VIH+, DFGe < 60 ml/min, partenaire
source testé VIH-)
Eligibles (n)
Rapport anal réceptif
Source VIH+ connue
28 jours complétés
Retrait consentement
Arrêt ou modification pour événements indésirables
Perdu de vue avant J28
Observance, moyenne
•
•
•
TDF/FTC + RAL
TDF/FTC
86
34
87 %
37 %
0%
0%
79 (92 %)
1 (1 %)
2 (2 %)
4 (5 %)
31 (91 %)
2 (6 %)
1 (3 %)
0
89 %
90 %
Evénements indésirables minimes ou modérés fréquemment rapportés dans les 2 groupes
(nausées : 22 %, crampes abdominales : 18 %)
Dans le groupe TDF/FTC + RAL, 5 élévations transitoires de grade 4 de CPK dont 2 avec
myalgies
Conclusion : intérêt de TDF/FTC + RAL en particulier si risque d’interaction avec
IP/r (plus de la moitié des HSH inclus consommaient des drogues récréatives
illicites)
Mc Allister J, IAS 2013, Abs. MOPE135
le
meilleur
… de l’ICAAC 2013
Prévention de l’infection VIH : qu’est ce qui marche ?
Interventions biomédicales pour prévenir
la transmission sexuelle
Traitement ARV
276
HPTN 052
Orange Farm
Circoncision médicale des hommes
Kisumu
Rakal
Partners PrEP (TDF + FTC)
Partners PrEP (TDF)
Botswana TDF2 (TDF + FTC)
Prophylaxie pré-exposition
Bangkok (TDF)
iPrEx (TDF + FTC)
FemPrEP (TDF + FTC)
VOICE (TDF + FTC)
VOICE (TDF)
TFV vaginal
CAPRISA 004
VOICE
-200
-150
-100
-50
En faveur du contrôle
0
25
50
75 100
En faveur de l’intervention
Taille effet (% avec IC 95 %)
Celum C, IDWeek 2013, Abs. 544
277
le
meilleur
… de l’IAS 2013
PrEP par TDF qd chez les UDI à Bangkok (1)
• Essai randomisé, en double aveugle (TDF vs placebo)
• 2 413 UDI VIH- (hommes 80 %, 20-30 ans 42 %)
– TDF (n = 1 204), suivi ITTm = 4 843 années-patient
– PCB (n =1 209), suivi ITTm = 4 823 années-patient
• Déroulement de l'essai
–
–
–
–
Période d'inclusion : 2005 à 2010
Sérologie VIH réalisée une fois par mois
Taux de perdus de vue = 15 %, taux de décès : 4,4 %
Taux d'observance (déclaré par les participants) : 94 %,
identique dans les 2 bras
– Dans le bras TDF, observance déclarée de 94 % chez les sujets
non infectés, de 76,5 % chez les sujets infectés
– Fréquence et gravité des événements indésirables identiques dans les
2 bras, sauf pour nausées (TDF : 8 % vs PCB : 4 % ; p = 0,003)
Martin M, IAS 2013, Abs. WELBC05 ; Choopanya K, Lancet 2013; June 13 online
278
le
meilleur
PrEP par TDF qd chez les UDI à Bangkok (2)
… de l’IAS 2013
Probabilité d'acquisition
du VIH (analyse en ITTm)
Taux d'efficacité en fonction
du taux d'observance
%
0,10
100
0,08
0,06
Placebo
TDF
80
ITTm : 48,9 % (9,6 - 72,2) ; p = 0,01
84 %
68 %
60
0,04
40
0,02
58 %
54 %
49 %
72 %
0,00
ITTm
0
12
24
36
Nombre de sujets exposés
TDF 1147
Placebo 1158
1007
1029
933
948
857
844
48
60
72
736
722
521
500
241
234
> 67 % > 75 % > 90 %
84
> 95 % > 97,5 %
Observance
Infection /
années-patient
Incidence /
100 a-p (IC 95 %)
Efficacité
(IC 95 %)
p
TDF (n = 1 204)
17 / 4 843
0,35 (0,21-0,56)
48,9 %
(9,6-72,2)
0,01
Placebo (n = 1 207)
33 / 4 823
0,68 (0,47-0,96)
ITTm
Pas d'émergence de
mutations de résistance
au TDF (K65R, K70E)
Martin M, IAS 2013, Abs. WELBC05 ; Choopanya K, Lancet 2013; June 13 online
279
le
meilleur
… de l’IAS 2013
PrEP par TDF : voie orale ou locale ?
• Ce qui est démontré
– La PrEP par TDF est efficace
• Le TDF par voie orale est efficace, … à condition qu'il soit pris
• Le TDF par voie vaginale est efficace, … à condition qu'il soit appliqué
• L'efficacité du TDF par voie rectale reste à établir
– Les études pharmacologiques ont été essentielles pour interpréter les
résultats des études de PrEP
– L'observance est le talon d'Achille de la PrEP et il faut optimiser les
moyens de la mesurer et de l'augmenter
• Ce qui reste à apprendre/comprendre
– Déterminer les concentrations (plasma/tissu) minimales efficaces
– Améliorer la tolérance des gels pour l’application muqueuse
– Mieux comprendre les comportements pour améliorer l'observance chez
les sujets qui souhaitent recourir à la PrEP
– Améliorer la compréhension de la perception du risque dans les
différentes populations exposées (HSH, femmes vulnérables, africains,…)
Lama J, IAS 2013, Abs. TUPL0103
le
meilleur
… de l’IAS 2013
PrEP pour réduire le risque de transmission
du VIH en procréation dans un couple
sérodifférent (H+/F-)
280
• Modélisation du risque de transmission avec PrEP
– Paramètres fixés dans le modèle
• Taux de transmission du VIH par rapport sexuel non protégé
• Infections sexuellement transmissibles traitées avant conception
• Traitement ARV efficace chez l'homme
– Paramètres variables dans le modèle
• Age de la femme
• Rapports sexuels limités à la période ovulatoire ou non
• PrEP chez la femme au moment des rapports sexuels
• Résultats
– La limitation des rapports sexuels non protégés à la seule période
ovulatoire diminue de façon significative le risque de transmission
du VIH à la femme
– La PrEP ne diminue le risque de transmission du VIH à la femme
que lorsque les rapports sexuels non protégés ne sont pas limités
à la seule période ovulatoire
Hoffman R, IAS 2013, Abs. TUAC0104
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Couples de HSH sérodifférents :
rapports sexuels non protégés
selon la CV du partenaire VIH+
281
• Etude Opposites Attract : cohorte de couples homosexuels masculins
sérodifférents en Australie
– Le partenaire VIH+ a une détermination de la CV VIH à l'inclusion
– Le partenaire VIH- répond à un questionnaire sur ses pratiques sexuelles
et sa perception des risques
Rapports anaux non protégés
avec le partenaire VIH+
Rapports anaux non protégés avec le partenaire VIH+
rapportés par le partenaire VIH- au cours des 3 mois précédents
%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Médiane, moyenne (écart type)
Total
CV
indétectable
•
CV détectable
ou inconnue
Couples avec CV
indétectable
Couples avec CV
détectable ou
inconnue
Tous rapports anaux
non protégés
6
19,8
(32,6)
8
22,4
(34,4)
0
10,2
(22,9)
Rapports insertifs
non protégés
2
11,9
(21,1)
4
14,1
(22,6)
0
3,3
(10,4)
Rapports réceptifs
non protégés avec retrait
0
4,3
(9,7)
1
4,7
(10,2)
0
2,7
(7,2)
Rapports réceptifs
non protégés avec éjaculation
0
4,1
(11,3)
0
4,1
(11,3)
0
4,2
(11,3)
Les rapports sexuels non protégés sont plus fréquents lorsque le partenaire
séronégatif sait que la CV de son partenaire séropositif est indétectable
Bavinton BR, IAS 2013, Abs. MOLBPE30
282
le
Diffusion du TFV, FTC et EFV
dans le tissu colorectal (1)
meilleur
… de l’IAS 2013
Concentrations de TFV, FTC
et EFV (ng/ml) dans le plasma
•
Etude chez 10 patients VIH+
(1 femme) traités par
TDF/FTC/EFV depuis > 1 an
et avec CV < 50 c/ml
100 000
10 000
1 000
1 000
100
•
CD4 =
•
Mesure des concentrations
par LC-MS/MS dans :
532/mm3
– plasma (TFV, FTC et EFV)
– PBMC (TFV-dP et FTC-TP)
– biopsies colorectales (TFV,
TFV-dP, FTC et FTC-TP et
EFV)
•
10 000
Concentrations de TFV-dP, FTC-TP
(fmol/106 cellules) dans les PBMC
Résultats : médianes (IQR)
100
0
0
TFV
FTC
EFV
TFV-DP
FTC-TP
Dans le tissu colorectal
107
ng/mg
1010
fmol/mg
106
109
105
104
103
108
TFV
FTC
EFV
TFV-DP
FTC-TP
Asmuth DM, IAS 2013, Abs. MOPE027
283
le
Diffusion du TFV, FTC et EFV
dans le tissu colorectal (2)
meilleur
… de l’IAS 2013
Concentrations de TFV, FTC et EFV dans le plasma et le tissu colorectal
et de TFV-dP, FTC-TP dans les PBMC et les cellules du tissu colorectal
Médiane
(IQR)
Plasma
(ng/ml)
TFV
92
(78-158)
•
834
(444-1 351)
538
(277-964)
7 274
(5 631-9 151)
2 619
(1 816-3 239)
Cellules du tissu
colorectal (fmol/mg)
857
(321-1 693)
331
(281-968)
FTC-TP
EFV
Tissu colorectal
(ng/mg)
103
(71-139)
TFV-dP
FTC
PBMC
(fmol/106 cellules)
239
(202-420)
2 550
(1 950-3 630)
Conclusions
– Accumulation de TFV, FTC et EFV dans le tissu colorectal comparée au
plasma (rapport des concentrations > 1)
– Contrairement à la littérature, les concentrations de TFV-dP et FTC-TP
(métabolites actifs) ne semblent pas corrélées aux concentrations
plasmatiques des composés parents respectifs
Asmuth DM, IAS 2013, Abs. MOPE027
284
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Gel vaginal thermosensible de RPV
à base de nanoparticules pour la PrEP (1)
•
Mise au point d’un gel vaginal original de RPV à base de nanoparticules
– Composition : RPV dans nanoparticules (98 % d’incorporation de RPV,
diamètre moyen 66 nm) + excipients : Pluronic F127 (20 % poids/volume
(p/v), 2 g) + Pluronic F127 (1 % p/v, 0,1 g) et glycérol (2,25 % p/v, 0,225 g)
pour pH ≈ 4,5 dans un tampon citrate aqueux
– Thermogélification à 32 °C
•
Schéma de l’étude : application du gel intravaginal de RPV dans un modèle de
souris Bone marrow/liver/thymus (BLT) humanisées puis inoculation de VIH1RHPA environ 1,5 heures après l’application du gel (Melkus MW, Nat Med 2006 ; Denton
PW, PlOs One 2010)
•
Méthode
– Suivi longitudinal virologique :
• ARN-VIH dans le plasma
• ADN-VIH dans les tissus (rate, nodules lymphatiques, moelle osseuse,
thyroïde, foie, poumons, tractus génital et PBMC)
– Distribution des nanoparticules marquées à la rhodamine dans les CD3+,
CD4+, CD8+ et CD11C+
Long JM, IAS 2013, Abs. MOPE141
285
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Gel vaginal thermosensible de RPV
à base de nanoparticules pour la PrEP (2)
Transmission du VIH chez les souris BLT
recevant le gel vaginal de RPV nanoparticules
Cinétique de l’ARN-VIH plasma (c/ml)
CV plasma indétectable
107
100
106
Gel RPV (n = 4)
75
105
50
104
Témoins (n = 4)
Gel RPV (n = 4)
103
Témoins (n = 4)
0
102
0
•
25
7 14 21 28 35 42 49 56 68 70 Jours
0
10
20
30
40
50
Jours post60 exposition
Conclusions
– Le gel thermosensible de RPV inclus dans des nanoparticules s’est révélé
efficace pour prévenir l’infection par le VIH en administration intravaginale à
des souris BLT humanisées
– Perspectives : utilisation des nanoparticules dans la dispensation des ARV
appliqués à la PrEP du VIH chez l’homme
Long JM, IAS 2013, Abs. MOPE141
286
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Etude EVARIST : portage génital du VIH-1
chez les HSH en succès virologique (1)
• Etude ANRS EP49, multicentrique
• Patients VIH-1+, HSH, traitement ARV stable, CV < 50 c/ml depuis au
moins 6 mois, sans symptômes cliniques d’IST
• Objectifs
– Evaluer la fréquence du portage génital du VIH-1 chez les patients HSH
avec CV plasmatique < 50 c/ml
– Identifier les facteurs associés au portage génital
• 157 patients inclus
–
–
–
–
–
–
–
Ancienneté médiane du diagnostic VIH (extrêmes) : 10,4 ans (0,8-26,3)
Ancienneté médiane de CV < 50 c/ml (extrêmes) : 3,3 ans (0,5-13,7)
Nadir CD4 médian : 247/mm3
CD4 médian à J0 (extrêmes) : 637/mm3 (152-1 721)
ADN VIH-1 total médian (extrêmes) : 2,36 log10 c/106 PBMC (1,85-3,32)
Nombre de patients avec un partenaire stable : 99/157 (63 %)
Nombre de patients avec un partenaire stable ayant eu des rapports sexuels avec
un partenaire occasionnel dans les 3 derniers mois : 62/99 (63 %)
– Nombre médian de partenaires occasionnels dans les 3 derniers mois (extrêmes) :
10 (1-160)
Ghosn J, IAS 2013, Abs. MOPE142
287
le
meilleur
… de l’IAS 2013
Etude EVARIST : portage génital du VIH-1
chez les HSH en succès virologique (2)
• Prélèvements appariés sang et sperme à J0 et à M1
• Compartiment sperme
– CV détectable dans 23 des 304 échantillons de sperme
 prévalence de 7,6 %
– 7 CV détectables à J0 et 16 à M1 (2 patients aux 2 points)
– CV médiane dans le sperme : 145 c/ml (extrêmes : 50-1 475)
• Compartiment plasma
– Technique CV avec un seuil à 10 c/ml
– CV plasmatique :
• CV < 10 c/ml : 74 %
• 10 < CV < 50 c/ml : 26 %
• 20,5 % des patients porteurs d’une IST asymptomatique
– Ureaplasma urealyticum dans 56 % des cas (18/32 patients)
– 2 patients avec 2 IST (syphilis + U. urealyticum )
Ghosn J, IAS 2013, Abs. MOPE142
le
meilleur
… de l’IAS 2013
288
Etude EVARIST : portage génital du VIH-1
chez les HSH en succès virologique (3)
Association entre différentes variables et CV VIH-1 détectable dans le sperme
Variables
Dissociation CV
plasma/sperme
(n = 23)
21 (8,2 %)
2 (4,2 %)
287 [219 ; 326]
Pas de
dissociation
(n = 281)
235 (91,8 %)
46 (95,8 %)
246 [148 ; 330]
4 (4,3 %)
14 (13,5 %)
5 (4,9 %)
OR [lC 95 %]
p
1
0,5 [0,1 : 2,1]
1,2 [0,8 ;1,8]
0,330
0,265
94 (95,7 %)
90 (86,5 %)
97 (95,1 %)
1
0,3 [0,1 ; 0,9]
0.8 [0,2 ; 3,1]
0,027
0,774
2,4 [1,1 ; 5,5]
3,4 [1,8 ; 5,6]
0,9 [0,8 ; 1,1]
0,262
Durée de traitement ARV, médiane
[IQR]
8 (7,4 %)
13 (13,7 %)
2 (2,0 %)
5,7
[2,4 ; 10,2]
100 (92,6 %)
82 (86,3 %)
99 (98,0 %)
6,6
[3,3 ;13,9]
1
2,0 [0,7 ; 5,3]
0,2 [0,1 ;1,2]
1,0
[0,9 ; 1,0]
0,173
0,090
0,248
ADN VIH-1, n (%)
< 2,5 log10 (/106 PBMC)
> 2,5 log10 (/106 PBMC)
Présence d’IST à J0, n (%)
Absence d’IST à J0
9 (4,6 %)
13 (13,0 %)
17 (7,1 %)
6 (9,4 %)
187 (95,4 %)
87 (87,0 %)
222 (92,9 %)
58 (90,6 %)
1
3,1 [1,2 ; 7,7]
1
1,4 [0,5 ; 4,0]
0,015
0,577
Pas d’antécédents d’évènements SIDA,
Antécédents d’évènements SIDA, n (%)
Nadir CD4 (/mm3), médiane [IQR]
CD4 actuels (/mm3), n (%) :
< 554 CD4 /mm3
> 554 ; 735 CD4 /mm3
> 735 CD4 /mm3
Années avec CV plasmatique < 50 c/ml,
médiane [IQR]
Durée de traitement ARV stable, n (%) :
< 1,7 ans
> 1,7 ; 2,5 ans
> 2,5 ans
• Pas d’association entre
portage génital du VIH et :
IST, stade clinique, CD4
(nadir ou actuels), durée
de CV < 50 c/ml,
observance, nombre de
partenaires sexuels
• Seul marqueur associé
avec un portage génital
intermittent : ADN VIH-1
total > 2,5 log10/106
PBMC qui prédit un
risque 3 fois plus élevé
d’une CV détectable dans
le sperme
• Conclusions : étude chez des HSH en suppression virologique et sans IST
symptomatique montrant
–
Prévalence plus élevée du portage génital du VIH que chez les hommes hétérosexuel
(7,6 % vs 3,1 % ; p = 0,016)
– Association entre la taille du réservoir viral et le risque de portage génital
Ghosn J, IAS 2013, Abs. MOPE142

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