Radiobio Rouen 2014

Report
FIBROSE-NECROSE RADIO-INDUITES:
(I) Clinique- Physiopathologie
Sylvie Delanian MD, PhD
ONCOLOGIE-RADIOTHÉRAPIE
RADIOPATHOLOGIE-FIBROSE
Cours National
de Radiobiologie
Toute thérapeutique locale
(radiothérapie, chirurgie,,...)
Effet attendu
MAJORITAIRE:




curatif = guérison
fonctionnel,
esthétique,
palliatif…
Effet RARE <5%
possiblement GRAVE
=
complication-séquelle
sur tissu non pathologique
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(Delanian, Radiother Oncol 2012; 105: 273-82)
Fibro-Nécrose Radio-Induite: clinique
• TARDIF (ms, ans)
• évolution par
ÉTAPES
• CONFINÉ au
volume irradié
• IRRÉVERSIBLE
(Delanian, Radiother Oncol 2004, 73,119)
SIGNES VOLUME
IRRADIÉ
+ $ D’AVAL
 réversible rare
modéré:
douleur, raideur …
 irréversible grave
exceptionnel:
menace Pc fonctionnel ±
vital de patients guéris
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Fibro-Nécrose Radio-Induite: clinique
SEVERITE= variations individuelles de tolérance des tissus sains
 Facteurs Patient-Dépendants SYSTEMIQUE
statut physiologique: âge, obésité, sensibilité
pathologie vasculaire (HTA, diabète,…)
pb vasculaire préexistant/ collagène
 Facteurs Traitement-Dépendants
Médicament PROFIBROGÈNE (endoxan) /ANTIFIBROSANT
(corticoïde, colchicine, D-pénicillamine, captopril,..
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Fibro-Nécrose Radio-Induite: clinique
Facteurs Traitement-Dépendants: LOCAUX
CHIRURGIE +++
o étendue du VOLUME opéré
o NOMBRE d’interventions
o HEMATOME , insuffisance de drainage (redon)
o INFECTION, minutie dans « finitions »…
o ± étirement mécanique, kinésithérapie…
 RADIOTHÉRAPIE +++
o
o
étendue du VOLUME irradié
DOSE totale et DOSE PAR FRACTION
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RIF: histopathologie
3 phases cliniques:
 Préfibrotique
CONSTITUTION
asymptomatique ou
inflammatoire
(mois)
 Fibrose
CONSTITUEE
sclérose non
inflammatoire (ans)
 SCLERO-
ATROPHIE très
tardive
de absence d’anomalie détectable
à de sévères complications trophiques
Aspects
Phases
VASCULAIRE
FIBROBLASTIQUE
MATRICIELLE
Prefibrotique
Endotheliale
(+/-)
(+/-)
Myofibroblaste
Matrice
(+) -> (++)
(+++)
INFLAMMATION
CHRONIQUE
Fibrotique
A-V shunt
(+++)
PATCHWORK
scléroatrophie
ischémie
Fibrocyte
(+)
Matrice
(+++)
NECROSE
(Delanian, Radiother Oncol 2004, 73,119)
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Variations anatomo-cliniques
–
–
–
–
–
–
RIF peau/sc- lymphoedème
Osteotadionécrose (ORN)
Plexite RI (PRI) et muscles
Grêle Radique
Cardio-vasculaire RI
Pneumopathie RI
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Dosi 3D: ORL/N cervico-susclaviculaire
Delanian, « Mes cahiers de Centrage » Ed.VG 2010
RIF-lymphoedème: tête-cou
1995 RT 60 Gy post-op PLT
1994 RT-CT exclusive 70 Gy Oropharynx
RIF-Necrose: tête-cou
RT 1990 méningiome sinus caverneux (54 Gy)
+ RT-CT 1993 UCNT cavum (réirrd)
RT 1970 Co/ cylindrome du voile
Dosi 3D: SEIN /N axillo-susclaviculaire
PETscan
N axillaire
RT sein et
aires gg
PRI du MSD
reconstitution
Dosi 3D/ RT
1986 axillaire
RIF-lymphoedème: membre supérieur
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RIF: thorax
Fibrose dyspneisante/ RT ASC
PRI sur Calcification compressive
pariétale /RT axillaire
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Dosi 3D: AP/ N lombo-ilio-inguinal
Dosi 3D : K TESTICULE
/N lombo-aortiques
Dosi 3D: K vagin évolué/
N ilio-inguinales
RIF-lymphoedème: périné-MI
RT lombo-iliaque- inguinale / K testis
RT iliaque Neutrons/ osteosarcome
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RIF-lymphoedème: périné-MI
RT circulaire
Kaposi mediterr
RT uterus postop
RT sarcome cuisse G
OstéoRadioNécrose (ORN)
Os Irradié: ostéoporose,
atrophie os /vieillissement prématuré
ORN mandibulaire: cicatrisation défectueuse
•
•
•
•
•
osseuse après RT ORL
Rare,
Différée (ans)
Sévère infectieux/fonctionnel
Chronique dégradation spontanée par étapes
extériorisée SEPTIQUE (±fermée aseptique)
Delanian. Cancer Radiother 2002; 6:1-9
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ORN mandibualire os exposé: clinique
Exposition CUTANÉE G
Exposition endobuccale MUQUEUSE G
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ORN mandibulaire : dentascan
ORN : pathologie
ORN
HISTOLOGIE :
mosaïque PAGETOÏDE radiologique// PATCHWORK tissulaire
ORN
PHYSIOPATHOLOGIE: atteintes
 Directe
Ostéolyse OSTÉOCLASTIQUE +OSTÉOCYTIQUE
destruction OSTÉOBLASTIQUE non compensée
(ostéogénèse défectueuse)
 Indirecte
FIBROSE de compensation
Réduction MICROCIRCULATION
(Delanian. Cancer Radiother 2002)
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Neuropathie Radio-Induite (PRI)
• Cicatrisation défectueuse des nerfs
périphériques après RT pour cancer
• Rare et pronostic fonctionnel sévère
• Différée (ans): 3°-4° ans/ RT
• Chronique: dégradation spontanée par étapes
irreversibles
• Intensité: de la faiblesse à la paralysie
(Delanian, Radiother Oncol 2012)
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Neuropathie périphérique RI
24y/55 Gy RT
post-op/sarcome
biceps femoral
# 66 Gy reçus
reconstitution
dosimétrique RT
3D/ Nf sciatic D
(Pradat-Delanian, Muscle Nerve 2009)
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Plexite RI BRACHIALE
• la plus connue, après RT 50-65 Gy pour K sein
• début $ SENSITIFS paresthésie++, peu algique
(≠/néoplasique)
puis $ MOTEUR progressif + amyotrophie +
fasciculations sur des années
• Intensité: fatiguabilité -> impotence
fonctionnelle complète MS
• ± Lymphoedème MS
• ± Fibrose sus-claviculaire
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PRI BRACHIALE: aspects cliniques
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PRI brachiale: TEP-scan/IRM
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Plexite RI LOMBO-SACREE
• peu connu, après RT 40 Gy sousdiaphragmatique /Hodgkin ou séminome,
• $ MOTRICE pure,
bilatérale, asymétrique, à prédominance distale
• d’intensité variable: FATIGUABILITÉ ->
HANDICAP complet des deux MI (fauteuil roulant)
• ± fibrose pelvienne (± $digestive/ urinaire)
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PRI LOMBO-SACREE: aspects cliniques
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Plexite RI des MI: reconstitution
dosimétrique a posteriori RT 3D
conformationnelle / maladie de Hodgkin
(Delanian, J Clin Oncol 2010)
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PRI: pathologie
PRI HISTOLOGIE:
dégénérescence axonale + démyélinisation + fibrose
PRI PHYSIOPATHOLOGIE: atteintes
Directe
• perte AXONALE
• DEMYELINISATION proximale (# block de
conduction/ cellules de schwann)
Indirecte
• compression extrinsèque par FIBROSE
• Réduction de la MICROCIRCULATION
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Delanian, Radiother Oncol 2004; 73: 119-31
RIF: pathogénie
Revues: Delanian. Radiother Oncol 2004
& Yarnold-Vozenin Radiother Oncol 2010
•
CONCEPT VASCULAIRE
- ISCHÉMIE graduelle avec hypoxie
- facteurs procoagulants
•
CONCEPT STROMAL
- FIBRO-ATROPHIE attaque ROS continue
chronique ou brefs répétés
- Dérégulation triade: fibroblaste-MEC-TGFß
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stress oxydatif : origine
CICATRISATION: réponse adaptée à une
agression quelle qu’en soit sa nature
• Traumatique
• Chirurgical: HEMATOME, INFECTION,
VOLUME ETENDU +++
• Physique : RADIOTHÉRAPIE, UV…
• Chimique: chimiothérapie, …
• Infectieuse: virus, bactérie, …
• Thermique
=> radicaux libres: ROS - RNS
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stress oxydatif: csq cellulaires
FONCTIONS
PHYSIOLOGIQUES
/faible [radicaux]
=> différenciation
et prolifération
cellulaire
PATHOLOGIE
/excès [radicaux]
défenses anti-oxydantes
physiologiques actives (SOD,
vit.E, glutathion) PN-macrophage
=> DÉFENSES DEPASSEES
mort cellulaire, sénescence,
réparation défectueuse ++
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RIF: morphologie fibroblastique
culture cellulaire humaine
fibroblastes de DERME IRRADIÉ avec
dépot MEC+ activité contractile
(sénescence ++) 2 ans après 45 Gy sein
(Delanian. Radiother Oncol 1998)
fibroblaste POSTMITOTIQUE
(processus de différentiation
terminale) 9 ans/ 60 Gy RT cervical
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stress oxydatif: csq tissulaires
toute “agression”
tissulaire (chirurgie,
rayons, agents
chimiques, virus…)
(
=> SIGNAL DE
RÉPARATION
Réparation “normale”
= CICATRISATION
R. excessive =
FIBROSE
R. insuffisante =
NECROSE
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Cellules souches: cible de la radiotoxicité
Tissu Sain
BALANCE
Perte cellulaire
Renouvellement cellulaire
CS tissulaires
Cellules matures
fonctionnelles à
durée de vie limitée
E +6 cellules
40
35
30
25
HD 1
HD 2
HD 3
HD 4
HD 5
RIF1
RIF2
RIF3
RIF4
RIF5
20
15
10
5
0
0
7
14
jours de culture
21
RIF: protagonistes biologiques I
DESEQUILIBRE LOCAL +++
• MYOFIBROBLASTE
Prolifération cellulaire
sécrétion MEC + FC (autocrine)
• Dépôt de MEC
–
–
synthèse collagènes
dégradation ( collagénases et TIMP)
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Myofibroblastes
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RIF: protagonistes biologiques II
DESEQUILIBRE LOCO-RÉGIONAL +++
• CYTOKINES cercle vicieux paracrine
– TGFß (smad 3), TNF (revue Martin IJROBP 2000)
• CHEMOKINES
attraction bone marrow derived cell (BMDC)
– CXCL12 : CXCR4 puis HIF
• MACROPHAGES
– M1 pro-inflammatoire, reduction MEC, apoptose
– M2 anti-inflamatoire, / MEC, angiogénique
TGFß activation par RX
(Bentzen, Nat Rev Cancer
2006, 6 :702)
RIF: nouveaux aspects biologiques?
microARN mir 210
• régulateur posttranscriptionnel gene
• rôle en pathologie
hypoxique
• surexprimé ds RIF cell
• inhibition de mir210
diminue ARNm Col-I
RIF biomarqueur,
cible thérapeutique ?
#
(Hamama. Radiother Oncol 2013)
(Hata. Cytokine Growth Factor Rev 2009)
30% des gènes régulés par des microARNs
matrice extra-cellulaire
Synthèse-Dégradation Fragments
dégradation MEC
(autocrine)
MYOFIBROBLASTE
AVALANCHE
Cytokines,
Monokines
CELLULES DE
L'INFLAMMATION
macrophage
résidentes
(paracrine) + sériques (BMDC)
TGFß, TNF, IFN,
FGF, PDGF, IL1, CXCL12
vaisseaux/hypoxie
CELLULE ENDOTHÉLIALE
Conclusions
Processus de fibrose et nécrose RI
chronique mais
VIVANT
EN PERPÉTUEL REMANIEMENT
 macro-cible
# réversible
– OLD:
–
vasculaire/ hypoxie, fibroblaste,
NEW: macrophage
 micro-cible
– OLD:
–
TGFß, CTGF, ROS, épigénétique
NEW: mir 210? autre?
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