プレス用図_120907

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細菌・ウイルス感染、
炎症性サイトカイン、
紫外線などのストレス刺激
TNF受容体
細胞質
Ub 直鎖状ユビキチン
Ub
LUBAC
Ub
Ub
IKK
分解
阻害タンパク質
NF-kB
炎症、免疫制御に
関連する遺伝子の発現
核
NF-kB
図1 LUBACによる直鎖状ユビキチン生成を介したNF-kB経路の活性化機構
各種刺激をTNF受容体が感知すると細胞質でLUBACがIkBキナーゼ(IKK)複合体に直鎖状ユビキチンを付加し、IKKを活性化する。
活性化したIKKはNF-kBの阻害タンパク質を分解に導き、フリーになったNF-kBは核内へ移行して遺伝子の発現を誘導する。
A20 ZF7
遠位ユビキチン
近位ユビキチン
図2 A20 ZF7と直鎖状ユビキチンとの共結晶構造
A20 ZF7は直鎖状に結合した遠位ユビキチンと近位ユビキチンの両方を同時に認識して結合する。
正常
B細胞リンパ腫
TNF受容体
TNF受容体
Ub 直鎖状ユビキチン
Ub 直鎖状ユビキチン
Ub
LUBAC
Ub
ZF7
A20
LUBAC
ZF7
Ub
Ub
Ub
Ub
IKK
分解
IKK
NF-kB
活性阻害
阻害タンパク質
分解
NF-kB
活性阻害
阻害タンパク質
NF-kB
細胞質
A20
NF-kB
細胞質
炎症、免疫制御に
関連する遺伝子の発現
核
NF-kB
炎症、免疫制御に
関連する遺伝子の発現
核
NF-kB
図3 A20による直鎖状ユビキチン結合を介したNF-kB抑制機構とB細胞リンパ腫との関連
正常な細胞では、NF-kB活性化の後A20が発現し、A20はZF7を介して直鎖状ユビキチンに結合することで、適切なタイミングでNFkB経路を抑制する。一方、ZF7に異常があるとA20は直鎖状ユビキチンに結合できず、NF-kB経路にブレーキが掛からない。このた
め、持続的なNF-kB活性亢進状態になり、発がんに至ると考えられる。

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