mai 2012 - Cardiologie

Report
Complications cardiovasculaires de la
radiothérapie anticancéreuse thoracique
J.Acar
mai 2012
Observation JC
•Né le 2/03/1960: Hodgkin (IIAa), polyadénopathies
•Sept 1975: chimio (3 cycles ABVD)
- RT 40 Gy med sup; 37 med inf, 45 ggs cervicaux
- Suites: efficacité + mais amyotrophie cervicale, goitre
avec hypothyroidie & fibrose médiastinale
•Avr 2012:
- IM centrale 2 depuis 1995
- Athéroscl carot bilatérale depuis 2000
- ECG: BBD & T1<T3 stable
- Coronaires: SF=0 & tests effort négatifs (scinti, écho)
- Dyslipidémie: CT=2,40-2,60g, LDL=1,6-1,8g,
HDL: 0,35-0,40g. Tts par statines mal tolérés
Radiothérapie (RT)
•Emploi thérapeutique des radiations ionisantes
•RT externe vs RT interne (curiethérapie) ou
métabolique (IR actif)
•RX: photons produits par les électrons des atomes
•Sources RX: accélérateurs de particules
•Dosimètrie: 100 Rad=1 Gray (Gy)=1 Sievert (Sv)
•1 Gy: énergie absorbée de 1 Joule/kg de matière
Radiothérapie externe (RT)
•Anciennes techniques: fortes doses, grands champs, irr zones
contigües
•Hodgkin: irr toutes aires gg mantelet, irr lymphoïde subtotale
•Cœur largement irradié
•Techniques récentes (1980-90)
•Hodgkin
RT après chimiothérapie
Irr limitée au volume cible, dose + faible fractionnée
5 séances/semaine pendant 6 semaines
•K du sein
RT après tumorectomie ou mammectomie
Complications cardiovasculaires (CCV)
de la radiothérapie
Pathologies traitées
•Lymphomes non-Hodgkiniens
•Lymphomes Hodgkiniens
•Autres cancers pédiatriques
•Cancers du sein
•Cancers bronchopulmonaires
•Cancers de l’oesophage
CCV de la RT
Publications nombreuses (ref 1-4)
mais analyses difficiles
•CCV tardives: 3-25 ans après RT & non
spécifiques
•Complic artérielles type athérosclérose: difficulté
d’évaluer les rôles respectifs RT vs facteurs classiques
•Changement des modalités de Rt depuis 3
décennies
•Chimiothérapie souvent associée au RT & effets
additifs
CCV de la RT
Selon la pathologie: Hodgkin (ref 5-9)
•IDM principale cause de DC chez les survivants
après les causes tumorales & externes
•RR IDM létal: 2,2 - 8,8 (hodgkin vs population
générale)
•Cependant taux d’IDM dépend des modalités de RT:
risque élevé si age<20 ans & si fortes doses mais risque
moindre avec les Tt modernes
•Risque IDM aigu selon Boivin:
•1940-1969 RR: 6,3
•1970-1990 RR: 1,97
CCV de la RT
Selon la pathologie: Cancers pédiatriques
•Etude coopérative France-Angleterre (Tukenova ref 10)
•4 122 enfants (diagnostic <1986) suivis 5 ans après traitement
(RT +/- chimioth.+/- chirurgie)
•Evolution moy suivie: 27 ans
•CCV: 1ère cause DC après causes tumorales & externes
•Taux multiplié par 5,8 vs taux attendu
•Facteurs de risque de DC cardiaque:
•Dose d’irradiation reçue par le cœur > 5 Gy (relation
linéaire)
•Anthracyclines associées, dose cumulative > 360 mg/m2
•Résultats en accord avec études plus anciennes & série
récente (Mulrooney ref 11)
Tukenova M j
clin oncol
2010: 28; 1308
1,7%
vs
0,3%
à 30 ans
CCV de la RT
Selon la pathologie: Cancer du sein
•RT adjuvante après mammectomie
augmente le risque de CCV létale
•Métanalyse Cuzick 1994 (ref 12):
augmentation 62% DC CV après RT
•Après RT chaîne mammaire interne gauche:
(cancer sein gauche) RR IDM x 2,2 vs femme
traitée pour cancer sein droit
•Avec techniques récentes: risque absolu
d’IDM létal: 2% sein gauche vs 1% sein
droit (Paszat 1999 ref 13)
CCV de la RT
Facteurs de risque
•Age < 20 ans lors du diagnostic
•Durée d’évolution suivie: DC surtout
les 5-15 premières années
•Association à certaines
chimiothérapies: anthracyclines
•Coexistence de facteurs de risque
d’athérosclérose
•Modalités de la RT
CCV de la RT
Anatomopathologie (ref 1-4, 14, 15)
I. Microcirculation
•Lésions capillaires dans tous les tissus traités:
myocarde, péricarde, valves coronaires
•Précocément: desquamation des cellules
endothéliales
•Puis hyperplasie intimale, sténose &
thrombose
•Réduction du lit capillaire induisant une
fibrose ischémique inégalement répartie selon
les régions irradiées
Fibrose myocardique post-RT
Carlson RG Chest 1991:99;538 (ref 16)
CCV de la RT
Anatomopathologie (ref 1-4, 14,15)
II. Artères ≥ 100µm
•Expérimentalement: accélération de
l’athérosclérose en 4 à 8 mois &
macrophages infiltrant les artères irradiées;
hémorragie dans les plaques
•Chez l’homme: athérosclérose
inégalement répartie dans les artères selon
les zones irradiées & sténoses aux
extrêmités des segments artériels lèsés
CCV de la RT
Pathogènie-expérimentation (ref 1-4,17)
•Modèles animaux: (souris prédisposées à
l’athérosclérose déficience récepteurs LDL)
exposition aux rayons X:
•Lésions inflammatoires aigues transitoires: 6ème
heure – 5 jours
•Lésions endothéliales capillaires: 2 à 70 jours
•Réduction du lit capillaire → fibrose ischémique
•Au stade chronique: stress oxydatif
•Augmentation des radicaux libres
•Activation du facteur nucléaire κB
→ Athérosclérose
Weintraub NL JACC 2010
ref 17
Spectre des CCV induites par RT
•Péricardites
•Maladie coronaire
•Cardiomyopathies
•Valvulopathies
•Troubles du rythme et de la
conduction
•Pathologie artérielle carotidienne
Péricardites
•Pathologie fréquente connue depuis
longtemps
•Autopsie: lésion du péricarde dans 70% des
cas (Veinot, Edwards 1996)
•Cliniquement: l’incidence a diminué avec les
techniques modernes de RT (protection
cardiaque): 20% → 2,5-5% dans les centres
de traitement du Hodgkin
Péricardites précoces
•Durant la période RT ou dans les semaines
suivantes
•Péricardite aigue: rare & sans particularité,
répond habituellement aux antiinflammatoires
•Surtout observée après RT pour importante
tumeur médiastinale paracardiaque( soit
réaction inflammatoire de contiguité, soit
effet pathogène des rayons X)
Péricardites retardées
•Péricardite aigue: 4 à 12 mois après RT
•Péricardite chronique dans les 10 ans après RT:
• avec épanchement: variété la plus habituelle:
•souvent latente et régressant spontanément dans les 2 ans
•parfois aggravation entraînant ponction/chirurgie
•diagnostic pouvant être difficile avec les péricardites d’autres causes
favorisées par le terrain: péricardite tumorale, infectieuse ou par
hypothyroïdie
•constrictive:
•Persistance fréquente d’un épanchement dans des feuillets
péricardiques rigides
• 1ère cause de péricardite constrictive aux USA
•Facteur favorisant: dose reçue > 40 Gy
•Péricardectomie à résultat aléatoire si pathologies associées liées à RT
Maladie coronaire
•La responsabilité du RT a pu être discutée mais
est certaine:
•Première cause de DC chez les survivants à la RT
après causes tumorales et externes:
Risque d’IDM létal augmente chez les patients
traités pour cancers pédiatriques ou cancer du sein
•IDM létal RR (Hodgkin): 2,2-8,8 vs population
générale
Maladie coronaire
Anatomopathologie
•Lésion en rapport étroit avec le champ d’irradiation sur
le cœur:
•Typiquement ostia coronaires, tronc commun &
segments proximaux des artères coronaires
•Aspects proches de l’athérosclérose habituelle:
•Média plus sévèrement détruite
•Fibrose & épaississement de l’adventice plus marqués
•Sténoses prédominant aux extrêmités des segments
lèsés
•Plaques plus fibreuses avec moins de composante
lipidique
Sténose coronaire ostiale post-RT
Heidenreich PA 2009 (ref 3)
Maladie coronaire
Manifestations cliniques
•Sans spécificité: angor, IDM, IC & mort subite
•Délai moyen après RT: 82 mois (59-104) Veinot
1996 (ref 15)
•Particularité: jeune age (enfant & adolescent,
adulte jeune)
Maladie coronaire
Formes latentes
Heidenreich PA J 2007 (ref 9)
294 Hodgkin traités par RT (dose ≥35 Gy)
sans histoire coronarienne & age moyen: 42 ans
•Anomalies écho (cinétique pariétale), scinti (défect perfusion):
•État basal: 63 cas (21%) & effort: 42 cas (14%)
•Coronarographie: 40 cas
•Stén coro ≥50% n=22 (55% soit 7,4%) dont 8 st tronc ou 3 vx (2,7%)
•Sténose coro <50% n=9 (22,5%)
•Coro normales
n=9 (22,5%)
•Pontage aortocoronaire: 7 cas
•Suivi médian:5ans: 23 incidents coronariens, 10 IDM & 2 DC
Maladie coronaire
Scintigraphie de perfusion
•Scinti repos & effort après tt pour Hodgkin
•Taux élevé mais variable des anomalies de perfusion
•Heidenreich (ref 9)
18% (n=274)
•Gustavson (ref 5)
61% (n=25)
•Maunoury (ref 6)
84% (n=25)
•Signification
•Séquelles d’IDM ou isch myocardique par athérosclérose coro
•Fibrose myocardique ischémique par altération microcirc
Maladie coronaire
Implications
•Prévalence de maladie coronaire relativement élevée
•Correction des facteurs de risque d’athérosclérose
•Tests non-invasifs systèmatiques après la 5ème année
•Echo > scinti > ECG d’effort
•Indications de coronarographie:
•Patient symptomatique ou asymptomatique avec test positif
•Surtout si RT > 35 Grays & coexistence de facteurs risque
Cardiomyopathies
•Fréquence des lésions myocardiques
•Anatomie: foyers de fibrose
•Surtout paroi antérieure VG
•Raréfaction des myocytes
•Pathogènie: fibrose d’origine ischémique
•Lésions microvasculaires: amputation du lit capillaire
•Conséquences de la fibrose:
•Diminution de la masse myocardique
•Altération de la compliance: CM restrictive & dysfonction
diast.
•Altération de la contractilité: dysfonction syst surtout si
anthracyclines
Cardiomyopathies
Manifestations cliniques
•Forme latente asymptomatique de loin la + fréquente
•dépistage par:
•Echographie: dysfonction diast., syst. ou mixte souvent
modérée
•Scintigraphie: défects de perfusion
•Forme symptomatique: ICG rare et tardive
•14 308 survivants 5 ans après diagnostic de cancer de
l’enfant (Mulrooney ref 11), RT + chimioth. > 50% cas
•RR multiplié par 6 vs cohorte témoin (fratrie du patient)
•248 cas avec IC (age médian: 25 ans)
•taux cumulé 30 ans après RT: 4,1%
•facteurs de risque: sexe féminin, dose reçue par le cœur
> 15 Gy, anthracycline associée > 250 mg/m2
Valvulopathies
Fréquence élevée
•A l’autopsie: 70-80% (Brosius ref 14, Veinot ref 15)
•Echocardiographie chez les asymptomatiques: 294 cas
traités par RT (dose ≥35 Gy) sans histoire coronarienne
& age moyen: 42 ans (Heidenreich ref 8)
•valvulopathie 7 fois + fréquente que dans population
générale Framingham
•risque IA moyenne/sévère multiplié par 34
•fréquence des valvulop. augmente avec le délai post-RT:
• <10 ans: IA ≥discrète 4% & RA: 0%
• ≥20 ans: IA ≥discrète 60% & RA: 16%
• respectivement p < 0,0001 & p<0,008
Valvulopathies
•Lésions: fibrose +/- calcification
•Valves: aortique ou mitrale (90%), pulmonaire &
tricuspide
•Dysfonction: IA ou RA, IM, IP ou RP & IT
•Echographie:
• dysfonction valvulaire
• calcification de la zône fibreuse intervalvulaire aortomitrale
chez 90% des patients traités depuis plus de 20 ans (ref 8)
Fibrose valve mitrale post-RT
Carlson RG Chest 1991 (ref 16)
IA post-RT
Echographie parasternale grand axe
Heidenreich PA Heart 2009 (ref 3)
Valvulopathies
Mode évolutif (ref 8,16)
•Expérimentalement & chez l’homme: lésions retardées
•Période de latence asymptomatique:
•détection écho en moyenne 11,5 ans après
•sclérose + calcification avec/sans dysfonction
•Période symptomatique
•en moyenne 16,5 ans après RT
•Progression avec l’age
Pathologie carotidienne
•Carotide très vulnérable à RT: Hodgkin, cancers cervicaux
•Risque de sténose hémodynamique multiplié par 5 vs
population non irradiée
•Lésions évolutives & plus étendues que l’athérosclérose
classique
•Aspect atypique: longs segments carotide primitive &
carotide interne
•Surveillance écho-Doppler périodique après RT: épaisseur
intima/média
•Traitement dépend de l’étendue des lésion avec risque accru
de la chirurgie
Sténose carotide post RT
Amabile (ref 18)
Troubles du rythme et de la conduction
Anomalies précoces (mois suivant la RT)
•Troubles de la repolarisation non spécifiques
•Extrasystolie ventriculaire
•Blocs de branche: plus souvent droit
•Anomalies fréquentes jusqu’à 50% des patients
•Habituellement sans gravité, asymptomatiques &
transitoires
Troubles du rythme et de la conduction
Anomalies tardives
•BAV de tous degrés
•apparition BAV complet 1-23 ans après RT nécessitant PM
(Slama M 1991 ref 19)
•Blocs de branche: plus souvent droit
•Tachycardie ventriculaire rare
•Maladie du nœud sinusal, bradycardie nodale
•Tachycardie sinusale fixe sans variation nycthémérale
attribuée à une dysfonction du SNA
•Incidence difficile à évaluer mais manif. cliniques rares
•Pathologies associées post-RT fréquentes
CCV de la radiothérapie
Prévention
•Modalités de RT: intérêt des techniques modernes
•réduire au maximum l’irradiation reçue par le
coeur
•Corrélations prouvées entre:
•Dose de RX reçus par le cœur & mortalité
cardiaque à long terme chez l’enfant traité pour
cancer (Tukenova 2010 ref 10)
•Dose de RX reçus par différents segments
coronaires et la survenue de sténose coronaire
(Nilsson 2012 ref 20)
CCV de la radiothérapie
Prévention & surveillance
•Les CCV de la RT sont fréquemment associées
(péricarde, coronaires, valves, myocarde, troubles
conductifs & artères) ce qui en fait la gravité
•Traiter énergiquement les facteurs de risque de
l’athérosclérose en cas d’ATCD de RT surtout chez le
jeune
•Après le RT: surveillance CV étroite clinique & écho
•Après 5 ans: test d’effort (écho/scinti) & si positif
croronarographie
Chirurgie cardiaque & ATCD de RT
Prévention & surveillance
•Indication opératoire: tenir compte des difficultés d’interprétation
des indices de fonction ventriculaire (FE) et des scintigraphies
•Difficulté opératoire accrue:
•adhérences médiastinales, aorte parfois calcifiée
•artères mammaires internes inutilisables pour les pontages
•Risque opératoire plus élevé car CCV de la RT fréquemment
associées à d’autres effets secondaires de RT:
•peau: cicatrisation compromise
•poumon: risque d’insuffisance respiratoire
•dysthyroïde
•Préférer si possible cardiologie interventionnelle
•PCI en cas de sténose coronaire (parfois difficile)
•TAVI en cas de RAC du sujet agé
Conclusions I
•Les rayons X sont pathogènes pour le cœur, la
microcirculation et les artères (athérosclérose accélérée)
par induction d’une fibrose tissulaire ischémique
•Les CCV sont variées, aspécifiques, tardives (jusqu’à
30 ans après RT) et souvent associées
•Facteurs favorisants:
•age jeune <20 ans
•durée d’évolution longue
•dose de rayons reçue par le cœur > 5 Gy, réduction du risque
avec les techniques récentes
•aggravation possible par anthracyclines
Conclusions II
•Les CCV sont la première cause de DC hormis les
causes tumorales et externes chez les survivants des
traitements pour cancer par RT +/- chimioth.
•La maladie coronarienne est particulièrement à craindre
et doit être recherchée même chez les asymptomatiques
•Les valvulopathies sont fréquentes et tardives
•Les cardiomyopathies (de type restrictif) sont le plus
souvent latentes
•Les BAV sont souvent différés
•Les péricardites sont devenues plus rares avec les
traitements modernes de RT
Surveillance périodique dans les 3 décennies suivant
la RT: intérêt particulier de l’échocardiographie
Observation JL
•La RT est responsable avec une forte probabilité
• des anomalies ECG
•de l’insuffisance mitrale malgré son apparition tardive
•de l’athérosclérose carotidienne (rôle conjoint de la
dyslipidémie)
•en raison du risque coronarien: persister à traiter la
dyslipidémie malgré l’intolérance musculaire avec
certaines statines
•on propose dans un premier temps fénofibrate et en cas
d’échec une nouvelle statine à dose faible et de façon
intermittente
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